수 용 체

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수 용 체

주효 세포의 특유한 거대 분자와 결합하며 조직 장기의 고유 작용을 변동시키는 물질을 총칭하여 결합 물질

이라고 한다

효현제

길항제

부분효현제

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효현제

수용체와 결합하여 조직 장기의 고유 작용을 나타나게 하였을 때, 그 약물을 효현제라고 한다.

예를 들면, acetylcholine은 심장에서 콜린성 수용체

(cholinergic receptor)와 결합하여 심장 박동수를 감소시키는 콜린성 효현제이다.

약물에 따라서는 수용체와 결합하여 작용을 일으키나, 그 약물이 일으킬 수 있는 최고효능이 다른 (완전)효현제(full agonist)보다 약한 경우가 있으며, 이런 경우 그 약물을 부분효현제(partial agonist) 라고 한다.

완전효현제와 부분효현제를 같이 투여하면 투여한 용량에 따라 나 타나는 작용이 더욱 강하게 나타나는 경우(상협작용)도 있고, 반 대로 작용이 약화되는 경우(길항작용)도 있다.

수 용 체

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길항제

어떤 약물이 주효세포의 수용체와 결합은 하되 조직 장기 고유의 기능을 변동시키지는 못하고, 다만 효현제가 그 수용체와 결합하 는 것을 방해하여, 효현제의 작용을 봉쇄할 때 이런 약물을 길항제 라고 한다.

Atropine은 심장의 콜린성 수용체와 결합은 하지만, 그 자체는 별 로 작용이 없고, 다만 acetylcholine의 작용을 방지하는 길항제임

약리학적 길항 즉 상경적 길항의 전형적인 예

약물에 따라서는 수용체에 대한 경쟁 이외의 방법으로 상호간에 효능을 변화시킬 수 있는 경우가 있는데, 약물 A가 심근의 수축력 을 항진시켜 수축기 혈압을 상승시키는 작용에 대해서 말초혈관을 이완시키는 약물 B가 그 혈압상승작용을 약화시킨다면 이러한 경 우는 비경쟁적 길항의 한 예가 될 수 있다.

수 용 체

약물과 수용체와의 결합

약물이 고유의 작용을 나타내기 위해 약물은 조직세포의 수용체와 결합 하여야 한다.

그러기 위하여는 약물과 수용체 사이에 서로 끌어 당길 힘이 있어야 함 은 물론 일련의 효과가 나타날 수 있을 만큼 그 결합이 일정 시간 동안 지속하여야 한다.

이러한 결합력은 화학적 결합력으로서 다음의 네 가지가 있다.

공유결합

두 원자 사이에 서로 전자쌍을 공유함으로써 결합하는 것이다.

이 결합은 약물-수용체 결합 중 가장 강하여 (100 Kcal/mole), 불가 역적인 약물-수용체의 복합체 상태가 지속된다.

공유 결합에서 공유하고 있는 전자는 보통 두 원자에서 각각 한 개씩 공 급한다.

그러나 때로는 공유 전자 중 어느 한쪽의 원자에서만 공급되는 경우도 있다. 이것을 특히 배위 공유결합(coordinated covalent bond)이라 고 함

수 용 체

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이온결합 (Ionic bond)

서로 상반된 전하를 가진 양이온과 음이온 사이에 정전기적 인력 에 의하여 결합되는 것으로서, 많은 이온상태의 약물이 수용체와 이온결합을 한다.

이 결합력은 비교적 강하여 5 Kcal/mole 이다.

수소결합 (Hydrogen bond)

수소 원자가 산소 또는 질소와 같이 전기 음성도가 강한 원자로부 터 전자쌍을 받아 결합하는 것으로서, 수소 원자를 중심으로 하여 양쪽으로 동시에 결합이 형성되게 된다.

즉 X-H:Y (H는 수소, X는 수소와 정상 결합한 원소, Y는 전기 음 성도가 큰 원소)로서 결합력은 약 3 Kcal/mole이다.

