량학획진 제5 2 권 제3 호 18 2-48 7 (2008)
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Vol. 52, No."Insulin Receptor Substrate 1 의 세린 731 언산화 억제를 통한
살리실산의 인술린저항성 개선효과 기전
이 용 희 *
충복대학교 의과대학 생화학교실 (Received March 4, 2008; Revised May 8, 2008)
Salicylate Enhances Insulin Signaling by Preventing Ser731 Phosphorylation of Insulin Receptor Substrate
1Yong Hee Lee끓
Department of Biochemistry, College of Medicine, Chungbuk National University, Cheongju, Chungbuk 361-763, Korea
Abstract — Salicylate (SA) was shown to alleviate insulin resistance. Here, we showed that SA inhibited Ser731 phos
phorylation of insulin receptor substrate 1 (IRSl) and S6 kinase activation, and enhanced tyrosine phosphorylation of IRSl in response to insulin or amino acid. Experiments using a cjun N-terminal kinase (JNK)-deficient cell and an IRSl JNK-bind- ing mutant showed that JNK is not required for Ser731 phosphorylation. A two*week treatment of obese mice with SA resulted in decreased Ser731 phosphorylation and enhanced insulin signaling. These results suggest that SA enhances insu
lin signaling by inhibiting Ser731 phosphorylation of IRSl.
Keywords □ IRSl, insulin, salicylate, phosphorylation
인슐린저항성(insulin resistance)은말초의간, 지방및근육 조직이 정상적인농도의 인슐린에대해서 제대로반웅하지않아 인슐린에의한포도당및영양분대사조절에이성미나타나는상 태를의미한다. 인슐린저항성은비만, 심혈관질환, 감염및상 해등과관련되어 었으며, 특허췌장랑게르한스섬의 베타세포 가더많은인슐린분비를통한보상을하지못하게될경우당 뇨병을유발하게 된다.^^ 인슐린저항성은이와같이많은합병 중을 수반하는 심각한 질환으로최근"대사중후군(metabolic syndrome)"이라지청되며, 특히선진국에서기하급수적으로환 자수가중가하고있으며, 우러나라도서구화되어 가는식단으 로 인한영양과잉과운 및 스트레스등으로인해그수가 폭발적으로증가하고있다. 따라서 인슐린저항성 발생의 분자 생물학적기전을밝힐수있다면, 치료법및예방법의개발에큰 도움이될것이다.
인슐린저항성의발병원인으로인슐린신호전달과정의 비정상
본 논문에 관한 문의는 저자에게로 (견화) 043-261-3385 (팩스) 043-274-9710 (E-mail) [email protected]
적인저해가제시되고있다. 인슐린신호견달은, 타의로신kinase 활성을 갖는 인슐린수용체(insulin receptor, IR)가 insulin receptor substrate(IRS) 단백질의타이로신잔기들을인산화하 여활성화시킴으로써시작된다. 인산화된IRS에결합해활성화 된phosphoinositide 3-kinase(PI3K)가Akt, S6 kinase(S6K) 등
여러단백질kinase들을순차적으로활성화시켜포도당흡수, 글
리코겐합성, 단백질합성, 세포성장등의다양한세포활동을촉 진하게 된다.® 또한 IRS 단백질은 mitogen-activated protein
kinase(MAPK) 경로틀활성화시켜세포성장을촉진하기도한다.
