ORIGINAL ARTICLE
혈청 음성 중증근무력증의 임상적 특징
순천향대학교 의과대학 신경과학교실
노 학 재
Clinical Characteristics of Seronegative Myasthenia Gravis
Hakjae Roh, MD, PhD
Department of Neurology, Soonchunhyang University Hospital School of Medicine, Seoul, Korea
KEYWORDS Antibody,
Muscle specific tyrosine kinase,
Myasthenia gravis, Seronegative
15~20% of patients with myasthenia gravis who have no anti-acetylcholine receptor (AchR) anti- body have antibodies to muscle specific tyrosine kinase (MuSK) and about 5% have neither anti-AchR nor anti-MuSK antibodies. Exact understandings of their clinical manifestations and action mecha- nisms of antibodies have been still unclear. Detection of anti-MuSK antibody defines a rare form of myasthenia gravis, but it may be difficult to diagnose. An improved antibody-detection assay would be helpful in patients without AchR or MuSK antibodies. The conventional therapy may not respond well to patients who have this antibody. So, it can be life threatening and may require additional treatments.
We review recent studies on anti-MuSK antibody associated with myasthenia gravis, and summarize the results of new management of myasthenia gravis.
Address for correspondence: Hakjae Roh, MD
Department of Neurology, Soonchunhyang University Hospital
22 Daesagwan-gil (657 Hannam-dong), Yongsan-gu, Seoul, 140-743, Korea Tel: +82-2-709-9345, Fax: +82-2-709-9226, E-mail: [email protected]
서 론
후천성 중증근무력증(myasthenia gravis, MG)은 유병률이 인구 백만 명당 43-84명, 연간 발생률이 30만 명당 1명으로 상대적으로 흔치 않은 질환이다. 이환된 근육을 사용할수록 근력약화가 심해지고 쉬고 나면 회복되는 임상적 특징이 있으며, 약 2/3에서 외안근 마비를 보이고, 이러한 근력의 약화는 점차 연수 근육과 사지의 근육으로 진행하여 궁극적 으로 전신형 MG (generalized MG, gMG)에 이른다. 그러나 약 10%의 MG 환자에서는 외안근 증상만 지속되는 안형 MG (ocular MG, oMG)을 나타내기도 한다. MG는 엄격한 진단 기준을 충족시키는 항체 매개성 자가면역질환이다. 즉, 신경- 근 접합부(neuromuscular junction, NMJ)에 작용하는 항체가 존재하며, 환자로부터 분리한 면역글로불린 또는 항 아세틸 콜린 수용체(acetylcholine receptor, AchR) 항체를 실험동물에
주입하면 MG 증상이 나타나고, AchR로 면역화(immunization) 하면 질병이 발생하며 항체를 제거하면 증상의 정도가 감소 한다.1 MG의 병인론으로 주목 받는 항체는 항 AchR 항체, 항 근 특이성 티로신 키나제(muscle specific tyrosine kinase, MuSK) 항체 그리고 항 횡문근 단백(striational protein) 항체 등이 있다. 이들 중 항 횡문근 단백 항체는 MG에서 처음으로 밝혀진 항체로 흉선종이 있는 MG의 80%, 흉선종이 없는 MG 의 30%에서 발견되지만 특이도가 너무 낮아 진단적 가치는 없다.1,2 일반적으로 gMG의 80-90%에서, oMG의 30-50%에 서 항 AchR 항체가 발견된다(AchR-MG).3 그 나머지를 혈청 음성(seronegative) MG라 하는데, 이는 다시 항 MuSK 항체 양성인 MG (MuSK-MG)와 이 항체도 검출이 되지 않는 MG (AchR/MuSK seronegative MG, SN-MG)로 대별된다. 본고에 서는 AchR-MG를 제외한 MuSK-MG와 SN-MG의 유병률, 임상양상 및 치료법 등 질병의 일반에 대해 알아보고자 한다.
