Vol. 13, No. 1, June, 1999 □ 원 저 □
서 론
1980년대에 cyclosporine의 개발은 장기이식의 새 로운 전기를 마련하였다. 1990년대에 들어서 많은 면
역억제제가 개발되어 임상연구중이며 그중 tacroli- mus (FK506)는 가장 주목받는 면역억제제로 최근에 는 신장이식분야에서 기본 치료제로 널리 사용되어 그 효과가 입증되었다.1,2)
Tacrolimus는 cyclosporine과 유사한 작용기전을 보 이나 10배에서 100배까지 강력한 면역억제기능을 가 진 것으로 보고3)되고 있으며 거부반응시 구조요법으 로 사용될 수 있는 장점이 있다. 일반적인 구조요법인
난치성 급성거부반응의 구조요법으로 Tacrolimus (FK 506)의 치료효과
울산대학교 의과대학 외과학교실, 1아산재단 강릉병원 일반외과
장 혁 재1・김 송 철・한 덕 종
= Abstract =
Tacrolimus (FK506) for Rescue Therapy of Refractory Renal Allograft Rejection
Hyuk-Jai Jang, M.D.1, Song-Cheol Kim, M.D. and Duck-Jong Han, M.D.
Department of Surgery, University of Ulsan College of Medicine
& Asan Medical Center & 1Kangnung Hospital
Over the 1 year 3 month period from 7/11/1997 until 10/30/1998, we have attempted graft salvage with tacrolimus conversion in a total of 11 patients (mean age 41 years, range 31～64 years) with ongoing rejection on baseline CsA immunosuppression after failure of high dose corticosteroid to reverse rejection.
The indications for conversion to tacrolimus were ongoing biosy confirmed rejection in all patients. Seven grafts showed vascular rejection and 4 had cellular rejection on biopsy. The median interval to tacrolimus conversion was 4 days (range 1 days to 840 days) after transplantation. Three patients (27.3%) were dialysis-dependent owing to the severity of rejection. All patients (100%) have been successfully rescued and graft function of the patients improved from an average serum creatinine level of 7.3 3.6 mg/dl to 1.4 0.5 mg/dl. During the mean follow-up of 8.1 months after conversion, there were 10 complica- tions following tacrolimus conversion including cytomegalovirus (CMV) infection in 2 patient, herpes esophagitis in 1, aspergillosis pneumonia in 1, pneumocystis carinii pneumonia in 1, new-onset diabetes mellitus in 4, tremor in 1 and bleeding due to thrombocytopenic thrombocytopenic purpura (TTP) in 1. Two of these postconversion complications resulted in patient death. Treatment with tacrolimus may successfully suppress ongoing acute rejection, even if high dose corticosteoid treatment have failed to reverse rejection. Base on these data, we recommend that tacrolimus be used for refractory rejection therapy. An additional anti-infective prophylaxis seems to be necessary in preventing severe complications after rejection therapy.
Key Words: Tacrolimus, Refractory rejection therapy
*본 연구의 요지는 1999년 5월 대한외과학회 추계학술대 회에서 구연되었음.
101
steroid 충격요법이나 항임파구 항체치료(ATG, ALG and OKT3)는 기존의 예방적 면역억제제에 추가로 사용하는 반면에 tacrolimus는 예방적으로 사용하면 서 구조요법이 가능하다. Tacrolimus는 기존 구조요 법에 반응하지 않는 난치성 거부반응에서도 치료효 과가 보고되고 있다.4～6) 특히 기존 구조요법에 반응 률이 매우 낮은 가속성 급성거부반응(accelerated acute rejection)이나 급성 혈관성 거부반응(acute vascular re- jection)에서 tacrolimus로 효과적으로 치료된 보고4～6) 가 있다.
저자들도 최근 들어 tacrolimus를 steroid 충격요법 에 불응하는 난치성 급성거부반응의 여러 적응증 별 로 사용하여 그 효과와 부작용 등의 특징에 관하여 분석하고자 한다.
