Vol. 8, No. 4, December, 2001
엡스타인-바 바이러스와 연관되어 발생한 성인형 스틸병 1예
대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
유길종・배종석・서영진・이준엽・임경진・조유리・윤원찬・김채기・송용호・최정윤
─A b s t r a c t─
A Case of Adult Onset Still’ s Disease Associated with Epstein-Barr Virus
Kil Jong Yu, M.D., Jong Seok Bae, M.D., Young Jin Seo, M.D., Juhn Yeob Lee, M.D., Kyung Jin Lim, M.D., You Lee Joh, M.D.,
Wern Chan Yoon, M.D., Chae-Gi Kim, M.D., Yong-Ho Song, M.D., Jung-Yoon Choe, M.D.
Department of Internal Medicine, Catholic University of Daegu, School of Medicine, Daegu, Korea
Adult onset Still’s disease (AOSD) is a rare, distinct clinical entity which affects predominantly young adults aged 16-35. It affects multiple organs, and at present, the etiology is still unclear. Because this disease has few diagnostic or confirmative test, the diagnosis is made by the differential diagnosis and by excluding other diseases. Several reports have suggested a viral trigger in the pathogenesis of this disease. It has some common clinical features ; abrupt onset, high fever, sore throat, transient maculopapular rash, lymphadenopathy, and hepatosplenomegaly. We describe a 17-year-old man who fulfilled the proposed diagnostic criteria of AOSD and had evidence of acute Epstein-Barr virus infec- tion. He complained of intermittent high fever and myalgia for a week. He also had maculopapular rash, sore throat, multiple right cervical lymphadenopahty, and right ankle pain and swelling. After admission, intermittent fever persisted for a month, but diffuse myalgia and migrating arthralgia fluctuated.
Key Words : Adult onset Still’s disease, Epstein-Barr virus
＜접수일 : 2001년 9월 3일, 심사통과일 : 2001년 9월 27일＞
※통신저자 : 최 정 윤
대구광역시 남구 대명4동 3056-6 대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실
Tel : 053) 650-4037, Fax : 053) 629-8248, E-mail : [email protected]
서 론
성인형 스틸병(adult onset Still’s disease ; A O S D )은 비교적 드문 질환으로, 주로 1 6세에서 3 5세 사이의 성인에서 발생하고, 고열을 동반하며 관절염 혹은 관절통, 인후통, 일시적인 반점구진성 발진(maculopapular rash), 임파선염, 간비장비 대, 장막염 등의 다장기 침범 소견과, 임상병리검사 에서 이상소견을 보이는 질환이다1 - 4 ). 원인은 밝혀져 있지 않으나, 병리기전에서 바이러스 등의 감염과 관련된 가설이 제기되어 있다5 , 6 ). 저자들은 발열, 반 점구진성 발진, 경부 임파선염, 간비장비대, 간효소 치 증가 등의 소견을 보인 환자에서, Yamaguchi 등의 진단 기준3 )을 만족하는 성인형 스틸병을 진단 하고, 동시에 혈청항체검사에서 급성 E p s t e i n - B a r r Virus (EBV) 감염의 증거를 보인 1예를 경험하였 기에 보고하는 바이다.
증 례
환이자 : 박 , 17세 남자 주이소 : 고열 및 근육통
현병력 : 내원 8일 전 발진이 손등에서 발생하여 대퇴부, 팔, 다리 등으로 진행하였으나 소양감은 없 었다. 내원 7일 전 인후통이 발생하였고, 내원 5일 전과 3일 전, 각각 수 시간 지속되는 오한을 동반한 고열이 발생하여 대증 치료 후 호전되었다. 내원 1 일 전 오전 1 0시 경 갑작스런 우측 발목 동통 및 종 창이 발생하였고 내원 당일 고열이 재발하여 본원 응급실을 통하여 입원하였다.
과거력 : 평소 빈번한 편도선염으로 치료를 받은 바 있고, 8세때 급성 신우신염으로 입원치료 받은 바 있었다.