본 론
1. 근 특이성 티로신 키나제(muscle specific tyrosine kinase, MuSK)
MuSK는 연접후 막횡단 단백(postsynaptic transmembrane protein)으로 성장 중이거나 성숙된 근육에서의 발현은 AchR 와 유사하다. 성숙된 근육에서 MuSK는 NMJ에만 존재하며 agrin을 위한 수용체를 형성한다. agrin은 운동신경원 세포 에서 형성되어 연접 바닥판(basal lamina)으로 유리된다. agrin/
MuSK 상호작용에 의해 형성된 신호(signaling)는 rapsyn-의 존성 AchR 집락화(clustering) 및 다른 연접후 단백들을 촉발 시키고 유지시키는 역할을 한다.4 rapsyn은 세포질의 내표 면에 존재하는 말단 연접후 세포막 단백으로 AchR의 집락 화에 매우 중요한 역할을 한다. rapsyn과 AchR은 NMJ에 같 은 수의 분자(equimolar)로 존재하며 연관되어 있다. rapsyn 은AchR와 MuSK뿐만이라 NMJ의 다른 단백의 집락화에도 관여한다. agrin과 MuSK가 결여된 쥐는 NMJ 형성을 하지 못하고 심각한 근위약으로 출생 시 사망하게 된다. Agrin/
MuSK 신호전달경로는 성인근육에서도 마찬가지로 연접후 NMJ 기관들의 구조적, 기능적 통합성(integrity)을 조절한다.
항 MuSK 항체나 이를 갖는 환자의 IgG는 AchR의 응집과 agrin에 의해 형성된 AchR의 집락화를 붕괴시킨다.5,6 또한 MuSK 절편으로 면역화시키면 근무력 증상이 유발된다.6 이는 곧 항 MuSK 항체가 NMJ에서 agrin 의존성 AchR 집락 유지에 영향을 미치며 궁극적으로 AchR의 수적 감소를 일 으킨다는 것을 의미한다. 그러나 일부 환자에 있어서는 항 MuSK 항체가 존재함에도 불구하고 NMJ에서 AchR의 감소 가 관찰되지 않는데,7 이는 아마도 보체와 효율적으로 결합 하지 못하는 IgG4로 항 MuSK 항체가 주로 구성되는 것 때 문이 아닌가 한다.8 몇몇의 연구에서 항 MuSK 항체는 NMJ 에서 실질적인 AchR 소실, 보체 침착 혹은 형태적 변화를 일으키지 않는데,7 이는 세포주기를 정지시켜 세포증식을 억제한다던 지 혹은 AchR 소단위, rapsyn 그리고 다른 근단백 들의 발현을 하류조절(downregulation) 시키는 등9 또 다른 병인론적 기전을 갖고 있음을 의미한다.
항 AchR 항체나 항 MuSK 항체를 갖지 않는 SN-MG 환 자는 AchR를 인산화(phosphorylation) 또는 불활성화시키는 이차 전령 경로(secondary messenger pathway)를 활성화시키는 혈장 요소를 가질 수 있다.10 MG에서는 근원섬유 단백(myo- fibrilar protein) 같은 비 근육 특이성 단백에 대한 항체를 생성 할 수 있고,2 이들 중 항 미오신(myosin) 항체나 항 급속 트로 포닌(fast troponin) 항체 등이 AchR과 교차 반응할 수 있다.11 흉선종이 있는 MG 환자는 티틴(titin)12과 ryanodine 수용체13에
대한 항체를 가질 수 있다.
2. 혈청 음성 중증근무력증(seronegative myasthenia gravis, SN-MG)
전 세계적으로 MG 환자의 혈청에서 AchR 항체(AchR-MG) 가 발견되나 나라 간 및 인종 간 발병률 및 임상 발현 양상 이 얼마나 다른지에 대한 것은 알려져 있지 않다. 유럽과 북미, 일본에서는 gMG환자의 약 20%에서 AchR 항체가 발 견되지 않는다. 이를 혈청 음성 MG (seronegative MG)라고 하고 이는 또 MuSK 항체 양성인 MG (MuSK-MG)와 이 항체 마저도 없는 MG (AchR/MuSK seronegative MG, SN-MG)로 나뉜다.5
선택적 고특이성 방사면역분석법14에서 관찰되는 MuSK 항체는 절대로 AchR-MG 환자에게서는 나타나지 않는다.8 일본의 한 연구에서는 AchR-MG 환자에게서 MuSK 항체가 발견되었는데 이는 특정인종 혹은 기술적 차이로 인한 것 일 가능성이 있다.15 Oxford5와 이탈리아에서의 연구16에 의 하면 AchR 항체 음성을 보이는 심한 MG 환자의 60-70%에 서 MuSK 항체가 검출된 반면, 미국17,18과 일본7,15,19에서는 30-40%에 불과했고 대만에서는 4%,20 노르웨이21에서는 한 명도 검출되지 않았다. 이는 AchR 항체 음성이면서 MuSK 항체를 갖는 환자의 비율이 나라별로 다르다는 것을 의미 하며 환경적 차이 또는 유전감수성의 차에 기인하는 것으로 보인다.