조직에따라IRS1 과IRS2가서로다른기능을수행하며 , 포도당 대사조절에는주로IRS1 이관여하고, 췌장베타세포의 성장과 뇌시상히두의식욕조절중추외조절에는주로IRS2가관여하는 것으로생각되고있다.®
현재까지 알려진시설들을중합해보면 IRS 단백질이 인슐린 신호전달의가장중요한매개체로서세린잔기인산화와단백질 분해를통한IRS의비활성화가인슬린신호전달의 저해, 즉인 술린 저항성의주요원인일것으로생각되고있다.® 이러한견 해의근거로는첫째, 인슐린저항성을유도하는것으로알려진 유리지방산, diacylgycerol, 지방산CoA, 세라마이드, 고능도의
설리실산의 인술린저항성 개선효과 기견
포도당등이 IRS 단백질의세린 인산화률유도한다둘째, 감
염, 상해, 비만시에증가되는인터페론감마, 인터루킨-IP, Tumor necrosis fector
a
등의 염증성사이토카인들이 IRS1 의세린인산화와인슐린저항성을유도한다.^> 또한인슐린저항성상태에
보상적으로 인술린분비가증가되어 나타나는 고인슐린혈증 (hyperinsulinemia) 자체에 의해서도 IRS1 의세린인산화가유 도되어상황을더악화시키는것으로보고되었다.® IRS1 에는약 70여개의잠재적인세린/쓰레오닌인산화잔기가존재하며, cjun N-terminal kinaseQNK), protein kinase
CQ
IkB kinase p (IKK(3), mammalian target of rapamycin(mTOR), MAPK, AMP-activated kinase 등많은 kinase 들이 IRSl을인산화하기 때문에,^^ 실제인체내에서 인슬린저항성의유도에중요한인 산화잔기와 kinaset 밝히는데어려움이있다. 비만, 스트레스및 여러대사이상에의해다양한 kinase 들이만성적으로활성화되게되면이들이 IRSV2의세린/쓰레오닌잔기돌을 인산화하여
IRS1/2의신호전달활성을 직접 억제할뿐 아니라, ubiquitin-
proteasome에의한 IRS 단백질의분해도촉진하여장기적인인
슬린신호견달의 저해현상, 즉인슬린저항성이나타나는것으 로생각되고있다.
최근의보고에의하면, 비만인시^람의혈중에 많이존재하는 유리지방산, 여러염중성사이토카인등이 인슐린저항성을일 으키는과정에서 세포내의 JNK와 IKKP률 활성화하식 IRS1 의 307번째세린을인산화함으로써인슐린신호전달기능을저해한 다고알려지고있다.® 비만으로인해대사에이상이생긴경우, 비정상적인지질대사와단백질합성으로인해 ER에과다한 stress 가가해지고, 이률 IRE1 kinase가인지해 JNK를활성화시킨다.®
이러한경우에 JNK 저해제의 처리에 의해 인슐린저항성이 개
선될수있옴이본연구자와다른그룹에 의해보고되었다
따라서, 인슐린저항성과관련이 었는 IRS1 의세린인산화잔
기와이를유도하는 kinase률규명하는연구를통해 인슐린저
항성을치료할수있는새로운기반지식을제공할수있을것이 다. 이러한목적을달성하기 위해살러실산(salicylate)에주목하 게되었는데, 살리실산은잘알려진 cyclooxygenase 저해효과와 무관하게, 고농도에서 인슐린저항성을개선한다는시실이 오래 전부터동물실험과인체실험을통해 알려졌다.®^ 최근의보고에 서이러한 살리실산의 효과가 IKKP 또는 JNK 등의 단백질
kinase 활성억제률통한 IRS-1 의세린인산화저해에기인하러라
는가능성이 제시되었으나®* 아직은정확한작용기전이밝혀지지 않은상태이다. 현재살리설산을당뇨병 치료제로개발하기 위 하여임상시험이 진행중인단계로그작용기전에 대한연구가 시급한상태이다
본연구자는이전의 연구에서살리실산의 표적인산화잔기로 세린731을밝혔고, 이에대한인산화쪽 1적항체룰제조종M 세 포배양실험에서세린731 인산화의기능에대한연구결과률보
고한바있다.^^* 본연구에서는인슐린저항성 개선효과가입증
된살리실산의세린731 인산화저해를통한인슐린저항성 개선 효과룰미우스를이용한동물시험에서규명하고자하였다.
실험 방법
실험재료
IRS1 의인산화특이적항체는인산화된세린과주번아미노산
을 포함하는 합성 peptide를 토꺼에 주사하여 제조하였다
(Covance, Denver, PA, USA). Anti-phosphotyrosine(PY-20) antibody는 Transduction Laboratories사(Lexington, KY, USA) 에서 구입하였고, phospho-Akt, phospho-p70S6K, phospho- 4EBP-1 와 hemagglutinin(HA) antibody 돌은모두 Cell Signaling Technology사(Danvers, MA, USA)에서 구입하였다. 인슐린은 Roche사(Indianapolis, IN, USA), 살러실산과 rapamycin 등의약 품은 Sigma사(St. Louis, MO, USA)에서구입하였다.
