The Degradation of Indomethacin in Aqueous Solution

(1)

Journal of the Pharmaceutical Society of Korea

20

. 76-82 C1976)

에 었 어 서 의 Indomethacin ^ ^

숨

■

후

s f n • n m n

서울* ? ® 환

CReceived February 10, 1976)

In Koo Jeon, M in W ha Lee and Chong Hak W oo {College Seoul N atio n al University, Seoul 1 5 1 ): The Degradation in Aqueous Solution.

o f Pharmacyy of Indomethacin

A bstract——The base-catalyzed hydrolysis of indomethacin over a range of pH 8. 2 to 10. 0 was investigated, according to the first order kinetic equation. The energy of activation for the reaction was calculated 20.18 kcal/mole from the Arrhenius plot. A nd the optimal pH of indomethacin in aqueous solution was estimated as pH 4.93 by the extrapolation of the log k-pH profiles in strong acidic and alkaline regions. A nd the influences of alkaline earth metals, heavy metals and some other compounds on the degradation of indomethacin were observed with no effect.

Indomethacin 은 S 후에 된 I 본 steroidfe 로 그 혈 ffifi항 iX M M U 등에

해서는 의 황 쯤 가 있다. 또한 등의 MUfFffl이 있어 등은

에 의 한 의 S f t 을 해쯤하였고 Morse®^둥은 microcapsule {k를 하였으며 에 는 쏘훼에 M 한 쯤® 누V 많이 a 혔되었다.

그러 나 indomethacin 의 에 있어 서의 및 에 M 해서 는 인 로송"«

가 있고 :불* ■ 피^등은 ® 빨t t 및 알카리 웰S 에 서 indomethacin 이 ffi히 탓®하며 iBTK융*

S f f i의 병 ;®ifeS스 J 휴 ^ 로 pH 2~8에서 (가 ffi/h이 며 T LC I턱^ 및 GLC 에 의 하여 Tijfg 한 됐황를 하고 또한 알카리 ffi： ® 에서 indomethacin M 평fk■ 눌fe의 JB7K； 9'혐 와

해iS와의 를 많 W 하여 amide 외 carbonyl S 에 가 큰 이 할 때

* 헬 ion 의 향®에 셔 ® 하게 한다고 하고 를 » t B 하였다.

봤;®등은 pH 2~8에서 가 ffi/h라고 하였으나 이 가 너무 넓 기 때문에 풀별 등은 ;i ： pH ■gS： ® 에 서 가장 ® ® 한 pH 를 f t 토하기 위 하여 에 있어 서 indomethacin 의

를 하고 알카리 ffitt에 서 함 찰 W를 하여 log k-pH profile 의 i t H t t 을 is 홈 하고 pH 10.0에서 energy 를 » ； iJB하였으며 헬t t IB® 에 서 표 : 를 9J® 하였 다. 또한 융» 에 미 처는 여 러 가지 ife® ion 의 파 빨{bffl의 얏토{k » ■참를 향 W하였다.

76 #

m

(2)

9. m yj ii

istJi타, I 혹월 및 찰a — I 혹51라로는 indomethacin (N F X IV , micronized) 을 ffilS하 였 고

짧로

서 methyl alcohcjl 은 E. Merck 의 Ii둑활됐을 하였 고 ;& ® il로서 magnesium chloride, cal

cium chloride, ferrous ammonium sulfate, lead nitrate 및 cupric sulfate 는 W a k o P u re Che

mical Industries, L td .의 一 &tS； 떻을 하였다. ift렸"fbffi로서 glycerine, sod ium sulfite, sodium bisulfite 는 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.의 一 뿔을> sodium pyrosulfite, citric acid 및 sodium citrate 는 E. Merck 의 M 떨황을 하였 다 - 릉 ® 로 는 U V - V IS Spectro

photometer (Hitachi Perkin Ekner, 139), pH meter (Hitachi Horiba, M-5) 및 {M'iSB를 하였다.