처음에는 MuSK-MG 환자는 20-40대의 젊은 여성에게 현 저히 많은 것으로 보고되었으나,5,8,16 남자 환자도 적지 않으며 노인환자도 많이 보고된다.7,17,18 몇몇 MuSK-MG 환자가 안 증상만을 보인다8고 해도 대부분의 경우 종국에 전신화 (generalization)되며 적어도 지속적인 안형의 백인 MG 환자 (oMG)에게서는 MuSK 항체는 관찰되지 않는다는 것은 이 러한 환자들의 진단에 있어서 그 항체의 발견은 별 도움이 되지 않는다는 것을 의미한다. MuSK 항체를 보유한 많은 환자들이 연수 및 호흡기 증상을 나타내지만, 심한 목 및 호흡기 근육 약화8,16,18,19를 보이면서 그 외 다른 증상을 보 이지 않을 수도 있다.17 급성기에 사지 및 다른 축근육(axial muscle)이 이환될 수 있지만, 대개의 경우 이들의 약화는 결코 심하지 않으며 치료에 대개 쉽게 반응한다. 그러나 연수 및 호흡기 증상은 사망에 이를 정도로 위협적일 수 있다. MuSK- MG 환자들은 정맥 edrophonium (tensilon test)에 의미 있는 반응을 보이지 않을 수 있으며, 약화를 보이는 사지 근육에 대한 단신경섬유근전도(single fiber EMG, SFEMG)에서 정상 소견을 보일 수 있다.16,17 이러한 소견은 특히 치료를 시행한 환자들에게서 잘 관찰되지만,19 대개 환자들의 안면근육에
서는 SFEMG상 이상 소견이 관찰된다.17
MuSK-MG 환자들은 일반적으로 혈장교환술(plasma ex- change)에 잘 반응하며, 이는 이들이 항체 매개성 질환이라 는 간접적인 증거이나 이상하게도 정맥글로불린(intravenous immunoglobulin) 치료에는 별로 효과적이지 못하다.16 더욱이 몇몇의 경우 콜린 에스터라제 억제제, 스테로이드나 azathio- prine에 치료 반응이 거의 없어 mycophenolate, cyclosporine 또는 cyclophosphamide 등의 부가적인 치료를 요하며 대부분 이들에 대한 치료효과는 좋다.16-18 근위축은 오래 지속되면 나타나는데 특히 안면이나 구근육에서 저명하다.16,17 아마도 이는 상대적으로 진단하기 어려우므로 치료가 불충분할 수 있기 때문 또는 만성적으로 고용량의 스테로이드를 사용하기 때문일 수도 있다.
3. MG와 연관된 MuSK의 흉선 병리학(thymic pathology)
MuSK-MG에서 흉선이 어떠한 병리학적 소견을 갖는지, 그리고 흉선을 제거한다면 어느 때 해야 하는지가 중요한 의문점이 된다. MuSK-MG와 AchR-MG 및 SN-MG22의 흉선 조직학적 소견을 건강 대조군과 각각 비교 분석23한 두 가지 보고를 살펴보면, MuSK-MG 환자에게서는 배중심(germinal center)의 소실 또는 임파구 침윤 소견 등이 관찰되는데 이는 대부분의 AchR-MG 환자에게서 보이는 전형적인 소견과는 다른 것이다. 이 소견들은 AchR-MG와 MuSK-MG의 병인론적 기전이 상이하며 AchR-MG 환자에 비해 MuSK-MG 환자의 경우 흉선제거술이 효과가 없을 수 있음을 의미한다. 이와는 반대로, SN-MG 환자의 약 반수에서 AchR-MG와 유사한 조 직학적 변화가 관찰되었는데, 이는 SN-MG와 AchR-MG는 서로 유사한 병인론적 기전을 공유하며 흉선제거술이 효과가 있을 수 있음을 시사한다.
4. MG와 연관된 MuSK의 병인 기전(pathogenic mechanism)
근래, MuSK 항체가 어떤 병인을 갖는 것인지에 대한 관 심이 대두되고 있다. 성장하면서 MuSK는 NMJ에서 AchR의 집락화에 필수적이며 결여 시, NMJ 구조의 완전한 소실이 나타나게 된다. MuSK 유전자에 heteroallelic mutation을 갖 는 선천성 근무력증후군(congenital myasthenic syndrome) 환 자의 NMJ에서 MuSK와 AchR의 감소가 관찰되었다는 증례 보고가 있다.24 그러므로 MuSK 항체의 출현은 신경-근육의 성장 발육이 끝난 후에라도, AchR의 수적 감소를 일으키며 이는 근무력증의 발현을 설명할 수 있다. 또한 이는 NMJ에 서 AchR의 집락화의 변화 또는 AchR의 보체-의존성 분해
(complement dependent lysis)에 기인할 가능성도 있다.
