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배뇨근과활동성의 특징
Characteristics of Detrusor Overactivity Induced by Intravesical Instillation of Adenosine 5'-Triphosphate
Sang Jin Kim, Hong Sang Mon, Hong Yong Choi, Yong Tae Kim From the Department of Urology, College of Medicine, Hanyang University, Seoul, Korea
Purpose: The bladder urothelium releases adenosine 5'-triphosphate (ATP) with mechanical stretch, which increases in a pathologic state such as a neurogenic bladder. We investigated the characteristics of detrusor overac- tivity induced by the intravesical instillation of ATP.
Materials and Methods: Under urethane anesthesia, cystometry was per- formed on female Sprague-Dawley rats. After pretreatment with prota- mine sulfate (PS, 10mg/ml), ATP (60mM, pH 6.0) was continuously in- fused intravesically. The effects of intravenous injection of pyridoxal- phosphate-6-azophenyl-2',4'-disulphonic acid (PPADS) on ATP-induced detrusor overactivity were studied. Changes in cystometric parameters including parameters of each voiding phase, including bladder pressure increase rate (slope; Ph1slope), maximal bladder pressure (Ph1MBP, Ph2MBP, Ph3MBP), mean bladder pressure (Ph2meanBP) and variation of intralu- minal pressure high-frequency oscillations (IPHFOs) were analysed.
Results: With the intravesical instillation of ATP after PS pretreatment, the intercontraction interval (ICI) decreased significantly (544.2±167.2s vs 222.3±170.8s, p=0.001), maximal voiding pressure (MVP) decreased signifi- cantly (31.3±4.7cmH2O vs 25±2.9cmH2O, p=0.001), and pressure threshold (PT) decreased significantly (4.0±1.3cmH2O vs 1.4±0.8cmH2O, p=0.001).
Changes in the ICI, MVP & PT induced by intravesical instillation of ATP were reversed by intravenous injection of PPADS. Ph1slope, Ph1MBP, Ph2MBP, Ph2meanBP and Ph3MBP were decreased, but IPHFOs were not affected by intravesical application of ATP.
Conclusions: Intravesical instillation of ATP in female rats induced detrusor overactivity, which may be mediated by acting on the urine storage phase. (Korean J Urol 2008;49:424-431)
Key Words: Rats, Detrusor overactivity, Adenosine triphosphate, Bladder
대한비뇨기과학회지 제 49 권 제 5 호 2008
한양대학교 의과대학 비뇨기과학교실
김상진ㆍ문홍상ㆍ최홍용ㆍ김용태
접수일자：2008년 2월 15일 채택일자：2008년 4월 7일
교신저자: 김용태
한양대학교 의과대학 비뇨기과학교실
서울시 성동구 행당동 17
133-792
TEL: 02-2290-8595 FAX: 02-2299-2186 E-mail: ytkimuro@
hanyang.ac.kr
서 론
하부요로 증상을 보이는 여러 질환에서 빈뇨 등 방광자 극 증상이 발생하는 기전에 대하여 아직까지 확실하게 밝 혀져 있지 않다. 과거에는 배뇨근 내에 분포하는 근운동 신 경섬유의 말단에서 분비되는 아세틸콜린이 배뇨근의 무스 카린 수용체를 자극하여 국소적 배뇨근 수축이 발생하여 방광자극 증상을 유발하는 것으로 생각되었으나,1 최근에
는 방광 점막에서 분비되는 아데노신 트리포스페이트 (adenosine 5'-triphosphate; ATP)가 방광 점막 및 점막하층에 분포하는 감각신경의 퓨린성 수용체에 작용하여 발생하는 것으로 추측되고 있다.2
방광의 기능 이상을 연구하기 위해 현재 사용되는 동물 모델로는 뇌, 척수 등 신경손상 모델,3 방광출구 폐색모델,4 복강내 약제 주입모델5,6 그리고 방광 내 약제 주입모델 등7-10 이 있다. 그러나 이들 대부분은 임상에서 흔히 접하는 환자 의 상황, 즉 신경이상이나 방광출구 폐색 없이 방광자극 증
Fig. 1. An illustration of connection of experimental instruments, which consist of polyethylene-50 catheter, pressure transducer, computer, syringe pump & three-way stopcock catheter, and position of IV catheter.
Fig. 2. Representative micturition cycle showing the phases of bladder pressure wave; micturition were divided by four phases.
상을 호소하는 상황을 대변하지 못한다.