세포배양 및 처리
본 실험에는 IR파 IRS1 을 과발현하는 Chinese Hamster
Ovary(CHO) 세포주 을 사용하였다. CHO 세포주
는 10% FBS을 함유하는 Ham's F-12 배지에 배양하였다. 마 우스배아유래 fibroblast는 10% FBS을 함유하는 DMEM 배 지에배양하였다. 폴라스미드의 transfection에는 Lipofectamine Plus(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를시용하였다. CHO 세 포는최소 16시간이상무혈청 배지에서 배양한후 약물을 처
리하였다. 5mM 살리설산은인슐린을처리하기 2시간전에 처
리하였다.
Mutagenesis
IRS1 의세린731 잔기를알라닌으로교체하여 세포내에 집어
넣어 wildtype과인술린신호전달활성을비교분석하였다. JNK
결합부위룰제거한 IRS1 mutant는 856과 858번류신을글라이 신으로교체하여 제조하였다.® 이때 Stratagene사(La Jolla, CA, USA)의 Quickchange site-directed mutagenesis kit을 사용하
였다.
Western blot 및 immunopreciptation
세포 및 조직을 lysis buffer(20 mM Tris(pH 7.4), 150 mM NaCl, 1% NP-40, 5mM EDTA, 10 mM Nal^ 50 mM (3- glycerophosphate, 100 |iM NaV0 4, 1 mM PMSF, 5 |^g/m/
leupeptin, 5
ng/ml
aprotinin)에서 용해한후, 여러항체를사용 해 immunopredpitation 하거나, 또는바로 lysate를 SDS-PAGE 로분리하고, western blot하여 ■인산화잔기률분석하거나인슐린 신호전달과정을분석하였다 .Vol. 52, No. 3, 2008
184 이 용 희
마우스에 대한 살리실산의 투여
생후 10주된 C57BL/6 마우스를고지방식이 ( t■킬로리 4.73 kcaV g 중 45%가지질유래, 20%는단백질유래, 35%는탄수화물유 래임, Rodent Diet D12451[Research Diets, New Brunswick, NJ, USA])을덕이며 8주간키워비만상태를유도하였다. ALZET 28-day release osmotic pumpCDurect, Cupertino, CA, USA) 에 식염수또는살리설심을넣고, 이를각군벌로 5마러씩외 C57BL/
6 마f스의등쪽피하에수슬로집어넣었다. 수술후회복이확민 된미우스둘을고지방식을먹이며 14일간더키웠다. 14일째에 인슐린을■¥쉬하고 5분이지난후간조직을얻어액체질소에급 속냉각하쉬보관하였다. 이후간조직을분쇄하여 조직추출물 을얻은후실험에사용하였다. 본연구의 스실험은층북대 학교의과대학동물실험실의허가를받아실험동물윤리 가의드 라민에따라실시하였다.
실험 결과
실러실산과 rapamyciiOll 의해 억제되는 IRS1의 세린731 인산화
IRS1 단백질의세린/쓰레오닌인산희는 TNFa, 인슐린, phorbol
myristate acetate(PMA) 등의여러가지물질돌에의해증가되 는데, 살리실산을함께처리하면인산화가억제된다고알려져있 다.8> 그러나, 살리실산에의해저해되는인산화잔기와이를인산 화하는단백질 kinase가" 무엇인지에대해서는알려진바가없다. 본연구자는이전의연구에서살리실산의표적인산화잔기로세 린731을밝혔고, 이에대한인산화특이적 항체를제조한바있 다 . 세 포 주 에 5mM 살리설산과인슐린을처리한 후, 제조한인산화특이적함체 (anti-pS731 함체)를사용Sr|여 IRS1 의인산화률분석하였다. Fig. 1A에보인바와같이, 인슐린저
항성을유도하는 anisomycin과고농도의 인슐린자체에 의헤서
KS1 의세린731에인산화가강력하게유도되었다. 이는인슐린 의농도에의존적으로중가되었으며, 인슐린처리후 40분경에 최대처에도달하였다. 인슐린파 anisomycin에의해유도된세린 731 인산화는모두 PI3K 저해제와 mT0R-S6K 저해제 처리에 의해감소되었고, MAPK kinase 저해제에의해서는변화되지않
았다(Fig. IB). 인슐린뿐아니라아미노산의처리에의해서도세
린731 인산화가중가되었는데(Fig. 1C) 이는아미노산중가가
mT0R-S6K률 활성화시킨다는 보고와 중합해 볼 때, 앞서
rapamycin에의한인산화저해와잘부합되는결과이다. 살러실
산을처리하는경우이와길미인슐린및아미노산에의해유도
A Anisomycin (10|aM)
Insulin (lOOnM)
apS731 alR S1
Insulin (nM) 0 50 100
Tim e (min)
0 1 5 20 40 60
B Insulin (lOOnM)
' L Y PD Rap
Anisomycin (10|aM)
~ ~ L Y PD Rap apS731
a lR S I
mm
• »mm
9 m r n m
C
Salicylate (5mM) 1X Amino acid
Insulin (lOOnM) apS731
alRS1
Fig. 1 - Modulation of serine 731 phosphorylation of IRSl. (A) CHO산배^오 cells were treated with insulin or anisomycin for 30 min or indicated times. Immunoprecipitates of IRSl were analyzed by immunoblotting with antibodies against phospho-serine731 or total IRSl. (B)
^j^qIr/irsi pre-treated with LY294002, PD98059 or rapamycin for 30 min prior to stimulation of cells with insulin or anisomycin for 30 min and then phosphorylation was analyzed as above. (C) cells were serum-starved for 24 h, placed in DPBS with or without 5 mM SA for 2 h, and stimulated with IX amino acid or 100 nM insulin for 15 min. Immunoprecipitates of IRSl were analyzed by immunoblotting with the indicated antibodies.