Selcen 등은 흔하지 않은 MuSK 항체 양성 MG 환자의 양 상을 보고하였는데,25 이 환자는 유전질환과 자가면역질환을 모두 갖고 있었다. 환자의 어머니와 유사한 안면기형이 있 었고 유전선별검사에서 MuSK 유전자에 대한 다형성 변이 (polymorphic variant)를 갖는 선천성 근무력증후군을 갖고 있었다. 21세경 한 감염이 있은 후, 눈, 연수, 호흡기 근육들 이 침범되었고, EMG상에서 신경-근 전달의 장애가 관찰되 었으나, 콜린에스터라제 억제제에 반응이 없었다. 늑간근에서 시행한 조직검사 상, AchR-MG에서 전형적으로 관찰되는 미 세종판전위(miniature end-plate potential, MEPP)의 진폭과 종판전류(end-plate current)의 감소소견이 관찰되었다. 그러나, AchR-MG와는 반대로 NMJ에서 AchR의 수적 감소는 관찰 되지 않았고, 단지 IgG에 대한 염색이 희미하게 되었을 뿐 초 미세구조(ultrastructure)는 정상이었다. 저자들은 MuSK 항체의 기능에 대해 의문을 품었지만 전기생리학적 이상을 설명 못했고 어떤 유전학적 또는 면역질환인지를 규명을 하지 못했기 때문에 MuSK 항체의 병리적 기능에 대해 적 절한 답을 찾을 수 없었다.
흥미로운 것은, 비슷한 결과가 Shiraishi 등에 의해서도 보고 된 적이 있다.7 NMJ에서bungarotoxin peroxide 염색에 의해 측정한 AchR의 수는 MuSK-MG 환자에게서는 별 유의한 변화가 없었으나, AchR-MG 환자에게서는 상당히 감소되었고 이는 환자의 임상 정도와 역으로 관계됨(inversely correlated)을 보고하였다. 또한 MuSK-MG의 종판에서는 결합된 보체 (bound complement)나 C3가 거의 검출이 되지 않았으나, AchR- MG에서는 검출되었다. 그러나 MuSK 항체는 주로 보체를 활성화시키지 않는 IgG4이므로 후자는 너무 앞서가는 견해 가 아닌가 한다.8
MuSK가 성숙된 NMJ에 일련의 작용을 하고, 성장발달이 끝난 후에도 그 기능에 이상이 생기면 신경-근 전달에 장애가 온다는 것이 밝혀졌다. Kong 등26은 rat의 넙치근(soleus muscle) 에서 RNA 간섭을 이용하여 MuSK 합성을 억제시켜 그 효 과를 알아보았다. MuSK 합성 억제 후 2주까지는 NMJ에 이 상소견이 없었으나, 그 이후부터 AchR들이 정상적인 군집 자리에서 흩어지기 시작하여 6주 이내에 NMJ가 완전히 파괴 됨을 관찰하였다. 이는 성숙된 근육에서도 MuSK가 제대로 작동하지 않으면 AchR가 탈군락화(declustering)될 수 있음을 단적으로 보여준 예라 할 수 있다. 그러나 이는 즉각 반응 (immediate process)은 아니었다. MuSK-MG 환자에게서 신경- 근 전달의 감소는 MuSK 활성의 변조로 야기된 AchR 분포 혹은 기능의 작은 변화에서 기인한다고 할 수 있다.
5. 항AchR 항체와 MuSK 항체 음성 중증근무력증(SN-MG)
비록 전부는 아니더라도 과거 근무력증에 대한 많은 연구 들의 AchR와 MuSK 항체 음성 환자들을 합쳐 코호트 분석한 결과, 대부분의 SN-MG는 유사한 임상 정도를 갖는 AchR-MG 환자들과 비슷한 정도로 AchR 밀도의 감소를 보였다.7 이 연구와 흉선 조직학적 연구22,23의 결과들을 종합하면, SN-MG 는 AchR-MG와 임상양상, 치료에 대한 반응 정도 및 흉선의 조직학적 소견이 비슷하다는 개념이 성립된다. 그러므로 SN-MG 환자들은 AchR 항체 수준이 너무 낮거나 또는 너무 낮은 유사성을 가지므로 일반적인 AchR 항체 분석에 발견 되지 않는 것일지도 모른다.