대상 및 방법
1997년 7월부터 1998년 10월까지 서울 중앙병원 외과에서 신장이식을 받은 192명의 환자 중 기본 면 역억제제로 cyclosporine 사용 후 발생한 급성거부반 응으로 tacrolimus 구조요법을 받은 11예(5.7%)를 대 상으로 적응증 별로 나누고 그 효과와 부작용을 후 향적으로 분석하였다. 거부반응의 진단은 조직검사
를 통해 확진한 경우로 하였다. 수술 후 구조요법으 로 tarcolimus를 교체투여한 시기의 중앙치는 4일(1～
840일)이었고 전 예에서 steroid 충격요법에 반응하지 않았다. Tarcolimus의 초기용량은 0.2 mg/kg/day로 사 용하였고 혈중 level은 15～20 ng/ml를 기준으로 용 량을 조절하였다. Tacrolimus의 혈중농도측정은 whole blood Abbott IMX assay로 주 5회 시행하였다. 평균 추적기간은 8.1개월이었다(Table 1). 통계적 검증이 필요한 경우는 Student' t test 또는 chi square anal- ysis를 시행하였다.
Table 2. Kidney transplant function and immunosuppressive therapy in patients who were converted to tacrolimus (FK506) with previous high dose steroid rescue therapy
Scr at
Switch to Actual Improvement Patient Age/ Rejection Previous time F/u
FK506 Scr after switch Result No. Sex (Biopsy) rejection Tx. of switch (month)
(day) (mg/dl) (day)
(mg/dl)
1 38/M AAR (A/V) MP: 6x 0.5 g 19 Dialysis 1 1.9 37 Loss 2 49/F AAR (A/V) MP: 5x 0.5 g 4 5.6 14 0.8 31 Improve 3 30/F AAR (A/C) MP: 6x 0.5 g 2 7.4 14 1.3 19 Improve 4 62/F AAR (A/V) MP: 3x 1.0 g 2 4.2 15 1.0 22 Improve 5 54/M AR (A/V) MP: 3x 1.0 g 32 6.5 2 2.5 10 Loss 6 32/M AAR (A/V) MP: 6x 0.5 g 4 7.3 8 1.2 19 Improve 7 31/M AR (A/C) MP: 6x 0.5 g 840 3.7 11 1.4 30 Improve 8 37/M AR (A/C) MP: 6x 0.5 g 210 3.3 11 1.7 20 Improve 9 36/M AR (A/C) MP: 6x 0.5 g 56 2.2 6 1.3 14 Improve 10 38/F AAR (A/V) MP: 6x 0.5 g 1 8.5 5 1.1 17 Improve 11 34/F AAR (A/V) MP: 3x 1.0 g 1 7.7 5 1.0 30 Improve
AAR: accelerate acute rejection, AR: acute rejection, A/V: acute vascular, A/C: acute cellular, MP: methyl predinisolone, Scr: serum creatinine, Loss: functional graft loss
Table 1. Profile of tacrolimus conversion in renal trans- plant recipients for refractory rejection
No. of patients 11
Mean age (years) 40.9 11.8 (range: 30～64) Indication Ongoing biopsy-proven
confirmed rejection Median time to conversion
4.0 2.6 (range: 1～840) (days)
High dose steroid use
11 (100%) pre-conversion
Mean follow-up (months) 8.1 3.8
결 과 1) 공여자 및 수여자의 특징
신장이식은 뇌사자로부터 신이식이 6예이었고, 비 혈연간 4예, 혈연간 1예이었다. 공여자는 평균연령이 33세(10～50세), 남녀비는 8대3이었다. 수여자의 평 균연령이 41세(31～64세), 남녀비는 6대 5이었고 조 직항원 부적합도는 평균 4.6개이었고 ABO minor mismatching은 3예(27%)이었고 사체 신이식의 경우 에 냉허혈시간은 평균 6시간34분이었다.