이학적 소견 : 내원 당시 혈압은 1 1 0 / 6 0 m m H g이 었고, 맥박은 9 3회/분, 체온은 3 9°C였으며 외관상 급성 병색을 보였다. 두경부 검사시 우측 편도 발적 및 종창을 보였고, 우측 경부에서 1.5~2cm 크기의 다발성 임파선 종창이 촉지되었으며 압통은 없었다.
흉부진찰에서 호흡음은 정상이었고, 심박동은 규칙 적이고 심잡음은 들리지 않았다. 사지 검사상 우측 상완부에서 반점구진성 발진이 관찰되었고, 우측 발
목 종창이 관찰되었다.
검사실 소견 : 내원시 말초 혈액 검사상 백혈구 1 5 , 9 0 0 / m m3 (중성구 분획 81%), 혈색소 1 4 . 8 g/dL, 혈소판 1 9 3 , 0 0 0 / m m3, 적혈구 침강속도 7 4 m m / h r였다. 혈청 생화학 검사상 AST 29 IU/L, ALT 34 IU/L, alkaline phosphatase 366 IU/L, 총빌리루빈 0.9mg/dL, 총단백 7 . 3 g / d L , 알부민 3.6g/dL, CPK 61 IU/L, BUN 16 mg/dL, creatinine 1.0mg/dL 이었으며 혈청 전 해질은 정상이었고, ferritin은 1 1 , 6 0 0 n g / m L로 증 가되어 있었다. 소변검사에서는 특이한 소견이 없었 으며 면역학적 검사상 류마티스 인자 및 항핵항체는 음성이었으며 C반응단백( C R P )은 1 7 m g / d L이었다.
B형 간염 바이러스 표면 항원, C형 간염바이러스 항체, 거대세포 바이러스 항체, 포진 바이러스 항체, 리케치아 항체, 한탄 바이러스 항체, 톡소플라즈마 항체등은 모두 음성이었고 ASO, 혈액배양도 음성이 었다. 말초 혈액 도말검사상 비전형적 임파구가 관 찰되었으며, EBV VCA-IgM/G 40.2/22.0 AU/mL (20이상 양성), EBV EBNA 음성, het- erophil 항체 음성이었다. 갑상선 기능검사는 정상 이었다.
방사선학적 소견 : 흉부 단순 X -선 촬영에서 이상 소견은 없었으며, 복부 초음파 검사에서 중등도의 비장 비대가 관찰되었다.
치료 및 경과 : 입원시 A S T / A L T는 정상이었으 나 입원 1 2일 후 253/298 IU/L까지 증가하였다가 입원 3 3일 후 18/30 IU/L으로 정상화되었다. 백혈 구 수치는 입원 1 6일 후 3 0 , 2 0 0 / m m3까지 증가하였 다가 입원 3 5일 후 1 2 , 0 0 0 / m m3로 감소하였고, 입 원기간 중 적혈구 침강속도는 7 7 - 1 0 6 m m / h r로 증 가되어 있었다. 혈청 f e r r i t i n은 입원 1 3일 후 3 0 , 6 0 0 n g / m L까지 증가하였으며 입원 3 1일 후 3 , 8 0 0 n g / m L로 감소하였다. 입원시부터 입원 후 8 일까지는 주로 오후에 하루 한 차례 정도의 고열 ( 3 9°C / d a y )이 발생하였고, 입원 후 8일부터 3 1일까 지는 하루 한 두 차례의 열( 3 7 . 5 ~ 3 9°C )이 지속되 다가 입원 3 2일 경부터 호전되었다. 입원시 전신 근 육통과 우측 발목 종창 및 통증이 있었으며, 입원 후 양측 견관절 통증 등이 발생하였다가 호전되었다.