설러실산의 인술린저항성 개선효과 기전 185
Salicylate (5 mM) A Insulin (10 nM) 0 5 15 30 0
alR S 1-pY
5 15 30 min
apS731
alRS1
ap4EBP1 (pT37/46)
apS 6K (pT389)
f e n • •
Fig. 2 - Salicylate increases the insulin-induced tyrosine phos
phorylation of IRSl. CHO°배잇 cells were treated with 5 mM SA for 2 h prior to stimulation with 10 nM insulin for the indicated times. Immunoprecipitates of IRSl or total cell lysates were analyzed by immunoblotting with the indicated antibodies.
된세린731 인산화가완전히억제되었다(Fig. 1C).
살러실산에 의한 IRS1 의 타0 |로산 인산화 증가
세포주에살러설산을사전처리하고, 인슐린을처 리한후시간에따른번화를관찰하였다. 앞서보여준결과와마 찬가지로살리실산의처리에의해인슐린에의해유도된 IRS1 의 세린731 인산화가저해되었고, 동시에 IRS1 의활성을대변하는 타식로신인산화는살리실산처리에의해더욱강해지고, 연장 되었다. 이때, 살리실산은 S6K의인산화와그기질인 4E-binding protein(4E-BP)의인산화룰억제하였으며이는 S6K의활성화가 저해되었옴을보여준다(Fig. 2). 이걸과는살리실산이인슐린의 IRS1 을통한작용을강화시키는효과가 mT0R-S6K pathway를
저해하고따라서 IRS1 의세린731 인산화률저해함으로써 이뤄
진다는것을의미하는것이다.
JNK는 세린731 인산화와 무관함
IRS1 의세린731을인산화하는효소가무엇인지 알고자, 이견
의보고들에서 IRS1 의세린307을인산화하^ 그신호전달을차 단하며, 살리실산에의해그활성이 저해된다고알려진 JNK의 관련성을알아보았다/*자 JNK1 과 JNK2가모두제거된마우스 에서얻은배아유래 fibroblast룰사용한결과, JNK의유무는세 린731 인산화에아무영향을주지않았다(Fig. 3A). 또한 m Sl 의 JNK 결합부위를변형시키면 JNK가결합하지못하는 IRS1 AJBD mutant를만들수있는데,타이 mutant에서도 wildtype과 유사한정도로강한세린731 인산화가관찰되었다(Fig. 3B). 인 슐린처리후 15분에서는 AIBD mutant에서 wildtype보다다소 약한인산화가관찰되었는데이는 JNK가세린731 인산화에 일
Insulin (10 nM) apS731
alRS1
B
IRS1- AJBD
WT JNK1&2-/-
S731A WT
Insulin (10 nM) 0 5 15 0 5 15 0 5 15 min apS731
alRS1
m
Fig. 3 -JNK is not required for Ser731 phosphorylation of IRSl.
(A) wildtype (WT) or JNKl and JNK2 double knockout mouse embryonic fibroblast cells were in
cubated in serum-free media for 4 h before 15 min stimula
tion with 10 nM insulin. Immunoprecipitates of IRSl were analyzed by immunoblotting with anti-phospho-Ser731 (pS307) or anti-IRS 1 (IRSl) antibodies. (B) CHO^^ cells were transfected with plasmids expressing a HA-tagged wildtype IRSl, a mutant IRSl with Ser731 changed to Ala (S731A), or a mutant IRSl with leucines at positions 856 and 858 changed to glycines (AJBD). Cells were stimulated with 10 nM insulin for the indicated times and im
munoprecipitates of IRSl using HA tag antibody were analyzed by immunoblotting with the indicated antibodies.
