대한소화기학회지 2002;40:338-342
서 론
17)장관의 만성적 염증질환인 크론병과 궤양성 대장염은 다 양한 장관외 증상을 동반할 수 있는데, 이에는 면역학적 기 전이 관여할 것으로 생각되나, 아직 정확한 기전은 잘 알려 져 있지 않다. 염증성 장질환에서 흔히 동반되는 면역학적 질환 중 혈액학적 소견으로는 자가면역성 용혈성 빈혈과 면역성 혈소판감소성 자반증 등이 있으며,1-7본 교실에서도 궤양성 대장염 환자에서 자가면역성 용혈성 빈혈 및 면역 성 혈소판감소성 자반증이 동반된 경우를 각각 보고한 적 이 있다.8,9 한편, 크론병 환자에서 면역성 혈소판감소성 자
접수: 2002년 3월 21일, 승인: 2002년 9월 6일
연락처: 양석균, 138-736, 서울특별시 송파구 풍납동 388-1 울산의대 서울아산병원 소화기내과
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반증이 병발한 예는 매우 드문 실정으로, 저자들은 최근 면역성 혈소판감소성 자반증을 동반한 크론병 증례를 경험 하였기에 이를 기존의 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
27세 남자 환자가 내원 7개월 전부터 하루에 1-2회의 설 사와 간헐적인 하복부 통증이 발생하였으며, 내원 3개월 전18)타병원에서 크론병으로 진단받고 치료해 오던 중, 내 원 15일 전부터 증상이 다시 악화되고 내원 당일 혈변 및 저혈량성 쇽이 발생하여 응급 처치 후에 본원으로 전원되
Correspondence to: Suk-Kyun Yang, M.D.
Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center
388-1 Pungnap-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3190, Fax: +82-2-485-5782
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면역성 혈소판감소성 자반증을 동반한 크론병 1예
울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과학교실, 임상병리학교실*
김규표·장혜숙·양석균·명승재·정훈용·홍원선·김진호·민영일·김우건·박찬정*
A Case of Immune Thrombocytopenic Purpura Associated with Crohn's disease
Kyu-Pyo Kim, M.D., Hye-Sook Chang, M.D., Suk-Kyun Yang, M.D., Seung-Jae Myung, M.D., Hwoon-Yong Jung, M.D., Weon-Seon Hong, M.D., Jin-Ho Kim, M.D., Young-Il Min, M.D.,
Woo-Kun Kim, M.D., and Chan-Jeoung Park, M.D.*
Departments of Internal Medicine and Clinical Pathology*
University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
There are various extraintestinal manifestations of Crohn's disease. Among them, hematologic abnormalities are associated with numerous factors such as consequence of drug therapy, infection and nutritional deficiencies.
Immune thrombocytopenic purpura is rarely reported in patients with Crohn's disease. We experienced the case from a 27-year-old man, who had Crohn's disease accompanied by immune thrombocytopenic purpura. Because of the poor response to steroid treatment, various immunosuppressive agents such as cyclophosphamide, vincristine, and azathioprine were used. Despite various modalities, the patient showed no improvement on endoscopic finding and platelet counts. (Korean J Gastroenterol 2002;40:338-342)
Key Words: Crohn disease; Pupura, thrombocytopenic, idiopathic
김규표 외 9인. 면역성 혈소판감소성 자반증을 동반한 크론병 1예
었다. 가족력 및 사회력에서 특이 병력은 없었으며, 과거 력에서 간질환 및 다른 약제를 복용한 병력은 없었다. 내 원 당시 환자는 급성 병색을 보였으며, 활력징후는 혈압 100/70 mmHg, 맥박 160회/분, 호흡 24회/분, 체온 36.9℃이 었다. 흉부검사에서 호흡음과 심음은 정상이었으며, 복부 검사에서 비종대의 소견은 보이지 않았고, 압통 및 반발통 은 없었다. 피부검사에서 점상 및 반상 출혈이나 자반 등의 소견은 관찰되지 않았다.
