대한외과학회지：제 70 권 제 5 호
□ 증 례 □ Vol. 70, No. 5, May, 2006
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서 론
항에스트로겐 약제인 타목시펜은 진행성 유방암의 치료 및 예방에 그 효과를 인정받아 1970년대부터 호르몬 수용 체 양성인 모든 유방암 환자에게서 보조 호르몬 요법으로 사용되고 있는 대표적인 호르몬 치료제이다. 타목시펜은 약물 부작용으로 폐경기열감, 질분비, 생리불순, 혈전색전 증, 자궁내막암 등이 관찰될 수 있다. 또한 타목시펜은 양친 성 양이온 약물인 chloroquine, chlorpromazine, thorazine, ami- odarone과 구조적으로 유사하여, 고용량 혹은 장기간 복용 시 각막병증 및 망막병증을 유발할 수 있는데 최근에는 표 준 치료에서 사용되는 저용량에서도 상기 증상이 발생할 수 있다고 한다. 국내에서 박 등(1)은 타목시펜에 의한 자궁 내막암, 석 등(2)은 타목시펜 복용에 의한 망막병증을 보고 하였으나 타목시펜 복용과 관련된 각막병증은 아직 보고된 바 없다.
저자들은 유방암 수술 후 타목시펜 복용에 의한 망막 및 홍채 등의 질환을 동반하지 않은 단독 각막병증 1예를 경험 하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
39세 여자 환자가 2003년 12월 좌측 유방암으로 진단 후 좌측 유방절제술 및 액와림프절 곽청술을 시행 받았다. 술 후 조직 병리검사상 병기는 T1N0이었으며 면역 조직화학 염색에 의한 에스트로겐 수용체, 프로제스테론 수용체는 모두 양성이었다. 항암 화학 요법은 시행하지 않고 술 후 보조 호르몬 요법으로 타목시펜을 하루에 10 mg씩 2번 복 용하였다. 유방암 수술 후 6개월째 우안 각막염으로 치료한 적이 있었다. 이후 타목시펜은 계속 복용하면서 개인 안과 의원에서 경과 관찰 중 양안에 각막 혼탁이 발견되어 2004 년 12월 본원으로 의뢰되었다. 초진시력은 우안 0.3 좌안 0.4이고 현성 굴절검사 소견은 우안 -3.50 Dsph = -1.00 Dcyl*180A 좌안 -1.50 Dsph = -2.50 Dcyl*180A로 최대교 정시력은 우안 1.0 좌안 0.7이었다. 안압은 양안 모두에서 정상이었고 대광반사, 구심성 동공반사, 안구운동 모두 정 상이었다. 세극등 검사상 결막은 정상이었으며, 각막은 미
Tamoxifen Induced Corneal Opacity in Breast Cancer Patient
Dong Hee Ryu, M.D., Hyo Yung Yun, M.D., Dong Kee Yu, M.D.1, Eui Tai Lee, M.D.2 and Young Jin Song, M.D.
Since 1970’s, Tamoxifen has been used as an antiestrogen agent for adjuvant hormonal therapy, targeting hormone receptor positive breast cancer. Tamoxifen has adverse side effects such as menopausal hot flush, vaginal discharge, irregular menses, thromboembolism, and uterine endometrial carcinoma. Tamoxifen has structure and side effects similar to amphiphilic cationic agents like chlorpromazine, thorazine, amiodarone, and chloroquine. With long period use in high dose, tamoxifen can cause ocular side effects such as retinal crystalline deposition, macular edema, whorl-like corneal opacities, posterior subcapsular lens opacities, optic neuritis, and affected EOG. Recently several reports showed that ocular side effect could happen even in low dose standard treatment. We experienced a case of keratopathy of corneal opacity without disorder of retina, lens, and optic nerve in low dose tamoxifen therapy for breast cancer. (J Korean Surg Soc 2006;70:396-398)
Key Words: Tamoxifen, Ocular side effects, Corneal opacity 중심 단어: 타목시펜, 안과적 부작용, 각막 혼탁 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Departments of Surgery, 1Ophthalmology and 2Plastic & Re- constructive Surgery, Chungbuk National University College of Medicine, Cheongju, Korea
유방암 환자의 술 후 타목시펜 복용에 의해 발생한 각막혼탁
충북대학교 의과대학 외과학교실, 1안과학교실, 2성형외과학교실
류동희․윤효영․유동기1․이의태2․송영진
책임저자：송영진, 충북 청주시 흥덕구 개신동 12번지 ꂕ 361-763, 충북대학교 의과대학 외과학교실 Tel: 043-266-6037, Fax: 043-269-6361
E-mail: [email protected]
접수일：2005년 12월 12일, 게재승인일：2006년 1월 18일 본 논문은 2004년 충북대학교 학술연구지원 사업의 연구비 지원 에 의하여 연구되었음.