입원 7일부터 아스피린 4000mg, 입원 1 0일부터 프 레드니손 30mg, 입원 1 5일부터 이부프로펜
800mg, 입원 2 7일부터 h y d r o x y c h l o r q u i n e 400mg 등으로 치료를 시작하여 증상의 호전있어 프 레드니손 1 5 m g으로 유지하여 퇴원 후 현재 외래에 서 경과 관찰중이다.
고 찰
A O S D는 드문 질환이나 1 9 7 1년 B y w a t e r s2 )가 보고한 이후, 전세계적으로 보고되고 있으며 국내에 서도 수십 건의 보고가 있으나 그 병인은 분명하게 밝혀지 있지 않다1 - 4 ). 일반적으로 불명열의 대표적인 원인으로 감염, 악성종양, 교원병 등을 들 수 있으 며, AOSD도 교원병의 일종으로서 불명열의 한 원 인으로 널리 인식되고 있다1 , 7 ). 발병률은 프랑스의 B r i t t a n y와 Loire 지방을 대상으로 한 연구에서 1 0 만명당 0 . 1 6명으로 보고되었다6 ). 임상양상은 다장기 침범상을 보이며, 증상 발생 시 전형적인 임상양상 이 동시에 나타날 수도 있으나, 수주 혹은 수개월에 걸쳐 점차적으로 진행할 수도 있다1 - 4 , 6 - 8 ).
A O S D의 병리기전에는 여러 가지 가설들이 있으나 바이러스 등 감염성 인자에 의한 발병 가능성이 제시 되고 있다5 , 6 ). 급격한 발병, 인후통, 고열, 발진, 임파 선염, 비장비대, 백혈구 증다증 등은 A O S D가 감염과 연관되어 있을 가능성을 시사한다. 이러한 관점에서 보고되고 있는 바이러스들로 rubella, mumps, cytomegalovirus, para-influenza virus, echovirus 7, parvovirus B19, hepatitis C virus, EBV 등이 있다5 , 9 , 1 0 ). 이외에도 HLA-DR2, -DR4, - DR7, -B35 등 유전적 소인, 면역복합체, 스트레스, 알러젠과의 관계에 대한 보고들이 있다8 , 1 1 , 1 2 ).
A O S D의 진단은 Yamaguchi 등3 )에 의하면 1 ) 일주일 이상 지속되는 3 9°C 이상의 고열, 2) 2주 이 상 지속되는 관절통, 3) 전형적인 연어색의 반점구진 성 발진, 4) 말초혈액 백혈구 1 0 , 0 0 0 / m m3 이상(과 립구 80% 이상) 등의 대항목(major criteria)과 1 ) 인후통, 2) 임파선염, 비장비대, 3) 간침범, 4) 류마 티스인자와 항핵항체 음성 등의 소항목(minor cri- t e r i a )중에서 대항목 2개 이상을 포함한 5개 이상의 항목을 만족하고, 감염, 종양, 또는 다른 류마티스 질환 등이 배제되면 진단할 수 있다. 그러나 전형적 인 경우라도 진단 기준을 만족하려면 수주 혹은 수개 월이 걸릴 수 있으며, 이 질병에서는 임상양상이나
검사소견이 비특이적이어서 조기진단이 쉽지 않다.
혈청 ferritin 농도가 A O S D의 활성기에 높으며(정 상 상한치의 1 0 0배 이상), AOSD의 특징적인 임상 양상과 동반된 경우 진단적인 가치가 있음을 시사하 는 보고들이 있다4 , 1 3 ). 하지만, 현재까지도 A O S D의 진단에는 실험실 검사보다는 임상적 진단이 필요하며 다른 질환들을 배제함으로써 진단된다1 3 ). 따라서, 조 기에 AOSD 가능성에 대해 인식하여야 초기 치료가 늦어지거나 불필요한 진단적 검사들의 시행을 줄일 수 있을 것이다.