부관여할기능성을제시한다. 그러나 JNK가제거된배아유래
fibroblast의실험결과와종합해 보면 JNK의역할은미미한수
준일것으로생각할수있다. 세린731을알라닌으로버꾸어 인
산화가일어나지못하게 만든 IRS1 S731A mutant에서는세린
731 인산화특이항체에의한반응의아주약한것으로보아, 이
항체가주로세린731 인산화에만반응하는것임을알려준다. 다
만 IRS1 S731A mutant에약한반응이 보인 것은이 항체가
KS1 에포함된약 70여개의인산화잔기중일부와아주미약
한교차반응이 있옴을의미하며, 이는인산화특이 항체에일반 적인특성으로 허용할만한수준 이하이다. 이 결과는 JNK가
IRS1 의세린731 인산화에는관련이없옴을의미하며, 따라서앞
서보인걸파와중합해볼때, S6K가이잔기의 인산화효소일
가능성이높음을시사하는것이다.
마우스 모델에서 살러실산 투여에 의한 세린731 안신화 감소와 인 술린 ^수성 ^가
살리실산의작용기전을세포배양뿐아니라, 동물모델에서도밝 히기위하여, 생후 10주부터고지방식이률 8주간먹여비만및 인슐린저항상태가유도된미우스를사용하여 실험하였다. 고지
방식이률먹인마우스는체중 40±3g, 공복시 혈당이 136±10
Vol. 52, No. 3, 2008
이 용 희
Saline Salicylate
Insulin (5 U, 5 min) alR S 1-pY
apS731
cxIRSI
rniniLJ m m
apS6K (pT389)
otpAkt
(pS473) 게 a i
isulin signalii
F ig. 4 - Salicylate improves insulin signaling by inhibiting Ser731 phosphorylation of IRSl in mice. C57BL/6 mice were fed with high fat diets for 8 weeks, treated with saline or salicylate at the concentration of 1 2 0 mg/kg/day using osmotic pumps and fed with high fat diets for 14 days.
Liver tissues were removed following 5 min stimulation with 5 U insulin or saline. Immunoprecipitates of IRSl or total tissue lysates were analyzed with the indicated antibodies.
■서정상식이를먹인머우스둘의체중 33±4g, 공복시혈
당 82±7mg/d/에비해훨씬높게나타나비만으로인한인술린
저항성 상태인것을확인하였다. 이미우스들을대상으로식염 수또는살러실산을삼투압펌프를이용하H 2주간^ 한 후인 슐린번움성을시험한결과, 살리실산투여미우스의공복시 혈 당은 105±8mg/dE서식염수처리대조군의 145±12m&W게비 해인슐린저항성이크게개선되었옴을알수있었고이는이전 의보고와잘부합되었다.®'® 살리실산의 인술린저항성개선효 과의표적 단백질을밝히기 위해, 이마우스돌을인슐린으로 5 분간자극한후얻은간조직단백질추출물내의 인슐린신호전 달을분석하였다. Fig. 4에보인바와같이인슐린투여에의해 중가된 IRS1 의타이로신인산화와 Akt 인산화는, 대조군에비해 살리실산투여군에서 훨씬강한양상을보여주어, 살리설산이 인슐린신호전달을강화시켜주는효과가있옴을밝혀내었다. 특
히이때, IRS1 의세린731 인산화는살리실산투여군에서 거의
관찰할수가없었는데이는살리실산의 인슐린신호전달개선효 과가세린731 인산화의저해를통한것임을의미하는것이다. 세 포배양에서와마찬가지로살리실산은 S6K의활성을강력하게저 해하였으며, 이는미우스에서도 S6K가 IRS1 세린731 인산화를 통해 인슐린신호견달을조절하는역할을가진다는것을시사하 는 것이다. 이상의 걸과는세포배양실험의 걸과와마찬가지로 동물모델에서도살리실산이 S6K를저해하여 KS1 의세린731 인산화틀막옴으로써 인슐린신호전달을개선함을확인해주는 것이다.