노화, 전립선 비대증, 신경인성 방광, 간질성방광염 등 하 부요로 증상을 보이는 여러 질환에서 방광 내 ATP의 증가, 배뇨반사에서 퓨린성 기전의 기능 항진 등이 보고되었
다.11-13 따라서 방광 내 퓨린성 기전의 자극에 의한 방광자
극 증상 유발 모델이 필요하며 이를 위해 방광 내 ATP 주입 에 의한 배뇨근과활동성 동물모델이 연구되었다. 여러 저 자들이 방광 내 ATP 주입에 의한 배뇨근과활동성 동물모델 을 보고하였다.14-19 그러나 최근 Nishiguchi 등11은 방광 내 ATP 주입만으로는 배뇨근 과반사가 유발되지 않는다고 보 고하였다. ATP 용액은 강한 산성으로 (pH 3.0-4.0) 방광 내 에 주입된 경우 방광 점막의 vanilloid 수용체를 자극하거나 방광 점막을 손상, 자극하여 배뇨근과활동성을 유발할 수 있으며, pH를 6.0으로 교정한 ATP 용액은 배뇨근과활동성 을 유발하지 못하였다. 반면 프로타민 설페이트 (protamine sulfate; PS)의 전처치로 방광 점막의 투과성을 증가시키 면7-9 ATP가 직접 점막하 감각신경을 자극하여 배뇨근과활 동성을 유발하였다.
본연구에서는 PS 전처치 후 방광 내 ATP 주입으로 배뇨 근과활동성을 유도한 후 이의 특성을 분석하여 사람의 하 부요로 증상을 이해하는 데 도움을 얻고자 하였다.
대상 및 방법 1. 실험동물
생후 8주의 암컷 Sprague-Dawley 백서 (250g 내외) 16마리 를 대상으로 하였다. 본 연구는 실험동물위원회의 승인을 받아 실험동물실의 동물실험지침에 따라 진행되었다.
2. 수술방법
Enflurane (중외제약, 한국) 흡입마취하에 복부정중절개를 시행하여 양측 요관을 결찰하고, 직장내의 대변을 밀어내 린 후 대변이 내려오지 못하도록 S상 결장을 가볍게 결찰하 였다. 방광의 첨부를 전면에 노출하여 polyethylene 도관 (PE-50, A-M Systems, Inc., USA)을 삽입 후 봉합하여 고정 하였다. PE-50 도관을 봉합부위로부터 약 1mm 방광 내로 삽입되도록 위치한 후 절개창을 닫았다. 대퇴정맥에 poly- ethylene 도관 (PE-10, A-M Systems, Inc., USA)을 삽입한 후 고정하였다 (Fig. 1).
3. 요역동학 검사
실험동물의 피하지방에 urethane (1.2g/kg, Sigma-Aldrich, Inc., USA)을 투여하여 전신마취를 유지하였다. 방광 첨부 에 위치한 PE-50 도관을 three-way stopcock에 연결하여 한 쪽은 infusion pump (KD scientific Model 7812220, USA)에 연 결하여 생리식염수 및 실험약제를 방광 내로 주입 (주입 속 도 0.04ml/min)하는데 사용했으며, 다른 한쪽은 압력변환기 (ADInstrument Powerlab model ML760, USA)를 통해 방광내 압을 측정하였다 (Fig. 1). 요역동학검사를 2시간 이상 충분 히 시행하여 배뇨기간이 안정된 후 방광루를 통해 PS (10mg/ml, Sigma-Aldrich, Inc., USA)를 60분간 주입한 후 ATP (60mM, pH 6.0, Sigma-Aldrich, Inc., USA)를 주입하면 서 요역동학검사를 시행하였다. ATP를 방광 내로 주입한 후 안정된 배뇨가 3회 이상 관찰되면 대퇴정맥에 위치한 PE-10 도관을 통하여 퓨린성 수용체 길항제인 피리독살 포 스페이트 아조페닐 디설포닉 산 (pyridoxalphosphate-6-azo- phenyl-2',4'-disulphonic acid; PPADS, Tocris, USA)을 농도별
Table 1. Variation of cystometric parameters according to agents
PPADS (n=8)
Variables Saline (n=16) PS (n=16) ATP (n=16)
0.1mg/kg 1mg/kg 10mg/kg
ICI (sec) 544.2±167.2 462.9±140.9 222.3±170.8 218.5±101.7 276.2±123.6 371.1±156.3
MVP (cmH2O) 31.3±4.7 26.4±3.8 25.0±2.9 20.9±2.2 21.6±3.0 23.5±3.5
PT (cmH2O) 4.0±1.3 3.4±1.6 1.4±0.8 1.5±0.3 1.6±0.4 3.5±0.8
Data presented as mean±SD. PS: protamine sulfate, ATP: adenosine 5'-triphosphate, PPADS: pyridoxalphosphate-6-azophenyl-2',4'- disulphonic acid, ICI: intercontraction interval, MVP: maximal voiding pressure, PT: pressure threshold
Fig. 3. Typical cystometric findings. (A) Control CMG, (B) CMG during PS instillation, (C) CMG during ATP instillation with PS pretreatment, (D) CMG after intravenous injection of PPADS (10mg/kg) during ATP instillation with PS pretreatment. CMG:
cystometrography, PS: protamine sulfate, ATP: adenosine 5'-triphosphate, PPADS: pyridoxalphosphate-6-azophenyl-2',4'-disulphonic acid.