2) 거부반응의 시기별 분류 와 조직검사 소견
술 후 3일에서 일주일 내 가속성 급성거부반응이 7예(64%), 급성거부반응 4예(36%)이었다. 조직검사에 서 급성 혈관성 거부반응이 7예(64%), 급성 세포성 거부반응 4예(36%)이었고 이중 1예는 초기 만성거부 반응에 급성거부반응이 첨가된 경우이었다. 급성 혈 관성 거부반응 중 3예에서 급성 세뇨관 괴사(acute tubular necrosis)가 동반되었다. 가속성 급성거부반응 중 6예(86%)가 급성 혈관성 거부반응이었다(Table 2, 4). 거부반응치료 중 투석을 시행한 경우는 3예(27%) 이었다
3) Tarcolimus 구조요법의 치료결과
가속성 급성거부반응군에서 100%(7/7)에서 tarcoli- mus 치료에 반응하였고 급성거부반응군도 전 예(4/
4)에서 치료에 반응하였으나 이중 2예는 기능성 이 식신 소실로 치료중 부작용으로 사망하였다(Table 3). 거부반응치료로 steroid 충격요법을 전 예에서 시 행하였고 투여량은 methylpredinisolone 2.5～3.0 g을 3일 또는 6일에 나누어 투여하였으나 치료에 반응하
지 않았다.
거부반응시 최대 혈중 크레아티닌의 평균치는 7.3 3.6 mg/dl이었고 회복기간은 평균 22일(10～37일)이 었고 회복후 혈중 크레아티닌의 평균치는 1.4 0.5 mg/dl이었다. 신장기능은 tarcolimus 치료 시작 후 2 주일이 지나면서 호전되기 시작하였고(p＜0.05) 3주 에서 1달 사이에 정상적인 회복을 보였다(Table 5) (Fig. 1).
4) Tarcolimus 구조요법 중 발생한 부작용
Tarcolimus 구조요법 중 감염으로 인한 합병증은 3 명(27.3%)의 환자에서cytomegalovirus (CMV) 감염 2 예, herpes 식도염 1예, aspergillosis 폐염 1예, pneu- mocystis carinii 폐염 1예이었고 기타 부작용으로 thr- ombocytopenic thrombocytopenic purpura (TTP)로 인한 출혈이 1예, 당뇨 4예, 위장관 불편감 1예, 신경계
Table 3. Outcome of tacrolimus conversion in 11 renal transplant recipients
Number of Number of
Rejection Successful patients (%)
conversion (%)
Accelerated rejection 7 (64%) 7 (100%) Acute rejection 4 (36%) 4 (100%)
Total 11 11 (100%)
Table 5. Renal function after conversion from cyclosporin to tacrolimus
Time after
Scr (mg/dl) Range P vs. time 0 conversion
0 5.10 0.8 2.2～11.4
1 wk 5.90 1.1 1.9～12.2 0.3 2 wks 2.65 0.4 1.7～5.2 ＜0.05 3 wks 1.70 0.5 1.1～6.4 ＜0.05 1 mo 1.35 0.2 1.1～2.5 ＜0.05 2 mo 1.20 0.2 1.0～1.8 ＜0.05 4 mo 1.15 0.1 0.8～1.4 ＜0.05 Table 4. Outcome of tacrolimus conversion in 11 renal
transplant recipients
Number of Number of
Preconversion biopsy Successful patients (%)
conversion (%)
Acute cellular rejection 4* (45%) 4 (100%) Vascular rejection 7** (55%) 7 (100%)
Total 11 11 (100%)
*1 patient: combined chronic rejection, *1 patent: accel- erated acute rejection, **3 patients: combined acute tubu- lar necrosis, **6 patients: accelerated acute rejection
질환 1예이었다. 거부반응 치료 중 부작용으로 인한 사망은 2예(18.2%)이었고 사망의 원인은 pneumocy- stis carinii 폐염 및 CMV 감염 1예와 출혈 1예이었 다(Table 6).
5) 감염성 합병증과 tacrolimus의 혈중농도와의 상관관계
전체환자의 tarcolimus 혈중농도의 평균치는 15.4 3.5 ng/ml이었고 감염성 합병증이 발생한 환자는 17.1 6.0 ng/ml로 감염이 없었던 환자의 평균치 14.5 1.7 ng/ml보다 높았으나 통계적 유의성은 없었다(p=0.3).
