초음파도를 이용한 동맥경화증의 조기진단:
경동맥 초음파도 및 내피세포 기능 검사
대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
김 기 식
Figure 1. 내피세포에서 Nitric Oxide의 생성 과정과 혈 관의 이완 기전
심초음파도를 이용한 심장 영상은 이미 알려진 데로 각 심장병의 진단, 치료 방법의 결정, 예후를 가늠케 해 주는 등 임상 가에게 다양한 정보를 제공해준다. 그러나 심초음파도 기계에는 혈관을 조영할 수 있는 고해상도 의 탐촉자가 기본적으로 설치되어 있어 이를 이용한 전 신 혈관의 상태를 파악할 수 있는 장점이 있다. 대부분 의 경우 심장 전문의로서 주 관심은 심장의 기능을 평가 하고 심장 모양의 이상 소견을 알아내는데 있으나 이를 조금 더 확대적용해 보면 동맥경화증과 관련이 있는 경 동맥의 동맥경화반 유무의 발견, 혈관 내중막 두께를 측 정하는 것과 상완동맥을 이용한 혈관의 내피세포 기능 을 측정하는 것이라 지침 할 수 있다.
여기에서는 주로 동맥 경화증의 대리 표식자로 알려 진 경동맥의 내-중막 두께의 측정과 동맥경화반의 발견, 상완 동맥을 이용한 혈관내피세포 기능 측정법에 대해 검토해보고자 한다
과거 80년대 초반까지 내피세포는 혈액과 혈관 및 주 변조직의 단순 경계로 인식 되어져 왔다, 그러나 이후 혈관의 확장과 수축을 조장하는 다양한 성분이 발견되 고 이들이 혈관의 내피세포에서 생성된다는 것이 밝혀 진 이후 혈관 내피 세포는 내분비적 기능으로 혈관 톤을 조절 하고 이런 기능의 감소는 동맥경화와 같은 심각한 혈관 질환으로 발전할 수 있다는 사실이 밝혀진 후 그 중요성이 부각 되고 있다.
혈관 내피세포 기능 측정법과 임상적 의의
이제까지 밝혀진 여러 연구 결과에서 동맥경화증의 가장 초기단계에서 나타나는 현상이 바로 내피세포 기 능의 저하이고 이러한 시기를 적절히 평가 할 수 있는 방법이 그 동안 모색되어져 왔다.
내피세포 기능을 평가하기 위해서는 다양한 방법이
있는데 관혈적인 방법과 비관혈적인 방법으로 크게 대 별할 수 있다. 비관혈적인 방법은 plethysmography, 초 음파도, laser Doppler등 여러 방법으로 측정이 가능한데 비관혈적인 방법의 장점은 비교적 간단히 반복적으로 검사가 가능하며 일반적으로 심장내과 영역에서 많이 사용하는 심초음파도와 같은 기계만 있으면 쉽게 해볼 수 있는 방법이기 때문이다. 그러나 아직 방법론적으로 통일된 방식을 없으며, 때로 너무 시술자에 의존적이란 점이 단점이긴 하나 보편적으로 가장 많이 선택되어지 는 방법이다.
혈관은 생리적, 화학적 자극에 의해 지엽적으로 혈류 량과 혈액분포를 조절하기 위해 혈관을 확장시키거나 수축하는 자발적인 조절 기능을 가지고 있다. 이러한 혈 관 확장의 중개 역할을 하는 것이 내피세포에서 분비 되 는 Nitric Oxide(NO) 이다. 정확한 기전은 아직 완전히 밝혀져 있지 않지만 증가된 shear stress는 내피세포에 있는 특별한 이온 통로인 calcium-activated potassium channel을 열게 되고 이 통로를 통해 유입된 calcium은 NO를 생성하는 endothelial nitric oxide synthase를
(eNOS) 자극하고 이를 통해 NO를 생성하게 되며 증가 된 NO는 혈관 확장을 초래하게 된다(그림 1).
1. 현재 사용중인 측정 방법
혈류 측정 방법으로 여러 방법이 있다. 그러나 여기에 서는 초음파도를 이용한 방법을 우선적으로 설면 하고 자 한다.
검사에 있어 유의할 점은 혈류의존 확장능(flow- Mediated vasodilation:FMD) 측정은 여러 환경적 인자 에 영향을 받을 수 있다는데 유의를 해야 한다. 그러므 로 검사는 적어도 8시간 이상의 공복 상태를 유지한 후 시도한다. 검사실은 여러 자극에 노출되지 않도록 조용 하고 일정한 온도를 유지해야 한다. 검사 전 가능한 FMD에 영향을 줄 수 있는 약물은 모두 중단하는 것이 좋고, 또한 운동, 카페인, 담배, 비타민 C, 고 지방식도 중단 하는 것이 좋다.