사실, 최근의 한 연구27에 의하면, AchR 항체 없는 MG 환 자의 혈장 또는 혈청 시료와 비 IgG 절편(fraction)은 길항제에 의해 AchR가 탈감작될 때 나타나는 매우 유사한 방식으로 즉각적이고 가역적으로 AchR 전류를 억제한다. 게다가 AchR 의 델타 소단위에 결합하는 단클론 항체(monoclonal antibody) 를 가지고 한 실험에서 유사한 결과를 얻었다는 것27은 어떤 혈장 요소가 AchR에 직접적으로 결합한다는 것을 의미한다.
더 나아가 통상적인 분석에 의해서도 이러한 항체의 결합 이 검출될 수 있는 방법을 찾아야 한다.
6. 치료
MG 환자의 치료는 부작용은 최소화하면서 완전한 임상적 그리고 약리적 관해를 이끌어내고 유지하는데 있다. 콜린 에스터라제 억제제는 여전히 근무력증 치료의 최 일선(first- line)이고, 면역변조 치료(immunomudulatory therapy)를 병행 한다. Corticosteroid, 특히 prednisone은 최근 Cochrane review28 에서 제한된 치료효과뿐이라는 주장에도 불구하고 주된 면 역억제제로 사용된다. 혈장교환술은 가능하다면 근무력 위 기(myasthenic crisis) 때 사용되어야 하나, controlled clinical trial에서는 정맥면역글로불린이 증상의 급성 악화 및 흉선 제거술의 전처치 또는 다른 면역억제 치료의 보조로 유용 하다고 보고하였다.29 물론 MG의 증상을 악화시킬 수 있는 약제들에 대한 파악 또한 중요하다.
470명의 MG의 치료와 예후에 대한 후향적 다기관 분석 에서 현재 시행되고 있는 MG의 치료에 대해 조사하였다.30 대부분의 환자는 조기 발병상태였고 흉선제거술을 받았으며 콜린에스터라제 억제제 및 스테로이드 약물투여를 받았다.
흉선제거술 및 스테로이드 치료를 받았음에도 불구하고 추적 관찰 1년 후에도 환자의 약 1/3에서 연수 증상과 사지 위약이 여전히 남아있었다.
누적 스테로이드 사용량을 감소시키기 위해 부가적인 면역
억제제가 일반적으로 사용된다. 몇몇 신경학적 질환을 포함하 여 많은 다른 자가면역질환에서는 methotraxate가 면역억제 제로 사용되지만, 심한 MG에 있어서 이 약제가 스테로이드 절약제(sparing agent)로 유용하다는 알려진 보고는 없다.31 Azathioprine은 MG에 있어서 스테로이드 절약제로 효과가 있는 것으로 알려져 있으나,32 대개 12개월 이후나 돼야 효 과가 나타나는 것과 소수의 환자에서 스테로이드와 azathio- prine에 불응성을 나타내는 등 다른 약제의 사용이 필요하게 된다. azathioprine과 타 약제를 비교한 무작위 임상시험은 아직 없다. cyclosporine 정맥 펄스 요법을 심한 치료 불응성 AchR-MG, MuSK-MG 및 SN-MG 환자 8명에게 시행하여 그 중 한 명에게서 유의한 호전을 보였던 보고가 있었으나, 그 저자들은 잠재적 위험과 세심한 환자 선정 및 추적에 유의 해야 한다고 하였다.33
Cyclosporin 은 지난 15년 이상의 기간 동안 심한 MG 환 자의 치료에 이차적(second-line)으로, 또는 다른 치료 약제에 견딜 수 없는 부작용이 있는 경우 사용되어 왔다. 최근 스 테로이드와 azathioprine의 병합요법에 불응을 보인 52명의 환자를 대상으로 한 후향적 연구34에서 cyclosporin의 사용 으로 약 50%의 환자에서 근력과 피로의 연속적인 호전 또는 증상의 완전 관해를 보였다. 반응은 약 투여 6개월에서 12개월 사이에 나타나기 시작했으며 14%에서 신독성(nephrotoxi- city)을 보였다. 57명을 대상으로 한 연구35에서는 거의 50%
에서 고혈압 또는 크레아티닌 이상을 나타냈었다. 다행스럽게 도 이러한 신기능 이상은 초기에 발견하고 cyclosporin 용량을 감소시키면 대부분의 경우 회복된다. 그러므로 cyclosporin을 사용하는 동안에는 신기능에 대한 검사를 정기적으로 시행 하여 모니터링 해야 한다. 이외에 감각이상, 잇몸비대증, 털 과다증(hypertrichosis) 등의 다른 부작용은 흔하지 않지만 용량 의존적으로 발생할 수 있다.