고 찰
최근살리실산의 인슐린저항성에 대한개선효과가세포배양 뿐아니라동물시험과인체를대상으로한시험에서도밝혀진후, 많은관심을받고있다. 이러한살리실산의 약효에대한분자수 준에서의작용기견에대한연구가몇몇그룹에 의해보고되었으 며 , 이들은살리실산이 IKKP와 JNK 등의단백질 kinase들을저 해하여, IRS1 의세린 307 인산화룰억제하여작용할가능성을 제시하였다.®'®본 연구에서는살리실산이 mT0R-S6K 경로
를저해하식 IRS1 의작용에억제적으로작용하는세린731의인
산화률감소시킴으로써 , 인술린작용개선효과률나타낸다는사 실을세포배양뿐아니라마우스동물모델에서 밝혔다.
이전의보고둘에서살리실산이 비특이적으로작용하여 여러
종류의단백질 kinase 활성을저해한다고알려졌다.^'본 연구
률통해 살러실산이 mTOR와 S6K에는저해작용을보이지만, Akt 활성은오히려중가시키며, 인슐린저항성이발병하는데가 장중요한 kinase토지목되고있는 JNK의경 우 무 관 함 을 밝 혔다. JNK틀제거한마우스세포와 JNK에결합하지못히는 IRS1 mutant 발현세포주률이용한실험에서모두 IRS1 의세린731 인 산화가정상적으로유도되는것으로보아 JNK가 IRS1 의세린
731 인산화와무관한것으로결론을내렸다.
본연구외결과로볼때살리실산에 의해저해되며, 세린731 의인산화에중요한 kinase는 mTOR 또는 S6K인것을보인다. 그러나아직세린731 잔기가이둘에의해직접인산화될지아니 면간접적£'로 일어날지에대해서는추가적인설험이요구된다. mTOR의억제제인 rapamycin 처러에의해세린731 이외에도여 러세린잔기의인산화가억제되고, 또한 JNK, IKKP 등의 kinase 도억제된다고보고된바있다.^신따라서 , mT0R-S6K 경로는다
른하위 kinase들을조절하는상위조절자일가능성이높다. 추
가적인실험을통하여세린731을직접인산화하는하위 kinase
를밝히고, 이들이 mT0R-S6K에의해어떤방식으로활성화되
는지, 그리고 mT0R-S6K는인슐린저항성을일으키는여러가
지물질들이나스트레스에의해어떤양식으로조절되는지를밝 힐필요성이 있다.
장기적인고농도의 인슐린처리에의해 proteasome을통한
IRS1 단백질외분해가중가된다는사설이보고되었고, 이것이인
슐린 저항성발병의 한가지방식으로제시된바었다.효® 이러한 IRS1 의분해는 rapamycin에의한세린인산화억제와깊은연 관성이 었다는보고가있다.^® 특히 IRS1 의세린307 인산화가 KS1 의분해를촉진한다고보고되었다.1 가본연구에서찾아낸세 린731 인산화도 rapamycin에의해 저해되므로 IRS1 의단백질 분해와관련이있을가능성아높다고할수있다. 또한비록본 연구에시용한 CHO 세포에서는살러실산이 IRS-1 의단백질분 해에효과가없는것처럼보이는결과를얻었으나, 장기적으로
살eHl산의 인술린저항성 개선효과 기전 187
고농도의 인술린을처리하여 IRS1 분해룰유도한상황게서 살리
실산이어떤효과를갖는지에대한연구도매우흥미로운주제 가될것이다.
본연구에서는인슐린저항성개선효과룰가지며, 현재치료 제로개발되는중에있는살리실산의작용기전을밝히기위하여, 살리실산에번응하는 IRS1 의세린731의인산화가 mTOR와 S6K 경로에의해직접또는간접적으로조절된다는사실을세포배양 뿐아니라미우스동물모델에서 밝혔다. 본연구결과는인슐린 및 insulin-like growth factor-1 신호전달이 DRS1 단백질의세린 인산화를통해어떠한방식으로조절되는지에대한새로운설명 을제시함으로써, 인술린의작용기전에대한한가지해답을제 시하는것이다. 또한, 전세계적으로급속도로증가하고있는당 뇨병과대사증후군의 공통증상인인슐린 저항성의발병기전을 이해하고, 그에대한치료제개발의기초지식을제공할것이다.
감사의 말씀
이논문은 2007년도충북대학교학술연구지원사업의 연구비
지원에의하식연구되었옴.
문 헌
1) Saltiel, A. R. : New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes.
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