초음파기계는 적어도 7 MHz 이상의 고해상능이 있 는 탐촉자 사용이 좋으며 측정은 심전도 상에 일정 부위 에서 하는 것이 권장 된다.
영상은 피험자가 supine position에서 시행하고 ante- cubital fossa 부근에서 상완동맥의 영상을 얻는다.
혈관 영상은 주로 혈관 장축을 2-D image로 얻어 측 정한다. 단축 혈관 단면 영상은 정확한 최대 혈관 직경 을 얻기 어려운 점이 있고, M-mode 영상은 시간적 변화 를 관찰하는데 용이하나 탐촉자 방향이 움직임을 인지 하기 어려워 정확한 최대 직경을 나타내는 영상을 얻기 어렵다. 전 과정을 비데오 테잎에 녹화하여 모든 측정이 끝난 후 분석을 해야 한다. 시험 도중 분석은 정확한 탐 촉자 위치를 놓칠 수 있다. 영상 녹화는 FMD 측정시 혈 류 재 개통 후 적어도 2분까지 지속해야 한다.
2. 방법적인 면에서 고려되어야 할 점
1) Why brachial artery?
상완동맥은 다른 동맥에 비해 shear stress를 가했을 때 측정이 가능한 가장 적절한 반응을 일으킨다. 상완동 맥의 직경은 평균 3-5 mm 정도로 이보다 직경이 큰 대 퇴 동맥을 이용할 수 있으나 직경이 큰 혈관은 같은 자 극에 이완 정도가 심하지 않아 좋은 결과를 구하기 어렵 다. 또한 요골동맥은 직경이 작아 변화에 민감한 면은 있으나 오차의 범위가 커질 수 있다. 상완동맥은 표재성
동맥으로 고주파의 초음파도를 시행 시 깊이 위치한 동 맥에 비해 고해상도의 영상을 얻을 수 있는 장점이 있 다. 또한 혈압을 측정 시 많이 이용되듯 혈관의 차단이 다른 혈관 보다 용이한 점이다.
상완 동맥은 타 혈관에 비해 동맥 경화반의 형성이 적고 기능적으로 관동맥의 기능과 비례하는 것으로 알 려져 있다.
2) Why five minites occlusion?
초기의 연구 결과에서 적어도 5분 정도 혈류를 차단 해야 가장 반응이 크게 나타나는 것으로 알려져 있다.
30초에서 5분 정도의 혈류 차단에서는 혈관 확장 반응 혈관 폐쇄 시간과 비례하는 것으로 알려져 있고 5분 이 상의 폐쇄에서는 큰 차이가 없는 것으로 알려져 있다.
3) Occlusion site
일반적으로 측정부위 보다 상부에서 혈관 폐쇄를 시 도하는 경우 좀더 좋은 확장 효과를 얻을 수 있다. 그러 나 BP cuff를 조작하는 동안 측정 부위를 놓칠 수 있는 단점이 있다. 폐쇄 부위를 하방, 즉 손목 근처에서 하는 경우 조작의 편의성은 있으나 확장 효과가 상부 보다 적 은 단점이 있다.
4) Endothelial independent vasodilation(EID)은 어떻 게 측정 하나?
FMD를 측정 후 적어도 10분 이상의 시간이 경과 후 0.6 mg의 니트로글리세린 설하 정을 투여한다. 니트로 글리세린 설하 정은 혈관 smooth muscle의 기능 혹은 동맥의 탄성을 나타내는 지표로 설하정 투여후 3-4분 후 최고 확장 소견을 나타낸다. 그러므로 혈관 영상은 이때 얻어야 한다.
심한 동맥 경화가 있는 예에서는 EID 역시 FMD와 같이 감소된 양상을 보인다.
3. 임상에서의 적용
1) 동맥경화증과 내피세포 기능 장애
실제 많은 예에서 동맥 경화증의 초기에는 가시적인 혈관의 변화가 없는 상태에서도 내피세포 기능은 변화 가 오는 경우가 많다. 특히 미세혈관의 내피세포 기능 장애는 관동맥 조영술상 정상인 상태에서도 운동과 관
련된 협심증이 있는 환자에서 현저히 감소 된 것으로 나 타난다.