내원 3개월 전 타병원에서 크론병으로 진단받을 당시 시 행한 말초혈액검사는 혈색소 7.1 g/dL, 헤마토크리트 28.0%, 백혈구 13,500/mm3, 혈소판 61,000/mm3이었으며, 대장내시 경검사는 횡행결장까지만 관찰이 가능하였는데, 횡행결장 까지의 전 장에 걸쳐서 점막 취약성을 동반한 다수의 궤 양들과 가성 용종들이 관찰되었다. 타병원에서 크론병, 철 결핍성 빈혈 및 면역성 혈소판감소성 자반증 진단하에 prednisolone 40 mg/일, sulfasalazine 4 g/일로 치료를 시작 하여 sulfasalazine으로 유지요법을 해 오던 중, 내원 1개 월 전 혈소판이 20,000/mm3까지 감소하는 소견을 보여 모 든 약제 투여를 중단하였다. 이후 혈소판이 100,000/mm3으 로 회복되어 sulfasalazine 3 g/일로 유지해 오던 중에, 내원 15일 전부터 설사 및 복부 통증이 악화되고, 내원 당일 혈 변 및 저혈량성 쇽이 발생하였다.
본원에서 응급실 방문 당시 시행한 말초혈액검사 소견은 혈색소 10.1 g/dL, 헤마토크리트 29.5%, 백혈구 23,200/mm3, 혈소판 99,000/mm3이었으며, 이후 혈변이 지속되어 추적으 로 나간 검사에서 혈색소 7.3 g/dL, 헤마토크리트 21.7%으 로 감소되는 양상을 보여 응급으로 혈관조영술을 시행하 였으나 출혈의 위치를 찾지 못하였다. 이어 시행한 대장내 시경검사에서 직장에 다수의 아프타성 궤양들이 산재되어 있었으며, 그 상부로 전 대장에 걸쳐 조약돌 점막상과 함 께 다양한 형태의 궤양이 관찰되었고(Fig. 1), 맹장에 신선 혈이 관찰되어 출혈 병소로 추정되었다. 회맹판에도 역시 궤양이 관찰되었으나, 말단 회장부는 정상이었으며, 소장 조영술검사에서 정상 소장 소견을 보였다. 조직검사에서 음와 농양과 육아종성 염증을 동반한 궤양 소견이 관찰되 었다(Fig. 2).
입원 후 더 이상의 혈변은 발생하지 않았으며, 혈액검 사 소견은 혈색소 12.0 g/dL, 헤마토크리트 36.5%, 백혈구 9,300/mm3, 혈소판 37,000/mm3이었다. PT 75%, aPTT 38.5초, FDP 및 d-dimer test는 정상범위로서 파종성 혈관내 응고병 증이나 패혈증의 소견은 없었으며, CRP는 2.3 mg/dL이었고, 항핵항체, 항혈소판항체, antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA), anti-human immunodeficiency virus antibody 및 Coombs’ test는 모두 음성이었다. 혈소판감소증의 원인으로 약제에 기인한 골수 억제의 가능성을 배제할 수 없어서
Fig. 1. Colonoscopic finding. Cobble stone appearance with longitudinal ulcerations and edematous mucosa is observed on the entire colon.
Fig. 2. Microscopic findings of the colonic mucosa biopsy specimen. It shows (A) ulceration with crypt abscess and (B) granulomatous inflammation (H&E stain, ×100).
339
A
B
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 40, No. 5, 2002
Fig. 3. Bone marrow aspirate finding. It reveals moderate megakaryocytic hyperplasia (Wright stain, ×200).
우선 sulfasalazine을 끊고 hydrocortisone 300 mg/일만으로 치료를 하였으나, 혈소판이 계속 감소된 소견을 보여서 골 수조직검사를 시행하였다. 골수검사에서는 거핵 세포 수가 약간 증가되어 있었고 형태학적으로도 정상적인 성숙 과정 을 보였으며, 철이 감소된 골수 소견을 보였다(Fig. 3).