고 안
저자들의 연구결과 tacrolimus는 신이식 후 급성거 부반응의 구조요법으로 효과적이었다. 특히 가속성 급성거부반응과 급성 혈관성 거부반응 등 난치성으 로 알려진 거부반응의 치료에 효과적이었다. 저자들 의 경우에 초기 이식신 소실의 가장 많은 원인이 술 후 일주일 내에 발생한 가속성 급성거부반응으로 대 부분의 예에서 steroid 충격요법이나 OKT3 치료에 반응하지 않았고 OKT3 치료 시는 부작용으로 사망 Fig. 1. Renal function after conversion from CsA to
tacrolimus in 11 patients. This results shows the sequence of improvement in renal function following tacrolimus conversion after 2weeks in patients.
Fig. 2. Serum creatinine and urine output for postoperative period after the switch to Tacrolimus. This results shows the sequence of delayed improvement in renal function after tacrolimus conversion in patient No.2 and irregular fluctuation in blood tacrolimus level in spite of daily monitoring and dose adjustment.
Table 6. Adverse events after tacrolimus conversion fol- lowing renal transplantation
Complications No. of patients (%) Death
CMV infection 2 (18.2) 1 Herpes esophagitis 1 (9.1) 0 Pneumocystis carinii
pneumonia 1 (9.1) 1
Aspergillosis pneumonia 1 (9.1) 0 Diabetes Mellitus 4 (36.4) 0 GI discomfort 1 (9.1) 0
Tremor 1 (9.1) 0
Thrombocytopenic
thrombocytopenic pupura 1 (9.1) 1
CMV: cytomegalovirus
예도 있었다.7) 가속성 급성거부반응에서 tacrolimus사 용시 100%의 구조율을 보였고 이중 조직검사상 급 성 혈관성 거부반응의 경우도 전 예에서 구조되었 다. 따라서 가속성 급성거부반응에서 tarcolimus가 보 여준 구조요법으로의 성적은 고무적인 결과이다.
Tacrolimus는 FK binding protein과 결합하나 cyclo- sporine과 작용기전은 유사하여 calcineurin의 역할을 방해함으로서 IL2의 T세포에 대한 활성을 억제하는 기전을 가진다. Tacrolimus는 cyclosporine에 비해 10～
100배 강력한 면역억제효과 있는 것으로 알려져 있 고 cyclosporine과 달리 calcium-의존성 B세포의 활성 도를 직접적으로 억제하는 효과와 B세포의 증식을 억제하는 효과가 보고8)되고 있어 이와 같은 특징이 항체를 매개로 발생하는 것으로 알려진 가속성 급성 또는 혈관성 거부반응의 치료에 효과적인 이유로 생 각된다.
저자들이 경험한 구조요법으로 tacrolimus의 특징 은 steroid 충격요법이나 OKT3 치료와 달리 회복기 간이 2～3주정도 걸리며 혈중 creatinine치가 정상이 되는 시기는 평균 22일이었고 최대 30일이 넘은 경 우도 있어 회복기간까지 투석치료를 시행하게 되는 경우도 있어 이기간 동안에 치료효과를 판정하기 어 렵다(Fig. 2). Tacrolimus는 예방적으로 사용하면서 구 조요법치료가 가능하여 기다릴 수 있는 장점이 있고 steroid 충격요법이나 OKT3 치료가 전신적 면역기능 저하를 유발시키는 것에 비해 tacrolimus는 혈중 농 도의 측정이 가능하며 선택적으로 면역기능을 저하 시킨다. 또한 경구복용이 가능하여 외래치료가 가능 하다.
예방적으로 tarcolimus 사용시 감염의 빈도는 cy- closporine과 비슷한 것으로 보고되고 있다.1) 그러나 저자들의 경우는 구조요법으로 tacrolimus사용시 감 염의 빈도가 매우 높은 특징을 보여 aspergillosis 등 의 진균폐염과 pneumocystis carinii 폐염을 경험하였 고 Herpes 식도염과 CMV 폐혈증을 경험하였다. 전 신감염이 발생시 tacrolimus의 혈중 농도가 증가하는 소견도 보였다. Tacrolimus를 구조요법으로 사용할 때는 예방적 항진균제와 항바이러스제 투여의 필요 성이 대두되었고 주위 깊은 혈중 농도의 관찰이 요 망된다.