2) 위험인자와 내피세포 기능
이미 여러 연구에서 흥미롭게도 위험인자의 존재와 내피세포 기능저하와는 밀접한 관계를 나타낸다. 전통적 인 위험인자인 고지혈증, 고혈압, 흡연, 당뇨병, 관동맥 질환의 가족력 등은 내피세포 기능 저하와 밀접한 관계 가 있는 것으로 알려져 있다. 특히 위험인자의 수와 내 피세포 기는 장애는 밀접한 관계를 나타낸다.
3) 임상적 예후 판정인자로서 내피세포 기능의 의의 전술한 바와 같이 위험인자의 유무는 내피세포 긴 저 하와 밀접한 관계를 가지고 있다. 그러므로 내피세포 기 능이 저하된 상태일수록 동맥경화와 관련된 임상 양상 의 발현은 특별히 새로운 사실은 아니라고 말할 수 있 다. 이러한 사실은 이미 여러 연구 결과에서 잘 나타나 고 있는데 한 연구 결과에서 경한 관동맥 질환이 있는 환자에서 내피세포 기능의 저하가 있는 군과 없는군 사 이에는 약 28 개월의 추적 조사에서 내피세포 기능 저하 가 있었던 군에서 유의한 심혈관계 질환이 높게 발생하 였다. 이후 발표된 여러 연구에서도 거의 같은 사실이 발표되었고 이제 이러한 연구 결과는 더 이상 새로운 사 실로 보이지는 않는 상태이다.
4. 결론
내피세포 기능의 측정은 실제 입상에서 동맥경화증을 가장 조기에 예측하고 관동맥 질환의 위험인자가 실제 로 얼마나 동맥 경화와 관련이 있나, 또한 이러한 여러 위험인자 혹은 실제 질병 상태에 있는 사람이 얼마나 좋 은 예후를 나타낼 것인가, 스타틴, ACE-inhibitor 등의 약제 혹은 규칙적인 운동이 얼마나 효과 적인가를 보여 줄 수 있는 가장 효과적인 검사 방법으로 생각할 수 있 다. 그러나 단점으로 아직 표준화된 방법이 없고 정상치 가 각 시험자 마다 다르며, 여러 변수에 영향을 받을 수 있다는 단점은 있으나 새로운 변수, 시험 방법의 개발로 이를 극복할 수 있으리라 생각 된다.
경동맥의 내-중막 두께 측정 및 동맥 경화반의 발견
경동맥의 초음파도 검사는 우선 환자에게 위험성이
없고 간단히 검사를 시행할 수 있으며 고가의 초음파도 기기가 아니라도 스크리닝 검사로도 이용이 가능한 상 태이다.
외국의 보고를 보면 뇌졸중을 보인 환자중 50% 이상 에서 내경동맥에 이미 심한 동맥경화성 변화가 있는 것 으로 보고 되고 있으나 아직 우리나라에서의 대규모 인 구를 대상으로 한 보고는 없는 상태이나 많은 뇌졸중 환 자에 비해 상대적으로 그 빈도가 낮았던 경동맥의 동맥 경화증은 허혈성 심질환의 증가와 함께 그 발병 빈도가 점차 증가 되고 있는 것으로 짐작할 수 있다.
1. 경동맥의 내-중막 두께의 측정
경동맥은 해부학적으로 총경동맥이 대동맥 궁에서 분 지하여 목의 원위부에서 내경동맥과 외경동맥으로 나누 어져 머리로 올라간다. 전통적으로 경동맥의 내중막 두 께는 B-mode 초음파로 측정하며 비교적 간단하고, 안전 하며, 정확도와 재현성이 뛰어나 여러 임상 연구에 널리 이용되고 있다. 특히 경동맥의 내중막 두께는 독립적인 동맥 경화증의 위험인자로 평가되고 있으며, 약제를 이 용하여 이러한 위험인자를 치료하는 경우 치료 효과를 판정케 해주는 등 그 용도가 다양하게 사용된다.