f f lS - B P 1973의 pH 외 ： P 황텔 및 프랄헬텔을 {변;B하여 pH 4. 0, 5. 0, 6. 0, 7.0 및 8.0외 을 11 헬하고 향 알카리 로 pH 를 lESt히 « I E 하였 다 . 이 IS 50 m l 에 indo- methacin 500 mg 씩 을 은용 Jn하여 30°로 iP'iS한 다옴 magnetic stirrer 를 하여 에 서 24fSjfcfl 하고 주 에 f l j j l 할 때까지 30°에서 72lf5fBl J!cS하였다. 이 렸을 하 고 « !져 한 j®으로 a 넷히 » 류한 다옴 318nm 에 서 P 로 ® 를 8U호하여 « » « 를 하 였다.

I x l S i i S M S - B P pH 혜® 5 의 fflit • 텔 칼 륨 을 하여 pH 8. 2에 서 p H 10.0까 지 0 . 2 ¥ l i 로 을 i i S 하고 뾰 알카리로 pH 를 lEiS히 f il E 한 다옴 이 '봤을 30°로 » 현하 여 60 ml 씩 을 한 0.1% indomethacin -methanol 2 ml 를 ； g•은 몇하게 JP하 고 _hIB 의 으로 100 ml 로 한 황 , 3 0 °® fi에 서 마다 318nm 에 서 몇 를 91^ 하 였다.

또 pH 10.0의 을 ffi/S하여 위와 I혁-한 ： 농S5으로 하고 30°, 40° 및 50°에서 It두W마다 용은 그 를 하였다. 또 pH 7.0, 8.0 및 9.0에 서는 45°에서 위 와 |1] — 한 으로 탈하였다.

텔14 혈봤에 았어 서 별휴j S S a ^ - B P p H « ® 핏의 프탈산텔을 하여 pH 4. 4에 서 pH 6.0까지 한 !igp« 으로 할 # ® 을 I I 헬하고 이 으 로 위와 I뢰•一하게 S f F 하여 45° 를 하 면서 一5gWFEg마다 318nm 에서 를 ll5 g 하여 를 ;t 하였다.

알카리 소11술 ® 및 * 술g 의 ^ 헬一Ca2+, Mg2+, Fe2+, Pb2+및 C u2+의 ion •jftK가 5. eXlCT*

mole/liter 되 게 렸을 M S i하여 유은 1 ml 씩 하하게 5 바 고 위와 P!l-하게 i i f F 하여 30°로 « iV tt pH & 0외 으로 100 ml 로 하고 30°를 ISf#하면서 마다 318nm 에 서 을 하였다. 이 때 호^ ^ ? g 으로는 의 솔 '® ? S 을 하였다.

iitS끓fk ® 의 U S '~ 로 서 glycerine, sodium sulfite, sodium bisulfite, sodium pyrosulfite, citric acid 및 sodium citrate 를 3 월" S 씩 pH 8; 0의 으로 하여 IB S ■한 t i ® 로 하고 pH 를 하였다. 이 때 흡은에 있어 서 이 pH 8.0에 J t 하여 빨 쪽 으 로 기 울 기 때 문에 1N NaOH 로 pH 를 8. 0±0. 01로 f iffi하였 다 30°에 서 241i#H K S 한 찾 다시 pH 를 ill토하고 pH 를 8. 0으로 l i l E 하였 다. 0.1% indomethacin -methanol 2 m l 를 하여 fit빨ftffl가 숨 * 한 pH 8:0의 으로 100 ml 로 하고 30°를 하면서 토 S9flfl마 다 m S:

K 를 it®?하였다.

June, 1976 ^

¥

# M ： 77

#

(3)

Fiff. 1 First order degradation of indomethacin t pH 8 .2--10.0 and 30°.

8 . 0 8 . 2 8 . 4 8 « 6 8 , 8 9 . 0 9 . 2 9 . 4 9 . 6 9 . 6 1 0 . 0 pM

Fig. 2—— Rate-pH profile for the degradation reaction of indomethacin at 30°.