(0.1mg/kg, 1mg/kg & 10mg/kg)로 정맥주사하였다.
4. 요역동학지표
백서에 대한 요역동학검사를 시행하여 수축간간격 (intercontraction interval; ICI), 최대배뇨압 (maximal voiding
pressure; MVP) 및 배뇨역치압 (pressure threshold; PT)을 비 교하였다. 또한 배뇨기간 (voiding phase) 별로 구분하여 첫 번째 배뇨구간에서의 방광내압의 증가속도 (Ph1slope)와 최 대방광압 (maximal bladder pressure; Ph1MBP) 및 두 번째 배 뇨구간에서의 최대방광압 (Ph2MBP), 평균방광압 (mean blad-
Table 2. Variation of parameters in voiding phase according to agents
PPADS (n=8)
Variables Saline (n=16) PS (n=16) ATP (n=16)
0.1mg/kg 1mg/kg 10mg/kg
Phase 1
Slope (cmH2O/s) 4.5±1.0 3.8±0.8 2.3±0.9 2.8±0.8 3.1±0.8 3.9±0.5
MBP (cmH2O) 31.5±4.6 26.5±3.2 21.5±3.6 17.9±1.7 19.2±2.4 24.1±2.7
Phase 2
MBP (cmH2O) 29.1±4.5 23.6±3.0 18.1±3.6 16.0±1.8 17.4±2.0 20.1±2.0
Mean BP (cmH2O) 23.7±3.7 19.3±2.8 17.9±2.9 14.9±1.6 16.4±2.2 16.0±1.4
Phase 3
MBP (cmH2O) 27.5±3.7 21.6±3.8 23.6±3.5 19.7±3.5 19.9±2.7 19.2±1.7
Data presented as mean±SD. PS: protamine sulfate, ATP: adenosine 5'-triphosphate, PPADS: pyridoxalphosphate-6-azophenyl-2',4'- disulphonic acid, MBP: maximal bladder pressure
Fig. 4. Dose-dependent changes in ICI with intravenous injection of PPADS on detrusor overactivity induced by intravesical in- stillation of ATP with protamine pretreatment. With the intra- vesical instillation of ATP after PS pretreatment, ICI was decreased significantly (*: p＜0.001). The ICI reduction was reversed by intravenous injection of PPADS (†: p＜0.001). ICI: intercontrac- tion interval, PS: protamine sulfate, ATP: adenosine 5'-triphos- phate, PPADS: pyridoxalphosphate-6-azophenyl-2',4'-disulphonic acid, PPADS 0.1: PPADS 0.1mg/kg, PPADS 1: PPADS 1mg/kg, PPADS 10: PPADS 10mg/kg.
der pressure; Ph2meanBP)과 방광내압의 빠른 진동 (intra- luminal pressure high-frequency oscillations; IPHFOs)의 변화 와 세 번째 배뇨구간에서의 최대배뇨압 (Ph3MBP)을 측정 하였다 (Fig. 2).16
요역동학 지표는 안정적인 세 번 이상의 배뇨주기의 평 균값을 취하였으며 Ph1slope는 Ph1MBP가 나타나기 4초 전 의 압력을 기준으로 하여 방광내압의 증가속도를 측정하였다.
5. 결과의 통계처리
모든 데이터는 평균값±표준편차 (mean±standard devia- tion)로 표시하였다. 각 지표 간의 비교는 SPSS 13.0을 이용 한 Wilcoxon signed ranks test 검정을 사용하여 통계처리하 였으며, p값이 0.05 미만인 경우 통계학적으로 유의한 차이 가 있는 것으로 간주하였다.