2. 측정방법 (표 1)
측정 부위는 동맥 경화반을 측정하기 위해서는 총경 동맥과 내경동맥, 외경동맥을 모두 관찰해야 한다. 측정 방법은 반듯이 누운 상태에서 목빗근 (sternocleido mastoid muscle;SCM)을 중심으로 앞쪽에서 경동맥을 관찰 하는 방법과 SCM의 후방에서 관찰하는 방법이 있 다. 대개 목이 짧거나 앞쪽에서 잘 보이지 않는 경우, SCM의 후방에서 관찰하는 것이 좀더 내경 동맥 및 외 경동맥을 좀더 길게 관찰할 수 있다. 그러나 내중막 두 께를 측정코자 할 때는 각 검사실 마다 각기 다른 방법 을 사용하고 있다. 특히 내중막의 두께를 측정하는 위치 가 어디냐에 따라 크게 혈관의 여러 곳의 앞,뒤 혈관벽 의 내중막 두께를 측정하여 평균 하는 방법과 총경동맥 의 원위 부위-즉 분지하기 전 부위를 컴퓨터를 이용하 여 자동적으로 측정하는 방법이 있다. 이 방법은 최근 많이 사용되고 있으며 사용도 간편하고 측정 오차도 많 이 줄일 수 있는 장점이 있으나 일정한 한 부위 만을 측 정.하는 단점도 있다.
Image acquisition
Type of measure
Methods of analysis
Segment: CCA; bulb, ICA, right/left Wall: far, near
Mean of several maximum measures (from 2 to 12) Mean of randomly selected measures (from 3 to 5) Mean of measures over 1cm (≥100)
Manual cursor placement
Automated computerized edge-detection Table 1. Methodological criteria taken into account for measuring carotid IMT
Increase in IMT Site of
measure Study(country) Subject (sex, age)
Follow‐up duration
(years)
Outcome
Risk ratio (95%
confidence interval) At or above 1mm
At or above 1mm
At or above 1.18mm Per0.18mm
CCA Mean maximum 6 site
CCA CCA
KIHD(Finland) ARIC(USA)
CHS(USA) Rotterdam(Holland)
M, 40-60 M, 45-64 W, 45-64 M, 45-64 W, 45-64 M-W, ≥64 M-W, ≥55 M-W, ≥55
3 4-7 4-7 6-9 6-9 6 3 3
AMI CHD CHD Stroke Stroke AMI and
stroke AMI Stroke
2.2(0.07-6.7) 1.9(1.3-2.7)*
5.1(3.1-8.4)*
3.6(1.5-9.2)*
5.5(3.5-20.7)*
2.9(2-4)† 1.4(1.2-1.8)† 1.4(1.3-1.8)†
KIHD, Kuopio Ischaemic Heart Disease; ARIC, Atherosclerosis risk in Communities; CHS, Cardiovascular Health Study; CCA, common carotio artery; AMI, acute myocardial infarction; CHD, coronary heart disease. *Adjusted for age and race; †adjusted for age and sex.
Table 2. Relation of carotid intima media thickness(IMT) with cardiovascular events in asymptomatic subjects
여러 곳을 측정하는 경우 좌 우측 총경동맥, 분지부 위, 내경동맥의 앞, 뒤 벽을 12곳 측정하는 방법이 전통 적인 방법이나 이 방법 대신 2곳에서 6곳의 무작위로 선 택한 부위의 최고 IMT를 측정하여 평균 하는 법 등 여 러 방법이 사용 되고 있다. 여러 곳의 IMT를 측정하면 대개 동맥경화반이 포함 될 수 있어 IMT가 실제 독립적 인 심혈관계질환의 위험인자로 사용 되는 이유이다.
최근의 컴퓨터를 이용한 자동화된 측정법은 총경동맥 의 분지 전 1cm 정도를 택해 적절한 혈관 영상을 잡은 후 이를 컴퓨터에 전송한 후 컴퓨터에 의해 자동으로 측 정하게 된다. 이때 약 1cm 내에 100 군데를 설정하여 측 정하게 된다. 대체로 이러한 측정방법의 오차는 3 % 정 도로 알려져 있다. 그러나 자동화된 측정 방법의 단점으 로 총경동맥의 일부를 측정에 사용하기 때문에 동맥 경 화에 의한 내막 증식과 혈관비후로 생기는 중막의 비후 가 같이 측정되며 이를 정확히 구분하기 어려운 점이 있 어 IMT가 진정 동맥경화를 대변할 수 있는지 좀더 연구
가 이루어 져야 한다.
눈으로 직접 측정한 방법과 컴퓨터를 이용한 방법은 비교 시 일부 연구에서 상관계수 R=099 정도로 거의 일 치하는 상관 관계를 보이나 절대값에서는 0.03-0.05 mm 정도 있는 것으로 보고되고 있다.