이상의 소견을 종합하여 크론병과 이에 동반된 철결핍 성 빈혈 및 면역성 혈소판감소성 자반증으로 진단하였고, hydrocortisone 300 mg/일로 치료를 시작하면서 환자의 설 사 및 복통은 호전되었으며 혈소판 수치는 34,000/mm3인 상태로 퇴원하였다.
이후 외래에서 추적관찰하면서 sulfasalazine의 투여 없이 prednisolone만으로 치료를 유지하였으며, prednisolone을 35 mg/일까지 감량하였으나 혈소판이 13,000/mm3으로 감 소하여 스테로이드에 대한 치료 실패로 판단하고, 면역 억제제인 cyclophosphamide 100 mg/일을 투여하면서 치 료 반응을 관찰하기로 하였다. 퇴원 3개월 후 환자는 혈 변을 주소로 재입원하였으며, 말초혈액검사에서 혈소판 이 11,000/mm3으로 계속 감소된 소견을 보였다. 면역성 혈 소판감소성 자반증이 cyclophosphamide에 반응이 없는 것 으로 판단하여, 환자에게 비절제술을 권유하였으나 환자가 거절하였으며, 이후 vincristine 2 mg을 1회 투여하였으나 역시 효과가 없었다. 환자는 현재 azathioprine 100 mg/일을 치료하고 있으나, 진단된 지 3년이 지난 현재까지 혈소판 수는 계속하여 10,000/mm3 이하로 감소된 상태이며, 크론 병에 대해서는 혈변이나 설사 등의 증상은 없으나 대장내 시경검사에서 큰 호전은 없는 상태로, 외래에서 추적관찰 중에 있다.
고 찰
염증성 장질환에서 동반되는 장관외 증상 중 혈액학적
소견은 매우 다양하여, 철결핍성 빈혈, 백혈구증가증 및 혈소판증가증이 흔히 발생할 수 있으며, 드물게 거대적 혈모구빈혈, 자가면역성 용혈성 빈혈, 백혈구감소증 및 혈소판감소증이 병발할 수 있다. 특히, 면역성 혈소판감 소성 자반증의 발생은 염증성 장질환에서 매우 드물어, 크론병의 경우에 있어서는 1986년 Kosmo 등10이 처음 보 고한 이후 현재까지 약 10예 미만의 증례가 보고되어 있 다.11-15
면역성 혈소판감소성 자반증은 면역 기전에 의해 일어나 는 질환군으로, 혈소판막 항원에 대한 자가항체에 의해 혈소 판의 파괴가 증가하여, 임상적으로 육안적 출혈, 점상 및 반 상 출혈과 자반증 등이 나타난다. 면역성 혈소판감소성 자반 증의 진단은, 이차적 원인으로 혈소판을 감소시킬 수 있는 질환들이 배제된 후에야 비로소 진단이 가능하기 때문에, 먼 저 재생불량성 빈혈, 림프구증식성 질환을 비롯한 혈액성 종 양과 전이성 종양들을 배제하고, 전신성 홍반성 낭창 등의 면역성 질환 및 간염, 거대세포 바이러스, Ebstein-Barr virus, 톡소포자충(toxoplasma), human immunodeficiency virus 등의 감염성 질환의 동반 여부를 반드시 고려하여야 한다. 또한 만성 간질환의 동반 여부, 엽산과 비타민 B12의 결핍 및 골 수의 기능을 억제할 수 있는 약물, 특히 염증성 장질환의 경우 sulfasalazine이나 면역억제제 등의 사용 여부를 확인 하여야 한다.16 이와 같은 요소들이 배제된 후, 병력과 신체 검사 소견이 임상적으로 합당하고 말초혈액검사 및 골수 검 사 소견이 적합한 경우에 비로소 면역성 혈소판감소성 자반 증을 진단할 수 있다. 본 증례에서는 환자가 타병원에서 크론병을 진단받을 당시에 혈소판 감소 소견이 있었으며, sulfasalzine을 복용하던 중에 혈변이 발생하여 본원으로 전 원되었다. 따라서 혈소판 감소증의 원인으로 면역성 혈소판 감소성 자반증 외에, sulfasalazine과 연관된 혈소판 감소의 가능성을 완전히 배제할 수 없어 본원에서 hydrocortisone만 사용하였으나 혈소판 감소증의 소견이 호전되지 않았으며, 골수조직검사를 시행하여 면역성 혈소판감소성 자반증을 진단할 수 있었다. Sulfasalazine 외에 환자는 metronidazole, 철분제, 엽산 등을 복용하고 있었으나, 이러한 약제가 혈소 판감소성 자반증을 유발한 보고는 아직까지 없다.