본 연구에서는 거부반응치료로 tacrolimus의 초기 용량은 0.2 mg/kg/day로 사용하였고 혈중 농도는 15～
20 ng/ml를 기준으로 용량을 조절하였다. 전체환자 의 tarcolimus 혈중농도의 평균치는 15.4 ng/ml이었고 감염성 합병증이 발생한 환자는 17.1 ng/ml로 감염 이 없었던 환자의 평균치 14.5 ng/ml보다 높았으나 통계적 유의성은 없었다. 그러나 다른 연구4)에서는 tacrolimus의 초기용량은 0.13 mg/kg/day로 사용하고 혈중 농도는 7.6～9.6 ng/ml로 용량을 조절하여 ster- oid 충격요법이나 OKT3 치료에 불응하는 난치성거 부반응에서 84%의 구조효과를 보고하였고 전 예에 서 예방적 항바이러스 및 항생제를 투여하였고 거부 반응치료 중 감염성 합병증은 없었다. 저자들은 향 후 혈중 농도를 10 ng/ml내외로 조절 할 생각이다.
Tacrolimus는 급성거부반응의 치료효과가 보고되고 있다.4～6) 본 연구에서는 난치성 급성거부반응인 ster- oid 충격요법에 불응하는 가속적 급성거부반응 및 급성 혈관성 거부반응에서도 치료에 매우 효과적이 었다. 이는 기존 치료제로 반응하지 않는 B세포의 항체를 매개로 하는 거부반응에서 tacrolimus에 역할 에 대하여 시사하여 준다.
저자들의 경우에 구조요법으로 tacrolimus사용시 감염의 빈도가 높았으나 이는 tacrolimus치료의 경험 부족과 불규칙한 혈중 농도로 인한 용량조절의 어려 움 등의 원인과 예방적 항바이러스 및 항생제 미사용 등이 원인으로 생각되며 steroid 충격요법이나 OKT3 치료에 비해 선택적으로 면역기능을 저하시키고 혈 중 농도의 측정을 통한 용량조절이 가능하므로 향후 감염의 빈도가 감소될 것으로 생각된다.
흥미로운 사실은 저자들의 경우 초기 만성거부반 응에 동반된 급성거부반응의 경우도 tacrolimus치료 로 회복되었다. Cyclosporine은 transforming growth factor-beta (TGF-β)발현을 통해 이식신 간질의 섬유 화를 유발하여 만성거부반응을 일으키는 부작용이 있는 반면에 tacrolimus는 TGF-β억제를 통해 간이식 의 경우에 초기 만성거부반응시 치료효과가 입증되 었고 신장이식에도 치료효과가 보고9,10)되고 있다.
또한 급성 신 세뇨관 괴사가 동반된 경우도 tacroli- mus치료로 회복되었다. 급성 신 세뇨관 괴사로 인한 지연성 기능장애의 경우는 거부반응의 위험도가 높 고 예후가 불량한 것으로 알려져 있다. Tacrolimus는 cyclosporine과 유사한 신독성을 가진 것으로 보고1) 되고 있으나 cyclosporine과 달리 이식 신동맥에 직 접적인 혈관 수축작용은 없는 것으로 보고11)되고 있
다. 따라서 저자들은 초기 만성거부반응과 거부반응 의 위험도가 높은 급성 신 세뇨관 괴사인 경우도 tacrolimus의 적용대상으로 생각된다.
본 연구는 tacrolimus의 가속성 급성 거부반응시 치료 효과와 부작용에 대하여 분석하였으나 대조군 설정이 없었다. 이는 가속성 급성 거부반응의 경우 에 기존 거부반응치료에 반응률이 낮아서 대조군을 설정하기가 어려운 상황이었다. 향후 새로운 면억억 제제가 개발된다면 비교분석이 가능할 것으로 추정 된다.