떻 를 pH 에 화하여 plot 한 것 이 Fig. 2이 며 Fig. 3은 log k 값을 pH 에 f t 하여 plot한 log k-pH profile 이 다. 이 는 slope 가 +1 인 이 다. 알카리 14에서 K K 온 모두 一5 ^S fS 이 며 따 라서 apparent first order rate constant 는

k=koH ~COH~3+ ko

~Krasowska호가등은 여 러 가지 를 하여 indomethacin 의 를 SlJ® 하고 S 헬의 g t t 이 함에 따라 indomethacin 의 가 ±tJD한다고 황송하였다. Indomethacin

은 물에 으로 의 의 텔{논에 따른 의 월 » 은 Table I 과 같으며 이

빨t t 에서 알카리 t t 으로 갈수록 가 럴 히 혈 ；

&P

되 어

p H 8. 0

에 서 는

0. 2671%

로

p H 4. 0

에 서 보다 약

42 4f§

이 었다. 이 는

indo m ethacin

이

pka 4. 2

호®그의

acidic d ru g

이 므로 빨14으로 갈수록 » 빨가 더욱 되고 알카리 t t 에서는

» 빨가 ffi텔되는 것으로 생각된다.

5M? 에 머처는 pH 의 ~ 'afeSK, 즉

대 1서 외 값을

k X 2 . 303

t 에 Sf 하여 plot한 바, slope 가 ^ ^크 인 을 얻을 수 있으며 우 ®해 는 M

^없 이

ti/ 2 = 0 . 693/Jk

이 다.

30°

및

p H 8 . 2 ^

1(X0에 서 indomethacin 의 degradation curve 의 는 Fig. 1과 같다 . Fig. 1로부터 * 한

Table I —-Solubility of indomethacin in aqueous solution at 30°

pH Solubility Cmg/100 m l)

4.0 0. 63

5.0 2. 34

6.0 12. 50

7.0 80.17

8.0 267.10

78 ^ ^ • S • Indomethacin Vol. 20, No. 2

#

X512SUODo

사

Bi>l

(4)

Fiff.

tion of indomethacin in alkaline region. at pH 10. 0.

8 9 .0 9 .2 9 .4 9 ,6 9 .8 1 0 .0 pH

3 The log k-pH profile for the degrada- Fig：. 4— First order degradation of indomethacin

- 2

0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0

hr

Fiff. 5—— Arrhenius plot for the degradation reaction of indomethacin at pH 10. 0.

o.O 0 .1 3 .2 3 .3 3 . 4 10

,3

'

Fig. 6—— First order degradation of indomethacin at 45°.

log(k—ko)= log koH— pO H =log koH— pKw + pH

pKw 는 에 서 그 값이 하며 또 ko 가 노 에 i t 하여 S 히 작을 때 는 log k-pH profile 의 slope는 +1이 될 것이며 또한 +1이 되면 이 K K 은 a S S f f i R S l 이 호 이 라 고 생 각 할 수 있다.

p H 9 . 0 p H 8 . 0

L.2

June, 1976

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⁷⁹

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(5)

80 숲 . 후 . 록 : Indomethacin 융행 Vol. 20, No. 2 Table I I

—Residual percentage of indomethacin at pH 4. 4 ^ 6 . 0 and 45®

pH

4.4 4,6 4.8 5.0 5.2 5.4 6.0

0 100 100 100 100 100 100 100

2 97.7 98.2 99.0 99.2 98.7 97.9 96.4

5 95.9 96.8 98.2 98.5 97.2 96.4 92.5

8 94.3 95.9 97.4 97.7 96.4 94.9 88.4

12 93.1 94.9 96.4 96.6 95.4 93.6 84.4

The in itial concentration of indomethacin used was 5. 59X10''®moIe/liter,

M

Fiff. 7—Determination of optimal pH of indo

methacin in aqueous solution at 60°.