E B V에 의한 감염은 세계적으로 흔하며, 소아기에 임상적으로 의미없는 감염을 겪게 되는 경우가 대부 분이나, 사춘기 후기나 성인 초기에 발병하는 전염성 단핵구증을 일으키기도 한다. 이외에도 혈청역학적 자료와 종양세포에서 EBV 게놈의 검출등을 근거로 E B V와 African Burkitt’s lymphoma, 인후두암 과의 연관관계도 주장되고 있다. 전염성 단핵구증은 인후통, 발열, 임파선염등의 임상소견을 특징으로 하 는 급성질환이다. 질병의 초기에 대부분 Viral Cap- sid Antigen (VCA)에 대한 IgM, IgG 항체가 검출 되며, 회복후 IgG 항체는 평생을 양성으로 나타나게 된다. 그러나 IgM 항체는 초기에만 양성으로 나타나 다 점차 감소하게되며, 일반인에서는 음성으로 나타 나므로, 현재까지 급성 EBV 감염의 진단시 V C A IgM 항체는 가장 예민하고 특이성 있는 항체로 인정 되고 있다. EBNA에 대한 항체는 전염성 단핵구증의 후기에 나타나며 평생을 지속하게 되므로, EBNA-항 체가 음성에서 양성으로 바뀐다면 최근의 EBV 감염 의 강력한 증거가 될 수 있다. 이외에도 E B V에 대한 중화항체, 용해성 항원에 대한 보체고정항체 등의 항 체검사가 진단에 도움이 될 수 있다1 4 ).
일반적으로 AOSD 진단시는 급성 감염성 질환은 배제하는 것이 보통이나, 본 증례와 같이 급성 감염 과 A O S D의 진단기준을 같이 만족하고, 감염성 질 환보다는 A O S D의 임상양상과 경과를 가지는 보고 들이 있다5 , 9 , 1 0 ). Wouters 등은 A O S D와 바이러스 감염과의 연관성에 대한 연구에서, 초기 활동성의 AOSD 환자 5명에서 echovirus 7 급성 감염 1명, rubella 바이러스 재감염 가능성을 가진 2명, 그리 고 2명에서는 특이한 바이러스성 유발인자를 찾아내 지 못했음을 보고하고 A O S D는 특정한 감염에 대한 반응양식일 수도 있음을 주장한 바 있다5 ). Nguyen
과 W e i s m a n은 A O S D의 대표적인 증상으로서 인 후통에 대한 보고에서 1) 단일한 바이러스가 증명되 지 않고, 2) 초기증상으로서 인후통이 있는 경우에 도 진행, 또는 만성적인 전신적인 징후가 있는 경우 가 있고, 3) 일반적인 바이러스성 감염과는 다른 중 성구 증가성 백혈구 증가가 관찰되며, 4) 다른 전신 적 증상의 재발시 인후통이 재발되는 것등으로 보아 인후통 자체는 바이러스성 유발인자의 증거라기 보 다는 전신적인 증상의 일부로 보았다1 5 ). 일반적으로 바이러스성 감염은 직접적인 원인이라기보다는 유발 원인으로 보고 있다. 본 증례에서와 같이 A O S D환 자에서 EBV 감염을 시사하는 보고로는 Ohta 등의 보고에서 EBV 항체의 유의한 증가 2례 및 S h i f t e r 등의 보고에서의 EBV 급성 감염과 동반된 1례 등
이 있다4 , 9 ). 그리고, 1998년 조 등의 연구에서 총 3 2
명의 환자중에서 EBV IgM, IgG 항체가 모두 양성 인 2예의 환자가 보고된 바 있으나 임상양상에 대한 기술이나 다른 바이러스 및 감염성 인자들에 대한 검사여부 등에 대한 기술은 없었다1 ). 이와 같이 A O S D의 발병기전에서 감염성 유발인자들의 가능성 을 시사하는 보고들은 있어왔으나, 소규모의 연구에 그쳐왔다. 그리고, 그 병리기전에 대한 연구는 부족 하므로, 향후 가능성 있는 감염성 인자를 찾기 위한 초기 AOSD 환자들을 대상으로 하는 대규모 연구 및 감염성 인자의 병리 기전등에 대한 연구가 필요 하리라 생각된다.