염증성 장질환과 면역성 혈소판감소성 자반증은 모두 면 역성 기전이 관여하는 것으로 여겨지지만, 두 질환의 연관 관계는 아직 명확하지 않다. 현재까지 보고된 증례들은 대 부분 궤양성 대장염과 연관된 면역성 혈소판감소성 자반증 이었으며,2-8이전에 본 교실에서도 궤양성 대장염에 동반된 면역성 혈소판감소성 자반증을 보고한 바 있다.9 궤양성 대 장염에서 면역성 혈소판감소성 자반증의 기전으로는, 궤양 성 대장염 환자에서 혈소판의 수명이 감소된다는 보고와,17 궤양성 대장염에서 증가된 장관 투과성으로 인하여 장관 340
Kim, et al. A Case of Immune Thrombocytopenic Purpura Associated with Crohn's disease
내의 항원이 혈액 내로 유입되고 이로 인한 면역반응으로 혈소판이 파괴된다는 가설 등이 있다.6
한편, 크론병에 동반된 면역성 혈소판감소성 자반증의 경 우는 현재까지 약 10예 미만이 보고되어 있다(Table 1).10-15 두 질환 사이의 연관성 여부에 대하여는 아직 잘 알려져 있 지 않지만, 일부 예에서 크론병의 활성도 정도에 따라 혈소 판의 수치가 영향을 받음을 보고하였으며,10,13,14Kosmo 등10 은 크론병과 연관된 면역성 혈소판감소성 자반증 환자에서 크론병에 대한 치료로 대장절제술을 시행한 후에 비로소 면역성 혈소판감소성 자반증이 호전됨을 보고하였다. 또한, Baudard 등11은 그의 증례에서 통상적인 면역성 혈소판감 소성 자반증의 치료제인 스테로이드, 감마 글로불린 및 비 절제술 등이 크론병과 동반된 면역성 혈소판감소성 자반 증의 치료에 효과가 없었음을 보고하였다. 이러한 사실들 은 면역성 혈소판감소성 자반증을 일으키는 원인이 크론 병과 연관되었을 가능성을 시사한다. 본 증례의 경우도, 크 론병과 면역성 혈소판감소성 자반증이 동시에 진단되었으 며, 여러 가지 내과적 치료에도 불구하고 지금까지 두 질 환이 거의 호전되지 않은 채 유사한 임상경과를 거치고 있 다. 하지만 일부 예에서는 크론병에 앞서서 면역성 혈소판 감소성 자반증이 발생하였던 바,12,13 두 질환이 우연히 발 병하였을 가능성을 완전히 배제할 수는 없을 것으로 생각 된다.
Table 1. Summary of Reported Cases with Crohn's Disease and Immune Thrombocytopenic Purpura
Reference Age/Sex Preceding disease
Location of CD
Platelet*
(/mm3)
Antibody to platelet
Response to steroid†
Response to other treatments†
Kosmo et al10 Baudard et al11
Arruda et al12 Manzano et al13 Zlatanic et al14 Boyne et al15 Present case
65/F 19/F
43/M 54/M 22/F 17/F 27/M
CD Simultaneous
ITP ITP CD CD Simultaneous
Colon Colon, Tl
Colon Colon, Tl
Colon Colon Colon
3,000 20,000
1,000 2,000 39,000 3,000 2,000
+ -
? + + - -
+ → - + → -
+ ++
++‡ - -
Colectomy++
Splenectomy+ → - IV IgG+ → -
6-Mercaptopurine++
IV IgG, Cyclosporin A++
Vincristine-, Azathiopurine-
CD, Crohn's disease; ITP, immune thrombocytopenic purpura; Tl, terminal ileum; IV IgG, intravenous γ-globulin.