요약하면 본 연구에서 tacrolimus는 신이식 후 ster- oid 충격요법에 불응하는 난치성 급성거부반응인 가 속적 급성거부반응 및 급성 혈관성 거부반응에서도 치료에 매우 효과적이었다. 그러나 치료중 진균감염, 바이러스감염, pneumocystis carinii 감염 등이 발생하 여 치료 시 주위 깊은 혈중농도관찰 및 예방적 항진 균제와 항바이러스제의 사용이 요망되었다. Tacroli- mus는 향후 난치성 가속적 급성거부반응에 유용하 게 이용될 것으로 생각된다. 아직은 tacrolimus의 사 용기간과 추적기간이 짧아 향후 장기적이고 다양한 임상경험을 통해 tacrolimus의 치료효과와 부작용이 밝혀지기를 기대한다.
결 론
1990년대에 들어서 신장이식에서 널리 사용되는 tacrolimus (FK506)는 cyclosporin A와 작용기전이 비 슷하나 cyclosporin A와 달리 급성거부반응의 구조요 법으로 효과가 보고되고 있다. 저자들은 신장이식 후 steroid 충격요법에 불응하는 난치성 급성거부반 응 환자를 대상으로 tacrolimus 사용한 바 그 결과를 분석하였다.
1997년 7월부터 1998년 12월까지 신장이식 후 tarcolimus로 치료받은 예를 대상으로 적응증 별로 나누고 그 효과와 부작용을 후향적으로 분석하였다.
동기간 본원에서는 192예의 신장이식을 시행하였으 며 이중 급성거부반응으로 tarcolimus로 치료받은 경 우는 11예(5.7%)이었다. 뇌사자로부터 신이식이 6예 이었고, 비혈연간 4예, 혈연간 1예이었다. 환자의 평 균연령 41세(30～64세), 남녀 비는 6대5이었고 조직 항원 부적합도는 평균 4.6개이었고 사체 신이식의 경우에 냉허혈시간은 평균 6시간 34분이었다. Tarcoli-
mus의 초기용량은 0.2 mg/kg/d로 사용하였고 혈중 농도는 15～20 ng/ml를 기준으로 용량을 조절하였다.
거부반응을 시기별로 분류하면 술 후 3일～일주일 내 가속성 급성거부반응이 7예, 급성거부반응 4예 이었다. 조직검사소견으로 분류하면 급성 혈관성 거 부반응이 7예, 급성 세포성 거부반응이 4예이었고 가속성 급성거부반응은 6예(86%)가 급성 혈관성 거 부반응이었다. 가속성 급성거부반응군에서 전 예 100% (7/7)에서 tarcolimus 구조요법에 반응하였고 1 예는 출혈로 사망하였고 급성거부반응 4예도 전 예 에서 반응하였으나 1예에서 치료 중 CMV 전신감염 및 pneumocystis carinii 폐염으로 사망하였다. 거부반 응시 최대 혈중 크레아티닌 치는 평균 7.3 mg/dl이 었고 회복기간은 평균 22일이었고 회복후 혈중 크레 아티닌 치는 평균 1.4 mg/dl이었다. 합병증은 CMV 감염 2예, Herpes 식도염 1예, aspergillosis 폐염 1예, pneumocystis carinii 폐염 1예이었고 당뇨 4예, 위장 관 불편감 1예, 신경계 질환 1예이었다. 합병증으로 인 한 사망은 2예로 사망의 원인은 감염과 출혈이었다.
Tacrolimus는 신장이식 후 난치성으로 알려진 가속 성 급성거부반응 및 급성 혈관성 거부반응에 치료 효과가 있었고 거부반응의 치료시작 후 회복기까지 기간이 긴 특징을 보였다. 그러나 거부반응 치료 시 감염빈도가 높았다. 따라서 Tarcolimus는 향후 난치 성 급성거부반응의 치료제로 유용하게 사용될 것으 로 사료되며 급성거부반응의 치료제로 사용 시에는 세심한 혈중 농도 조절과 예방적 항바이러스제, 항 진균제 사용을 고려하여야 하겠다.
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