반데왈스결합 (Vander Waals bond)

두 원자가 접근되었을 때 각 원자의 핵을 둘러싸고 있는 전자 구름 에 변동이 생김으로 약하나마 정전기적 인력이 생겨서 두 원자가 결합되는 것이다.

그러나 그 결합력은 비교적 약하여 0.5 Kcal/mole에 불과하다.

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약물과 수용체와의 결합

약물과 수용체의 결합은 안정성이 있어 일련의 작용-효과 과정이 나타나지만 대부분의 약물-수용체 결합은 가역성이다.

또한 이 결합의 선택성과 특이성은 한가지 결합력에 의해서 나타 난다고 보기는 어렵고 여러 가지 결합력이 함께 관여된다.

약물이 수용체에 접근하게 되면, 그 결합은 신속하고 또 결합력이 충분하여야 한다.

이온결합은 결합 속도가 빠르고 수소결합이나 반데왈스결합보다 강하므로 일반 약물-수용체 결합에 가장 적합하다.

이온 결합을 위해서는 약물과 수용체가 각각 서로 반대되는 전하를 띠고 있어야 한다.

대부분의 약물은 한 개 이상의 음전하 또는 양전하를 띠고 있으며 수 용체인 거대분자(macromolecule) 역시 전하를 띠고 있어 이온 결합 은 모든 약물 수용체 결합에 적용될 수 있다.

수 용 체

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약물과 수용체와의 결합

그러나 안정성 있는 결합을 유지하기 위해서는 이온 결합 외에도 수소결합과 반데왈스결합이 추가로 필요하다.

약물과 수용체의 결합을 Ehrlich의 열쇠-자물쇠 개념으로 생각할 때, 이온 결합은 열쇠의 주된 홈으로 볼 수 있고, 수소 결합은 작 은 홈으로 볼 수 있다.

또한 결합력이 약한 반데왈스결합은 아주 작은 홈에 해당되겠지만, 특이성이 있는 완벽한 열쇠 기능을 하는데 중요하다고 볼 수 있다.

수 용 체

약물과 수용체와의 결합

이 개념에 따라 acetylcholine이 수용체와 결합할 때, 관여되는 결합 력은 다음과 같은 모델로 표시할 수 있다.

공유결합은 그 결합력이 이온결합보다 20 배나 될 정도로 강하므로 실제로는 불가역적인 결합을 하게 되어, 일반 약물 수용체 결합에서 는 적합하지 않고 작용 시간이 긴 약물에서나 적용된다.

수 용 체

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수용체의 구조 및 기능

신호 변환의 기전 (이차전령계)에 따라 수용체는 다음과 같이 분류한다 .

세포막 수용체

이온 통로 수용체 (Ion channel receptor), 니코틴성 콜린성 수용체, GABA 수용체, Glycine 수용체, Glutamate 수용체, 5-HT 수용체 등)

G-protein 연결 수용체 (GTP binding protein-coupled receptor) 효소 수용체 (Protein kinase 수용체 (Tyrosine-specific protein kinase & Serine/threonine protein kinase) 와 Guanylate cyclase 수용체)

세포 내 수용체 - DNA 연결 수용체

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이온 통로 수용체

이들은 주로 중추신경, 자율신경절, 신경-근 접합 등 흥분성 조직에 국한되어 있다.

이온통로 수용체 단백은 보통 4∼5개의 소단위 (subunit)로 구 성되어 있다.

이들은 효현제와 결합함으로써 활성화되어 이온 통로가 열리고, 이를 통한 이온 운반이 일어나, 신경 또는 근세포막을 탈분극화 시키거나 과분극화시키며, 이로써 세포 외 신호를 세포 내로 전 달한 것이 된다.

이때는 이온 통로를 통해 이동하는 Ca

, Na

또는 K

등의 이온들이 넓은 의미의 이차전령물질

이 된다.

이온통로 수용체는 1 milli-second 이내에 활성화 되고, 수

milli-second 내에 불활성화된다.