류동희 외：유방암 환자의 술 후 타목시펜 복용에 의해 발생한 각막혼탁 397 ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ
세한 물결모양(whorl-like)의 상층부 각막혼탁이 있었다(Fig.
1, 2). 전방, 홍채, 수정체는 정상이었다. 안저검사상 특이소 견은 보이지 않았다.
환자는 타목시펜 복용을 중지하고 경과관찰을 하였다.
2005년 7월 환자의 나안 시력은 우안 0.3, 좌안 0.5로 변화 없었고, 양안 각막의 미세한 물결 모양의 상층부 각막혼탁 은 변화 없었다.
고 찰
타목시펜은 1973년 영국에서 처음으로 진행성 유방암의 치료제로 승인이 되었으며, 1977년 미국에서 FDA의 승인 을 받아 진행성 유방암의 치료에 사용되기 시작한 트리페 닐에틸렌(triphenylethylene) 유도체이다. 1986년 림프절 전 이 양성인 환자의 술 후 보조치료제로 그 효과가 인정되었 고, 1988년 타목시펜 단독으로 유효한 술 후 보조요법으로 사용이 되었으며, 1990년에는 폐경 상태와 관계없이 림프 절 전이 음성인 환자에서도 치료 효과가 인정되어 사용되 고 있다. 최근에는 치료뿐 아니라 유방암의 예방에도 효과 가 인정되어 유방암 고위험군에서 암 발생억제를 위해 복 용이 되고 있다.(3)
타목시펜은 에스트로겐 수용체에 작용하여 선택적으로 그 효과를 나타내는 대표적인 약제(selective estrogen receptor modulator, SERM)로 유방조직에서는 항에스트로겐 작용을, 자궁 및 질 등의 여성 생식기와 골격계 및 혈액 지질대사에 서는 에스트로겐과 유사 작용을 하는 특성이 있다. 유방암 에서는 그 치료 및 예방에 효과가 입증되어 호르몬 수용체 양성인 모든 유방암 환자에게 보조 호르몬 요법으로 사용 이 되지만 장기간 복용을 한 환자에서 혈전 및 색전질환이 나 자궁내막암과 같은 치명적인 부작용이 발생할 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한 타목시펜은 구조적으로 양친성 양이온 약물과 유사하여 이러한 양친성 양이온 약물이 갖
는 안과적 부작용을 유발할 수 있는데, 이러한 안과적 약물 부작용으로는 결절성 망막침착(retinal crystalline deposition), 황반 부종(macular edema), 물결모양 각막혼탁(whorl-like corneal opacities), 렌즈의 후낭하혼탁(posterior subcapsular lens opacities), 시신경염(optic neuritis), 눈전위도의 이상 (affected EOG) 등이 있다.(4)
1978년 Kaiser-Kupfer와 Lippman(5)이 고용량의 타목시펜 을 17∼27개월간 사용한 환자에서 각막병증과 망막병증을 보고한 이래 여러 저자들이 타목시펜 고용량 치료 후 망막 병증이 발생함을 보고하였다. 최근에는 총 용량이 10 g 이 하인 저용량 치료 후에도 각막병증, 망막병증이 발생한다 고 보고되고 있다.(6)
안과적 부작용을 유발하는 기전은 타목시펜이 항에스트 로겐 약제로서 구조적으로 양친성 양이온 약물과 유사한 비극성 방향족 고리와 양전하를 띤 질소 원자를 가진 측쇄 로 구성되어 있어 극성과 비극성의 복합된 친화성을 지니 며 이러한 성질은 극성 지질과 결합하려는 친화력이 있어 지방대사의 장애를 일으켜 라이소좀 내에 축적되게 된다 (drug induced phospholipidosis).(6-8) 양친성 양이온 약물인 amiodarone, chloroquine, chlorpromazine을 복용한 환자들에 서 세포질 내의 리소좀 봉입체(lysosomal inclusions)를 가진 미세한 물결모양의 상층부 각막혼탁이 보고되었다.(6,7) 망 막병증을 일으키는 기전은, 광수용체 세포의 외절은 로돕 신 분자를 포함한 지질이중층을 가진 판의 형태를 가지며 망막색소상피에 의해 탈락이 이루어지므로 광수용체세포 외절의 이러한 정상적인 성질을 방해하는 약물은 미세구조 의 변화를 유발할 수 있다. 모든 양친성의 양이온 약물은 정도의 차이는 있으나 신경망막과 망막색소상피에 미세구 조의 변화를 만들 수 있으며 이러한 약물로는 amiodarone, chloroquine, chlorpromazine, imipramine, thioridazine 등이 있 다.(2,7)
각막혼탁은 드물지만 장기간 타목시펜을 투여한 환자에 Fig. 1. Slit lamp photography demonstrating corneal opacity of
the right eye after tamoxifen adjuvant therapy (arrow).