Mycophenolate mofetil (MMF)은 세포 매개성 면역반응과 항체형성을 억제하는 mycophenoleic acid의 전구약물(prodrug) 이다.36 32명의 MG를 포함한 38명의 환자를 대상으로 1년 간 MMF를 사용한 첫 번째 후향적 분석37에서 MMF는 효과 적이었고 위장관 부작용도 적었다. 85명을 대상으로 한 두 번째 후향적 분석38에서는 27%에서 하나 이상의 부작용이 있었으나 6%만이 이러한 위장관 부작용으로 인해 치료를 중단할 정도였다고 한다. 평균 10주 후에 증상의 호전이 시 작되며 최고조의 호전은 평균 27주경에 나타난다. MMF가 불응성 MG에서 효과가 없을 수 있지만, 전체 MG의 70- 75%에서 호전이 있고 다른 많은 면역억제제에 비해 좋은 감수성과 안정성을 보인다. 그러나 기형발생 가능성과 장 기간의 안정성은 아직 확립되지 않았다.
Tacrolimus (FK506)은 새로운 macrolide 계열 약제로서
cyclosporin과 유사하게 calcium-calcineurium 대사과정을 억 제함으로써 면역억제 효과를 나타낸다. 그러나 스테로이드 절약을 위해 저용량을 사용해도 적어도 cyclosporin만큼 효 과가 있고 또한 부작용도 적다. 한달 이내에 효과가 나타나 며, 스테로이드 점감(tapering)과 함께 사용하면 효과와 안정 성은 확립되어 있다.39
치료에 반응하지 않는 MG에 대한 새로운 생물학적 약물 중 하나인 Rituximab은 인간/쥐 키메라 항 CD20 단클론 항 체로서, 비호치킨 림프종 등과 같은 B 세포 기원 악성종양 을 치료하는데 사용된다. CD20 양성 형질세포에 대해 보체 의존성 세포독성을 유발하며, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 피부근염(dermatomyositis), 만성 염증성 말이집탈락 여러신 경병증(CIDP)이나 IgM 연관성 여러신경병증의 치료에 사용 되어 왔다. 심각한 소아 불응성 MG나 림프종이 동반된 MG 등에 사용되었고 효과도 괜찮다.39 rituximab은 실제로 AchR 항체를 감소시키지만 생존기간이 긴 CD20 음성 형질세포 보다는 짧은 형질세포를 타깃으로 하므로 총 IgG 레벨은 별 변화 없다.
etanercept는 재조합 인간 종양괴사인자(recombinant human tumor necrosis factor, rhTNF) 수용체로서 몇몇 자가면역질 환의 병인으로 작용하는 시토카인(cytokine)의 하나인 TNFα를 억제한다. etanercept는 11명의 MG 환자에게 성공적인 효과 를 보였지만, 시토카인 네트워크를 조절교란(dysregulation) 시켜 몇몇의 환자에게서 증상의 악화를 야기할 수 있다.40 치료 전 혈장 IL-6와 IF-γ의 농도가 낮았던 MG 환자에게는 치료의 효과가 있었으나 반대의 경우는 오히려 악화되었다.41 이는 시토카인 검사가 가능한 특화된 기관에서만 치료가 시행되어야 함을 시사한다.
결 론
임상적으로 MG를 의심할 수 있는 근위약과 피로 또는 근위축이 있는데, 사지의 근전도 검사나 tensilon test에서 음 성을 보이며, 경구용 콜린에스터라제 억제제의 사용에 반 응이 없을 때에는 항상 MuSK-MG의 가능성을 염두에 뒤야 한다. 이러한 환자들은 치료를 하지 않는다면, 후에 연수마 비와 호흡곤란 또는 근위약이 심각하게 발생할 수 있음 또한 인지해야 한다. 그러나 항상 통상적인 면역억제 치료에 잘 반응하는 것은 아니며 이 경우 부가적인 치료를 병행해야 한다. MuSK-MG에서는 비록 젊은 여자 환자라 할지라도 아직 흉선제거술의 효과는 확립되지 않았다. 이와는 반대로 AchR 및 MuSK 항체 모두 음성인 SN-MG 환자는 AchR-MG 환자와 유사한 특징을 가지며 통상적인 치료에 잘 반응을 한다. 아직 합의는 이루어지지 않았지만 MG의 조기에 스테로이드 외
다른 면역억제제를 사용할 필요가 있다는 의견이 증가하고 있다. 이 같은 흔하지 않는 질환에 대한 임상시험들이 매우 적기 때문에 다른 면역 매개성 질환에 적용되는 것을 참조 하여 이 질환에 대한 치료 방침을 마련하는 것도 한 방편이 될 수 있다.