* Minimum level was recorded.
†(++), Complete response, defined as an increase in platelet count of more than 120,000/mm3 persisting for the duration of observation; (+), Partial response, defined as an increase in platelet count of more than 50,000/mm3persisting for the duration of observation; (+ → -), Transient response, defined as a transient increase in platelet count of more than 50,000/mm3 followed by a decrease of less than 50,000/mm3; (-), No response, defined as an increase in platelet count of less than 50,000/mm3 persisting for any duration.
‡thrombocytopenia improved with steroid therapy but remained steroid dependent.
크론병에서 면역성 혈소판감소성 자반증이 발생하는 기 전은 불확실하다. 하지만 본 증례를 비롯하여 보고된 대부 분의 환자에 있어서 크론병이 대장에 병소하고 있었다는
점과,10,12-15 일부 보고에서 대장절제술 후에 면역성 혈소판
감소성 자반증이 호전된 점10 등은, 크론병과 연관된 순환 성 면역복합체에 의한 혈소판의 파괴 또는 크론병의 심한 대장 염증으로 인한 국소적 혈소 파괴가 일어남을 제시해 준다. 즉, 궤양성 대장염에서와 같이, 크론병에서 심한 대 장의 염증이 장관의 점막 투과성을 증가시키고, 혈액 내로 유입된 장관내 항원에 대한 항체들이 혈소판과 교차반응 을 일으켜 면역성 혈소판감소성 자반증을 유발하였을 가 능성이 있다.15 한편, 항혈소판항체가 모든 증례에서 일괄 적으로 측정되지 않는 점과,11,15 일부 예에서 스테로이드 및 비절제술에 반응하지 않는 점11등으로 미루어 보아, 크 론병에서 심한 대장의 염증으로 인하여 국소적인 혈소판 파괴가 일어났을 가능성도 그 기전의 하나로 생각해 볼 수 있다.
염증성 장질환과 동반된 면역성 혈소판감소성 자반증에 대한 일차적인 치료 방법은, 일반적인 면역성 혈소판감소 성 자반증과 마찬가지로 부신피질 호르몬을 투여한다. 그 러나 이전에 본 교실에서 보고한 자료에 의하면 궤양성 대 장염에 있어서 부신피질 호르몬 투여에 의한 면역성 혈소 판감소성 자반증의 관해율이 매우 낮으며,8 크론병의 경우 341
대한소화기학회지: 제40권 제5호, 2002
에 있어서도 부신피질 호르몬으로 완전 관해를 보인 환자 는 2예에 불과한 실정이다.12,13 부신피질 호르몬에 반응이 없거나 의존성을 보이는 경우, 일반적인 면역성 혈소판감 소성 자반증의 치료로는 비절제술이 시행된다. 이전의 보 고에 의하면, 궤양성 대장염에 동반된 면역성 혈소판감소 성 자반증에 있어서는 비절제술이 비교적 좋은 효과를 보 이는 것으로 보고하였으나,5,8크론병의 경우 단 한 예에서 비절제술이 시행되었으며 혈소판 감소증은 호전되지 않았 다.11한편, 면역억제제는 본 증례에 있어서는 효과가 없었 으나, 부신피질 호르몬에 반응이 없거나 의존성을 보였던 2예의 크론병 환자에서 효과를 보였으며,14,15 대장절제술 의 경우, 수술 후에 혈소판 감소증이 호전된 경우가 일부 의 궤양성 대장염과7,8 한 예의 크론병에서 보고되었다.10 하지만 이들 증례의 수가 너무 적어서 효과 여부를 판정 하기에는 아직 이르며, 일차적으로 부신피질 호르몬에 반 응이 없는 경우에 위와 같은 치료 방법을 고려해 볼 수 있 을 것이다.