Fig. 2. Slit lamp photography demonstrating corneal opacity of the left eye after tamoxifen adjuvant therapy (arrow).
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ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ 서 보고되었으며 양측성으로 일어나고 물결모양 또는 선상
의 각막상피하 혼탁을 보인다. 타목시펜의 투여중지 시 각 막혼탁이 개선되거나 호전되지만 임상적으로 중요하지 않 는데 그 이유는 시력을 저하시키는 주요 원인이 망막에서 의 변화 때문이다.(6)
망막병증이 합병증 중 가장 흔히 일어나며 종종 양측성 으로 생기고 황반 또는 황반주위의 신경섬유와 내망상층에 황백색의 작은 결정침착물(crystalline dot-like deposit) 형태 로 일어나며, 이러한 침착물은 황반부종과 관계되어 나타 날 수 있다.(2,6)
시력감소는 주로 황반부종에 의해 일어난다고 생각하며 이때는 황반부종의 완화로 시력이 개선될 수 있으나 망막 의 결정침착물의 수와 크기는 타목시펜의 중단으로는 변화 가 일어나지 않는다고 한다. 또한 망막색소상피의 변화도 자주 보고되고 있어 저용량의 타목시펜을 투여한 환자에서 황반부종이 없거나 경미하여 관찰되지 않는 경우 등에서 시력감소의 원인으로 생각될 수 있다.(6)
수정체에 대한 영향은 타목시펜이 세포 내 chloride cha- nnels을 억제하여 백내장을 유발시킨다고 알려져 있으며, 양측의 다양한 정도의 핵경화 백내장과 후낭하혼탁이 보고 되었다.(9)
시신경염은 Ashford 등이 처음으로 보고하였으며 이후 Pugesgarrd와 Von Eyben(10)은 6∼7개월간 하루에 20∼30 mg을 투여한 한 환자에서 양측성 시신경염이 발생했으며 타목시펜의 투여중지와 스테로이드 치료 후 시력이 호전되 었다고 보고하였다.
과거에는 주로 유방암 환자의 치료가 고용량으로 이루어 졌으나 현재는 5년 간의 저용량치료가 표준으로 행해지고 있으므로 증상이 없는 유방암 환자에서 황반부종이나 적은 수의 결정침착물이 발견되었다고 해서 타목시펜 투여를 중 지할 필요는 없으며 저용량치료가 가진 시력 예후의 잠재 적인 가역성 때문에 주의 깊은 경과관찰 하에서는 계속적 인 치료가 가능하다고 하였다.(11)
타목시펜의 안과적 약물 부작용은 망막병증이 대부분이 지만 일부의 환자에 있어서 각막병증만 단독으로 오는 경 우가 드물게 발생한다. 안과적 합병증이 비록 낮은 빈도로
발생하지만 비가역적인 손상을 막기 위해서는 타목시펜 투 여 전 철저한 안과적인 검사와 투여 후 주의 깊은 경과 관 찰이 필요하리라 생각한다.
REFERENCES
1) Park WC, Lee DH, Choi SH, Kim JS, Oh SJ, Jung SS, et al. Two cases of endometrial carcinoma in tamoxifen-treated breast cancer patients in Korea. J Korean Breast Cancer Soc 2003;6:196-200.
2) Suhk HJ, Sohn JH, Yoon YH. Retinopathy and keratopathy associated with chronic tamoxifen medication. J Korean Oph- thalmol Soc 2002;43:2354-9.
3) Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Ka- vanah M, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:
1371-88.
4) Tsai DC, Chen SJ, Chiou SH, Lee AF, Lee FL, Hsu WM.
Should we discontinue tamoxifen in a patient with vision- threatening ocular toxicity related to low-dose tamoxifen the- rapy? Eye 2003;17:276-8.
5) Kaiser-Kupfer MI, Lippman ME. Tamoxifen retinopathy. Can- cer Treat Rep 1978;62:315-20.
6) Nayfield SG, Gorin MB. Tamoxifen-associated eye disease.
A review. J Clin Oncol 1996;14:1018-26.
7) Gerner EW. Ocular toxicity of tamoxifen. Ann Ophthalmol 1989;21:420-3.
8) Mihm LM, Barton TL. Tamoxifen-induced ocular toxicity.
Ann Phamacother 1994;28:740-2.
9) Zhang JJ, Jacob TJC, Valverde MA, Hardy SP, Mintening GM, Sepulveda FV, et al. Tamoxifen blocks chloride channels.
A possible mechanism for cataract formation. J Clin Invest 1994;94:1690-7.
10) Pugesgaard T, Von Eyben FE. Bilateral optic neuritis evolv- ed during tamoxifen treatment. Cancer 1986;58:383-6.
11) Griffiths MF. Tamoxifen retinopathy at low dosage. Am J Ophthal 1987;104:185-6.