요 약
저자들은 발열, 반점구진성 발진, 경부 임파선염, 간비장비대, 간효소치 증가 등의 소견을 가진 환자 에서, Yamaguchi 등의 진단 기준을 만족하는 성인 형 스틸병을 진단하고, 동시에 혈청항체검사에서 급 성 EBV 감염의 증거를 가진 1예를 경험하였기에 보고하는 바이다.
R E F E R E N C E S
11 ) 조균석, 유대현, 윤형란, 이명호, 이제경, 심승철 등.
한국인에서 adult onset Still’s disease의 임상상과 예후 인자에 관한 연구. 대한류마티스학회지 1 9 9 8 ; 5 : 6 4 - 7 5 .
12 ) Bywaters EG. Still’s disease in the adult. Ann
Rheum Dis 1971;30:121-33.13 ) Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T,
Kasukawa R, Mizushima Y, Kashiwagi H, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease. J Rheumatol 1992;19:424- 3 0 .14 ) Ohta A, Yamguchi M, Tsunematsu T,
Kasukawa R, Mizushima H, Kashiwagi H, et al. Adult Still’s disease: a multicenter survery of Japanese patients. J Rheumatol 1990;17:1 0 5 8 - 6 3 .
15 ) Wouters JM, van der Veen J, van de Putte
LB, de Rooij DJ. Adult onset Still’s disease and viral infections. Ann Rheum Dis 1 9 8 8 ; 4 7 : 7 6 4 - 7 .16 ) Magadur-Joly G, Billaud E, Barrier JH, Pen-
nec YL, Masson C, Renou P, et al. Epidemi- ology of adult Still’s disease: estimate of the incidence by a retrospective study in west France. Ann Rheum Dis 1995;54:587-90.17 ) Bujak JS, Aptekar RG, Decker JL, Wolff
SM. Juvenile rheumatoid arthritis presenting in the adult as fever of unknown origin.Medicine (Baltimore) 1973;52:431-44.
18 ) Wouters JM, Reekers P, van de Putte LB.
Adult-onset Still’s disease: disease course and HLA associations. Arthritis Rheum 1986;29:
4 1 5 - 8 .
19 ) Schifter T, Lewinski UH. Adult onset Still’
s disease associated with Epstein-Barr virus infection in a 66-year-old woman. Scand J Rheumatol 1998;27:458-60.1 0 ) Pouchot J, Ouakil H, Debin ML, Vinceneux P.
Adult Still’s disease associated with acute human parvovirus B 19 infection. Lancet 1993;
3 4 1 : 1 2 8 0 - 1 .
1 1 ) Miller ML, Aaron S, Jackson J, Fraser P, Cairns L, Hoch S, et al. HLA gene frequen- cies in children and adults with systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1985;28:146-50.
1 2 ) Sampalis JS, Medsger TA Jr, Fries JF, Yead- on C, Senecal JL, Myhal D, et al. Risk fac- tors for adult Still’s disease. J Rheumatol 1 9 9 6 ; 2 3 : 2 0 4 9 - 5 4 .
1 3 ) Van Reeth C, Le Moel G, Lasne Y, Revenant MC, Agneray J, Kahn MF, et al. Serum fer- ritin and isoferritins are tools for diagnosis of
active adult Still’s disease. J Rheumatol 1 9 9 4 ; 2 1 : 8 9 0 - 5 .
1 4 ) Schooley RT. Epstein-Barr virus. In : Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infec- tious diseases. 5th ed. p. 1599-613, Philadel-
phia, Churchill Livingstone, 2000.
1 5 ) Nguyen KH, Weisman MH. Severe sore throat as a presenting symptom of adult onset S t i l l’s disease: a case series and review of the literature. J Rheumatol 1997;24:592-7.