REFERENCES
1. Conti-Fine BM, Milani M, Kaminski HJ. Myasthenia gravis: Past, present, and future. J Clin Invest 2006;116:2843-2854.
2. Romi F, Skeie GO, Gilhus NE, Aarli JA. Striational antibodies in myasthenia gravis: Reactivity and possible clinical significance.
Arch Neurol 2005;62:442-446.
3. Keesey JC. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis. Muscle Nerve 2004;29:484-505.
4. Ruegg MA, Bixby JL. Agrin orchestrates synaptic differentiation at the vertebrate neuromuscular junction. Trends Neurosci 1998;21:
22-27.
5. Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A, Vincent A. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase musk in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat Med 2001;7:365-368.
6. Shigemoto K, Kubo S, Maruyama N, Hato N, Yamada H, Jie C, et al.
Induction of myasthenia by immunization against muscle-specific kinase. J Clin Invest 2006;116:1016-1024.
7. Shiraishi H, Motomura M, Yoshimura T, Fukudome T, Fukuda T, Nakao Y, et al. Acetylcholine receptors loss and postsynaptic dam- age in musk antibody-positive myasthenia gravis. Ann Neurol 2005;
57:289-293.
8. McConville J, Farrugia ME, Beeson D, Kishore U, Metcalfe R, Newsom-Davis J, et al. Detection and characterization of musk anti- bodies in seronegative myasthenia gravis. Ann Neurol 2004;55:
580-584.
9. Boneva N, Frenkian-Cuvelier M, Bidault J, Brenner T, Berrih-Aknin S. Major pathogenic effects of anti-musk antibodies in myasthenia gravis. J Neuroimmunol 2006;177:119-131.
10. Plested CP, Tang T, Spreadbury I, Littleton ET, Kishore U, Vincent A. Achr phosphorylation and indirect inhibition of achr function in seronegative mg. Neurology 2002;59:1682-1688.
11. Mohan S, Barohn RJ, Jackson CE, Krolick KA. Evaluation of my- osin-reactive antibodies from a panel of myasthenia gravis patients.
Clin Immunol Immunopathol 1994;70:266-273.
12. Aarli JA. Titin, thymoma, and myasthenia gravis. Arch Neurol 2001;58:869-870.
13. Baggi F, Andreetta F, Antozzi C, Simoncini O, Confalonieri P, Labeit S, et al. Anti-titin and antiryanodine receptor antibodies in myasthe- nia gravis patients with thymoma. Ann N Y Acad Sci 1998;841:
538-541.
14. Matthews I, Chen S, Hewer R, McGrath V, Furmaniak J, Rees Smith B. Muscle-specific receptor tyrosine kinase autoantibodies--a new immunoprecipitation assay. Clin Chim Acta 2004;348:95-99.
15. Ohta K, Shigemoto K, Kubo S, Maruyama N, Abe Y, Ueda N, et al.
Musk antibodies in achr ab-seropositive mg vs achr ab-seronegative mg. Neurology 2004;62:2132-2133.
16. Evoli A, Tonali PA, Padua L, Monaco ML, Scuderi F, Batocchi AP, et
al. Clinical correlates with anti-musk antibodies in generalized sero- negative myasthenia gravis. Brain 2003;126:2304-2311.
17. Sanders DB, El-Salem K, Massey JM, McConville J, Vincent A.
Clinical aspects of musk antibody positive seronegative mg.
Neurology 2003;60:1978-1980.
18. Zhou L, McConville J, Chaudhry V, Adams RN, Skolasky RL, Vincent A, et al. Clinical comparison of muscle-specific tyrosine kinase (musk) antibody-positive and -negative myasthenic patients.
Muscle Nerve 2004;30:55-60.
19. Nemoto Y, Kuwabara S, Misawa S, Kawaguchi N, Hattori T, Takamori M, et al. Patterns and severity of neuromuscular trans- mission failure in seronegative myasthenia gravis. J Neurol Neuro- surg Psychiatry 2005;76:714-718.