5누®에 미처는 S 몇의 10.0에서

if ilt 의 ]랄 • 을 « 혔하기 위하여 30°, 40° 및 50°에서 황 ; 를 一^B#fig마다 해술한 결 과, Fig. 4와 같이 ^ 3 ^ 용 S K K 이 고 이 로부터

^ 한 의 » » 와 T

의 팬iC와의 plot 는 Fig. 5와 같으며 여기에서 한 activation energy 는 20. 18 kcal/mole 이 었다•

45° 및 pH 7. 0, 8. 0 및 9. 0에 서 도 Fig. 6에 서 보는 바와 같이 모두 이었으며 a

K 딜®:는 pH 7.0에서 k = 0.00327/hr, pH 8. 0에 서 k= 0 . 0242/hr 및 pH 9. 0에 서 는 k

=0. 262/hr 이 었 다.

Table IV — Influence of some compounds on the rate of degradation of indomethacin at pH 8. 0 and 30°

Table

I I I - ■Influence of alkaline earth metals and heavy metals on the rate of degradation of indomethacin at pH 8. 0 and 30°

Compound Concn. Effect

Glycerine

A% —

Metal ion Concn. Cmole/liter) Effect Glycerine Glycerine

s% —

Z0% ~

Mg2+ 5.6X10-®

—

Sod. sulfite

0.596 —

Ca=*+ 5.6X10-5 — Sod. bisulfite 0 .

0196 —

Ca2+ 5.6X10-* — Sod. pyrosulfite 0.1% —

Fe=*+ 5.6X10-5 — Citric acid 0,3% —

Pb2+ 5.6X10-5

—

Citric acid 0.5% —

Cu2+ 5.6X10-5 — Sod. citrate 0.1

%

—

Cu2+ 5.6X10-* — Citric acid+Sod. bisulfite 0.1+0. 5% —

#

(6)

June, 1976 SI 투 솔 ^ ^{8 1}

m

향t t 텔ts 에 았어서의 별 II팬 몇 "-Table I I 에 서 볼 수 있는 것과 같이 indomethacin 이 tK 행 ?g 에 있어서 가장 쫓술한

P

표 는 48-^5. 0이었다. ： 봤 ® 등 이 W 햇한 과 알카리 에 서 외 log k ~ pH profile 을 와J f 하여 Fig. 7에 서 와 같이 pH 를 4. 93으로 f t ® 하였으며 이 것 온 램f f i g ® 의 와 잘 一*a 되었다.

알카리 소 « 술 a , ■ 술 a 및 가 5}^®에 미처는 S$«~ T abIe I I I 및 Table I V 에 서 보는 바와 같이 숍® ion 및 텔fbffl가 indomethacin 의 에 미처는 ^ 헬 은 없는 것 으 로 나타났다. Allen비둥에 외 하던 indomethacin 훈 에 서 glycerine 이 로 될 수 있 옴을 * ® 하 였 으 나 ;?K'병?g 수에서는 그러한 S!； * 는 나타나지 않았다.

알카리14으로 갈수록 '흡® ® 는 it J n 하나(Table I) 가 커지므로 새 로 운 쫓호fkffl에 M 한 r a s 는 하나의 W 뾰 s s 가 될 것으로 생 각한다.

iffl

W_h외 로 보아 다옴과 같은 램 i t 을 얻 었 다.

1) 7 lc•짧?g 에 있어 서 indomethacin 의 는 ? 이 에 서 알카리 으로 갈 수 록 i# ： &P 하여

p H

8.0에서 는 0.2671% 이 었으며

p H

4. 0에 i t 하여 424fg이 었다.

2) pH 10. 0에 서 indomethacin 외 activation energy 는 20. 18 kcal/mole 이 었으며 알카리 에서의 융 W R E 은 이 었으며 log k —pH profile 은 slope 가 + 1인 이 었 다 .

3) Indomethacin 이 가장 얏술한 의 pH 는 4. 9S이 었 다.

4) 솔® io n 으로서 Ca2누 , Mg2+, Fe2우, Pb2우 및 Cu2누는 에 있어서 indomethacin 의 융 텔에 을 미처지 않았으며 J/[j짧{kffj로서 glycerine, sodium sulfite, sodium bisulfite, s o d ium pyrosulfite, citric acid 및 sodium citrate 도 에 있어 서 indomethacin 의 쫓 ^ f b 에

을 미처지 않았다.

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