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G-Protein 연결 수용체

신호 전달은 G-단백과의 상호 작용에 의해 간접적으로 세포 내 효소 또는 이온 통로를 조절한다.

여기에는 아드레날린성 수용체, 무스카린성 콜린성 수용체, 5-HT성 수용체, 도파민성 수용체, prostaglandin 수용체 및 각종 펩타이드 수용체가 포함된다.

G-단백 연결 수용체는 세포막을 가로질러 걸쳐있는

나선형 구조

있다.

G-단백은 수용체의 활성화에 의한 신호를 변환하는

guanosine triphosphate(GTP) 결합 단백의 총칭으로 이는 세포질에 인접한 내부 세포막에 존재한다.

G-단백 연결 수용체

G-단백에 의하여 조절되는 주효단백(effector protein)으로는 adenylate cyclase, phospholipase A₂, C 및 D 등 효소와 Ca⁺⁺, K⁺ 및 Na⁺ 통로 등이 있다.

G-단백은 , β, 의 3개 소단위로 구성되어 있는데, 불활성 상태에 서 G-단백의  소단위는 GDP(guanosine diphosphate)와 결합하 고 있다가, 효현제가 수용체와 결합하게 되면  소단위가 GTP와 결합함으로써 활성화되며, 이때 β,  소단위는 떨어져 나간다.

활성화된 G-단백은 주효기(effector)인 adenylate cyclase, phospholipase, 이온통로 등의 활성을 조절하는데, 이렇게 G-단 백을 경유한 신호변환은  소단위에 있는 GTPase에 의해 GTP가 GDP로 분해되고, β, 소단위가 원래 위치로 다시 결합함으로써 끝 이 난다.

세포에는 5가지 이상의 G-단백이 있으며, 하나의 G-단백이 여러 수 용체에 의한 반응을 매개하기도 하고, 반대로 한 수용체가 여러 G- 단백을 조절하기도 한다.

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G 단백 연결 수용체

많은 효현제가 Gs-단백(stimulatory GTP-binding protein)을 경유 하여 adenylate cyclase를 활성화시키며, 이 Gs-단백은 칼슘 통 로를 활성화시키기도 한다.

그러나 무스카린성 수용체의 경우 Gi-단백 (inhibitory GTP-binding protein)을 경유하여 adenylate cyclase를 억제한다.

Gq-단백은 phospholipase C(PLC)를 활성화시키고, 이 효소는 세포막 인지질의 하나인 phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 를 가수분해하여 inositol 1,4,5-triphosphate(IP₃)와

diacylglycerol(DAG)을 생성하게 되며, 이중 IP₃는 세포 내 유리 Ca⁺⁺을 증가시키고, DAG는 protein kinase C를 활성화시킨다.

이와 같이 수용체-G단백-효능의 체제는 복합적으로 되어 있어 다양 한 세포 기능을 조절한다.

G-단백 연결 수용체를 통한 반응은 수 초 이내에 나타난다.

G-단백 연결 수용체

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Generation of lipid second messengers and their cellular targets

“IP₃ is not the only inositol phosphate produced in the cell by phospholipase. There appears to be a bewildering array of such compounds, which may have different functions.”

효소 수용체

여기에는 Protein kinase 수용체와

있다 .

Protein kinase 수용체에는 특정 단백의

을 선택적으로 인산화시키는

tyrosine-specific protein kinase 가 대표적 이며 , serine 또는 threonine을 선택적으로 인산 화시키는

kinase

도 있다 .

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효소 수용체

Tyrosine-specific protein kinase

성장, 분화 및 발육에 주로 관여하는 각종 성장인자 (growth factor), 성장촉진 호르몬 등 펩타이드 호 르몬에 대한 수용체이다 .

표피 성장 인자 (epidermal growth factor, EGF), insulin, 혈소판 성장 인자 (platelet-derived growth factor, PDGF), Insulin 유사 성장 인자 (insulin-like growth factor, IGF-1), 일부 lymphokine에 대한 수용체들이 있다.

이 protein kinase 수용체는 표적단백의

를 인산화시켜 , 단백의 기능 변동을 일으킴으로써 작용 을 나타낸다 .