3. 내-중막 두께 정상치
내중막 두께는 여러 인자에 의해 영향을 받는다. 정상 치에 가장 큰 영향을 주는 인자는 연령과 성별에 따라 차이가 있다. 대체로 정상적인 IMT치는 정상적인 인구 집단에서 75 percentile이하에 속하면 정상으로 간주할 수 있으나 위험인자로서 IMT는 좀더 자세한 역학적 연구가 필요하다. 그러나 어떠한 연령이든 1mm 이상 시 IMT는 증 가된 것으로 간주할 수 있다. 국내에는 아직 대규모 연구는 없는 상태이나 최근의 미발표 자료이지만 국내 정상 성인 의 IMT는 위험인자가 없는 정상인에서 IMT 치는 0.7 mm 미만인 경우 정상으로 판단할 수 있다
4. 심혈관계 질환의 위험인자와 관계 (표 2)
연령, 남성, 비만, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병, 흡연과 같은 심혈관계 위험인자와 경동맥의IMT는 밀접한 관계 가 있다. 이러한 결과는 이미 여러 역학 연구에서 증명 이 되어 있다. 여러 위험인자들과 Framingham risk score와 경동맥의 IMT는 양의 상관 관계가 있는 것으로 보고 되고 있다. 최근에는 새로이 밝혀 지고 있는 위험 인자와 경동맥의 IMT와의 관계에 대해서도 연구 중이다.
이러한 IMT는 심혈관계 장기 손상 정도와 비교 연구 도 많이 되어 있다. 뇌의 자기공명 영상에서 병소가 있 는 경우, 심혈관 조영술상에서 관동맥 질환이 있는 경우, electron beam CT에서 관동맥 석회화가 있는 경우, 심 초음파도에서 좌심실 비후소견이 있는 경우, 당뇨병 환 자에서 소변에서 미세 단백뇨가 있는 경우, 심지어 혈관 내피세포 기능 장애가 있는 경우에도 경동맥의 IMT는 깊은 상관 관계가 있는 것으로 보고 되고 있다.
IMT를 심혈관계 질환의 예측 인자로서 사용케 해주 는 여러 연구 결과도 있다. KIHD 연구에서는 중년의 건 강한남성에서 IMT가 1 mm 이상 시 3년 내에 급성 심근 경색증의 발병이 2배 정도 증가할 수 있다는 보고한 이 래 ARIC 연구에서는 IMT 1mm 정도에 4-7년간 추적 조사 결과 관동맥 질환의 위험도가 남자에서는 2배, 여 자에서는 5배 정도 나타난다고 보고하고 있고 뇌졸중은 6-9년 추적 조사 시 남자에서 3.6배, 여자에서 5.5배 정 도 발생한다 보고한바 있다. 64세 이상의 노인을 대상으
로 CHS 연구 결과에서도 IMT 1.18 mm 이상 시 심혈관 계 질환의 발병이 4배 정도 높은 것으로 보고하고 있다.
그 외 다른 연구 결과에서도 거의 같은 형태로 나타나고 있으며 이러한 사실은 경동맥의 IMT가 관동맥 및 뇌혈 관계 질환의 발생을 예측할 수 있는 좋은 예측인자로 사 용이 가능 하다. 이러한 여러 연구에서 나타난 결과는 총경동맥의 원위부 만을 측정 시 내경동맥 및 분지 부위 를 측정 하는 것보다 예측 능이 감소 된다는 사실이다.
경동맥 IMT의 또 다른 유용성은 현재 많이 사용되는 약제의 효과를 검증하는 것이다. 대표적인 약제로 최근 많이 사용되는 스타틴 계열의 혈중 지질 강하제와 칼슘 차단제 및 ACE 차단제를 중심으로 하는 혈압 강하제가 있다, 대부분의 이러한 계열의 약제들이 적어도 IMT가 두꺼워 지는 것을 억제하거나 두께를 감소 시키는 많은 연구 발표가 있었고 약제간 효능 비교의 지표로 사용이 가능하다.
5. 결론
경동맥의 초음파도 영상은 심초음파도를 할 수 있는 경우라면 쉽게 접근이 가능한 부분이다. 경동맥의 영상 은 실제 혈관에 존재하는 동맥 경화반을 찾을 수 있고 이를 이용해 쉽게 환자의 예후를 평가하고 치료 결과를 평가할 수 있다. 또한 동맥 경화반이 있는 경우에도 여 러 곳 혹은 총경동맥의 원위부의 내-중막 두께를 측정 함으로서 많은 혈관계 정보를 제공해준다.