저자들은 크론병 환자에서 혈소판 감소를 유발하는 다른 질환 및 약물 복용의 병력이 없이 혈소판 감소가 발생하였 으며, 골수천자 및 생검 등에 의하여 면역성 혈소판감소성 자반증을 진단하였기에 문헌 고찰과 함께 이를 보고하는 바이다.
색인단어: 크론병, 면역성 혈소판감소성 자반증
참 고 문 헌
1. Basista MH, Roe DC. A case presentation of hemolytic anemia in ulcerative colitis and review of the literature. Am J Gastroenterol 1986;81:990-992.
2. Gupta S, Saverymuttu SH, Marsh JC, Hodgson HJ, Chadwick VS. Immune thrombocytopenic purpura, neutropenia and sclerosing cholangitis associated with ulcerative colitis in an adult. Clin Lab Haematol 1986;8:67-69.
3. Edwards FC, Truelove SC. The course and prognosis of ulcerative colitis. Gut 1964;5:1-15.
4. Fernandez-Miranda C, Mateo S, Kessler P, Gonzalez-Castello J. Immune thrombocytopenia and ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1994;18:85-86.
5. Miner RJ, Skoog SM. Immune thrombocytopenic purpura, profuse diarrhea, and new onset ulcerative colitis: a dramatic response to splenectomy. J Clin Gastroenterol 2001;32:276-277.
6. Yoshida EM, Chaun H, Freeman HJ, Whittaker JS, Galbraith PF. Immune thrombocytopenic purpura in three patients with preexisting ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1996;91:
1232-1235.
7. Bauer WM, Litchtin A, Lashner BA. Can colectomy cure immune thrombocytopenic purpura in a patient with ulcerative colitis? Dig Dis Sci 1999;44:2330-2333.
8. Nam SW, Yang SK, Kim JC, et al. Immune Thrombocytopenic purpura and neutropenia associated with ulcerative colitis.
Korean J Gastroenterol 1999;33:135-141.
9. Joo YH, Yang SK, Won SY, et al. Two cases of autoimmune hemolytic anemia in ulcerative colitis. Korean J Gastroenterol 1999;33:425-430.
10. Kosmo MA, Bordin G, Mcmillan R, Tani P. Immune thrombocytopenia and Crohn’s disease. Ann Intern Med 1986;104:136.
11. Baudard M, Molina T, Benfiguig K, Bethoux JP, Zittoun R.
Idiopathic thrombocytopenic purpura associated with Crohn’s disease. Haematologica 1998;83:92-93.
12. Arruda VR, Montes CG, Seva-Pereira A, Annicchino-Bizzacchi JM. Association of severe autoimmune thrombocytopenic purpura and Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 1997;9:1948-1949.
13. Manzano ML, Yela C, Castellano G, Rodriguez S, Solis JA.
Idiopathic thrombocytopenic purpura and pancytopenia in a patient with Crohn’s disease: a new association. Am J Gastroenterol 1996;92:1678-1679.
14. Zlatanic J, Korelitz BI, Wisch N, et al. Inflammatory bowel disease and immune thrombocytopenic purpura: is there a correlation? Am J Gastroenterol 1997;92:2285-2288.
15. Boyne MS, Dye KR. Crohn’s colitis and idiopathic thrombocytopenic purpura. Postgrad Med J 2000;76:299-300.
16. Pena JM, Gonzalez-Garcia JJ, Garcia-Alegria J, Barbado FJ, Vazquez JJ. Thrombocytopenia and sulfasalazine. Ann Intern Med 1985;102:277-278.
17. Talstad I, Rootwelt K, Gjone E. Thrombocytosis in ulcerative colitis and Crohn's disease. Scand J Gastroenterol 1973;8:
135-138.
342