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효소 수용체

Tyrosine-specific protein kinase

이 수용체는 세포막 외부의 호르몬 결합 부위와 세포 내 protein kinase 촉매부위(catalytic domain)가 연결되어 있다.

효현제가 수용체와 결합하게 되면, 몇 분 내에 세포질내의 특정 기질 단백의 tyrosine기에 인산화가 나타나서 이온과 영양 성분의 운반이 나타난다.

그 다음 polyamine의 합성, ribosome 활성화 및 DNA, RNA, 단백질의 합성 증가가 나타나서, 결국 세포주기(cell cycle)가 진 행되게 된다.

Tyrosine-specific protein kinase가 세포의 성장 및 분화에 중요한 역할을 하므로, 이 kinase에 대한 선택적 억제물질은 종양 의 성장을 정지 또는 지연시킬 수 있으므로 암 치료제 개발의 초 점이 되고 있다.

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효소 수용체

Serine/threonine protein kinase

수용체에는 transforming growth factor-β가 작용한다.

Guanylate cyclase 수용체는 이차 전령물질인 cyclic GMP를 생성하며, 이 수용체에는 atrial natriuretic peptides와 guanylin이 작용한다.

효소 수용체를 통한 반응은 수분 내에 나타난다 .

DNA 연결 수용체

이는 특정 유전자의

및 단백 합성을 조절한다.

전사를 조절하는 이 핵수용체는 용해성 단백이긴 하지만 , 구조 상

조절 기능을 가진 DNA 결합 부 위로 구분된다 .

스테로이드 호르몬은 쉽게 세포막을 통과하여, 세포내 수용체 와 결합함으로써 수용체의 변형을 유발한다.

이 호르몬-수용체 복합체의 형성으로 스테로이드는 핵의 특정 DNA 부위와의 친화성이 커진다.

DNA 연결 수용체에는 glucocorticoid, mineralocorticoid, 性 호르몬 , 비타민 D, 갑상선 호르몬, retinoid 수용체 등이 포 함된다 .

DNA 연결 수용체를 통한 반응은 수시간 내에 나타낸다.

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Second messenger

수용체 흥분에 의한 신호는 세포 내에서 이차 전령 물질의 상호 작용에 의해 복합적으로 나타나게 된다.

이차 전령물질로는

Ca

이 대표적이며, 그외

Cyclic AMP는 adenylate cyclase에 의해 ATP로부터 생성된 다.

Adenylate cyclase는 여러 수용체 흥분에 의해 Gs 단백 또는 Gi 단백을 경유하여 활성화 또는 억제된다.

Cyclic AMP는 cyclic AMP 의존성 protein kinase (protein kinase A)를 활성화시킴으로써, 각종 세포 내 단백을 인산화시켜 생리 활성을 변동시킨다.

세포내 Ca

은 세포막의 칼슘 통로 또는 세포 내 저장 부위로 부터의 유리에 의해 그 농도가 조절된다 .

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Second messenger

칼슘 통로는 탈분극화, Gs 단백, protein kinase A에 의한 인 산화, 칼륨 또는 칼슘 자체에 의해 개방되며 Gi 단백 또는 Go 단백에 의해 억제될 수 있다.

정상적으로 세포 내액의

농도는 세포 외액에 비해

유지되고 있다 .

그러므로 세포 내 저장소로부터의 유리 또는 세포막의 열린 통 로를 통한 유입 등에 의하여, 세포 내 Ca의 농도를 증폭시키기 가 매우 용이하다.

IP3는 세포막 인지질인 phosphatidylinositol 4,5-

biphosphate가 phospholipase C에 의해 분해됨으로써 DAG 와 함께 생성되어 세포 내 저장 부위로부터 Ca을 유리시킨다.

Ca

은 protein kinase C와 calmodulin을 경유하여 세포 기 능을 조절한다.

Protein kinase C의 활성화에는 Ca

과 DAG가 상협 작용

을 나타낸다.