20. Yeh JH, Chen WH, Chiu HC, Vincent A. Low frequency of musk an- tibody in generalized seronegative myasthenia gravis among chinese. Neurology 2004;62:2131-2132.
21. Romi F, Aarli JA, Gilhus NE. Seronegative myasthenia gravis:
Disease severity and prognosis. Eur J Neurol 2005;12:413-418.
22. Leite MI, Strobel P, Jones M, Micklem K, Moritz R, Gold R, et al.
Fewer thymic changes in musk antibody-positive than in musk anti- body-negative mg. Ann Neurol 2005;57:444-448.
23. Lauriola L, Ranelletti F, Maggiano N, Guerriero M, Punzi C, Marsili F, et al. Thymus changes in anti-musk-positive and -negative myas- thenia gravis. Neurology 2005;64:536-538.
24. Chevessier F, Faraut B, Ravel-Chapuis A, Richard P, Gaudon K, Bauche S, et al. Musk, a new target for mutations causing congenital myasthenic syndrome. Hum Mol Genet 2004;13:3229-3240.
25. Selcen D, Fukuda T, Shen XM, Engel AG. Are musk antibodies the primary cause of myasthenic symptoms? Neurology 2004;62:1945- 1950.
26. Kong XC, Barzaghi P, Ruegg MA. Inhibition of synapse assembly in mammalian muscle in vivo by rna interference. EMBO Rep 2004;
5:183-188.
27. Spreadbury I, Kishore U, Beeson D, Vincent A. Inhibition of ace- tylcholine receptor function by seronegative myasthenia gravis non-igg factor correlates with desensitisation. J Neuroimmunol 2005;162:149-156.
28. Schneider-Gold C, Gajdos P, Toyka KV, Hohlfeld RR. Corticoster- oids for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev 2005:
CD002828.
29. Dalakas MC. The use of intravenous immunoglobulin in the treat- ment of autoimmune neuromuscular diseases: Evidence-based indications and safety profile. Pharmacol Ther 2004;102:177-193.
30. Kawaguchi N, Kuwabara S, Nemoto Y, Fukutake T, Satomura Y, Arimura K, et al. Treatment and outcome of myasthenia gravis:
Retrospective multi-center analysis of 470 japanese patients, 1999- 2000. J Neurol Sci 2004;224:43-47.
31. Gold R, Dalakas MC, Toyka KV. Immunotherapy in autoimmune neuromuscular disorders. Lancet Neurol 2003;2:22-32.
32. Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B. A randomized double-blind tri- al of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis.
Myasthenia gravis study group. Neurology 1998;50:1778-1783.
33. Drachman DB, Brodsky RA. High-dose therapy for autoimmune neurologic diseases. Curr Opin Oncol 2005;17:83-88.
34. Lavrnic D, Vujic A, Rakocevic-Stojanovic V, Stevic Z, Basta I, Pavlovic S, et al. Cyclosporine in the treatment of myasthenia gravis.
Acta Neurol Scand 2005;111:247-252.
35. Ciafaloni E, Nikhar NK, Massey JM, Sanders DB. Retrospective analysis of the use of cyclosporine in myasthenia gravis. Neurology 2000;55:448-450.
36. Allison AC. Mechanisms of action of mycophenolate mofetil. Lupus 2005;14 Suppl 1:s2-8.
37. Chaudhry V, Cornblath DR, Griffin JW, O’Brien R, Drachman DB.
Mycophenolate mofetil: A safe and promising immunosuppressant in neuromuscular diseases. Neurology 2001;56:94-96.
38. Meriggioli MN, Ciafaloni E, Al-Hayk KA, Rowin J, Tucker- Lipscomb B, Massey JM, et al. Mycophenolate mofetil for myasthe- nia gravis: An analysis of efficacy, safety, and tolerability. Neurology 2003;61:1438-1440.
39. Ponseti JM, Azem J, Fort JM, Codina A, Montoro JB, Armengol M.
Benefits of fk506 (tacrolimus) for residual, cyclosporin- and pre- dnisone-resistant myasthenia gravis: One-year follow-up of an open-label study. Clin Neurol Neurosurg 2005;107:187-190.
40. Rowin J, Meriggioli MN, Tuzun E, Leurgans S, Christadoss P.
Etanercept treatment in corticosteroid-dependent myasthenia gravis.
Neurology 2004;63:2390-2392.
41. Tuzun E, Meriggioli MN, Rowin J, Yang H, Christadoss P. Myasthe- nia gravis patients with low plasma il-6 and ifn-gamma benefit from etanercept treatment. J Autoimmun 2005;24:261-268.