결 과
1. 각 약제 주입에 따른 수축간 간격, 최대배뇨압, 및 배뇨역치압의 변화 (Table 1)
수축간 간격은 방광 내 PS 주입 시 다소 감소하였지만 통계적으로 유의하지는 않았으며, ATP의 방광 내 주입으로 유의하게 감소하였고, PPADS 정맥주사 시 용량 의존적으 로 점차 대조군 값으로 반전되었다 (Fig. 3, 4). 최대배뇨압 은 PS 방광 내 주입 시 통계적으로 유의하게 감소하였으며, ATP 방광 내 주입으로 감소폭이 증가하였고, PPADS 정맥 주사시 용량 의존적으로 점차 대조군 값으로 반전되었다.
배뇨역치압은 PS 방광 내 주입 시 변화가 없다가, ATP 방광 내 주입으로 유의하게 감소하였으며, PPADS 정맥주사 시 용량 의존적으로 점차 대조군 값으로 반전되었다.
2. 각 약제 주입에 따른 배뇨구간별로 본 변화 (Table 2) 배뇨구간별로 첫 번째 배뇨구간에서 Ph1slope는 PS 방광 내 주입 시 유의하게 감소 후, ATP 방광 내 주입으로 감소 폭이 더욱 커졌으며, PPADS 정맥주사 시 용량 의존적으로 점차 대조군 값으로 반전되었다. 첫번째 배뇨구간에서 Ph1MBP는 PS 방광 내 주입으로 유의하게 감소 후, ATP 방 광 내 주입으로 감소폭이 더욱 커졌고, PPADS 정맥주사 시 용량 의존적으로 점차 대조군 값으로 반전되었다.
Fig. 5. Typical micturition phase. A: Baseline, B: after PS instillation, C: after ATP instillation with PS pretreatment, D: after intravenous injection of PPADS (10mg/kg) during ATP instillation with PS pretreatment. Arrow shows the intraluminal pressure high-frequency oscillations (IPHFOs). PS: protamine sulfate, ATP: adenosine 5'-triphosphate, PPADS: pyridoxalphosphate-6-azophenyl-2',4'-disulphonic acid.
두 번째 배뇨구간에서 Ph2MBP는 PS 방광 내 주입으로 유의하게 감소하였으며, ATP 방광 내 주입으로 그 감소폭 이 더욱 현저해졌고, PPADS 정맥주사 시 용량 의존적으로 점차 대조군 값으로 반전되었다. 두 번째 배뇨구간에서 Ph2meanBP는 PS 방광 내 주입 시 유의하게 감소하였으며, ATP 방광 내 주입으로 감소폭이 더욱 증가하였으며, PPADS 정맥주사로 점차 대조군 값으로 반전되었지만 통계적으로 유의하지는 않았다. 두 번째 배뇨구간의 IPHFOs는 PS, ATP 및 PPADS의 투여에도 변화가 없었다 (Fig. 5).
세 번째 배뇨구간의 Ph3MBP는 PS 방광 내 주입으로 유 의하게 감소하였으며, ATP 방광 내 주입 시 더욱 유의하게 감소하였고, PPADS 정맥주사 시 변화가 없었다.
고 찰
과민성방광증후군의 발생기전으로서 중추 혹은 말초에 서 억제기전의 소실, 하부요로로부터의 구심성자극 증가, 중추의 억제기전에 저항하는 방광 반사경로의 출현, 그리 고 배뇨반사경로에 흥분성 자극의 증가 등이 제기되고 있 으나 논란이 있다.20 과거엔 방광점막이 단순히 소변을 저장 하는 수동적 장벽의 기능뿐이라 생각되어왔으나, 최근엔 능동적으로 여러 화학물질을 분비하여 배뇨에 관여함이 밝 혀지면서 과민성방광증후군 등의 병적상태에 관여하리라 생각되고 있다.12 방광이 기계적 팽창을 하게 되면 방광점막 에서 ATP가 분비되어 점막하 감각신경 내에 퓨린성 수용 체, 특히 P2X3 수용체에 작용하며, 병적인 상태와 노화에
따라서 ATP의 분비량이 증가하게 되어 배뇨증상을 유발하 게 된다. 정상적인 방광의 저장기에는 수초화된 Aδ신경섬 유가 방광의 감각 기전에 관여한다. 방광의 팽창에 따라서 동조되지 않은 국소적 근육 수축이 구심성 신호를 보내며, 따라서 구심성 활동을 증가시켜 결국 배뇨반사를 일으키게 된다.1 방광에는 수초화되지 않은 C신경섬유도 존재하는데 방광에서의 작용은 아직 불명확한 상태로, 고양이를 대상 으로한 연구에 따르면 정상적인 배뇨에는 관여하지 않는 다. 그러나 백서를 대상으로 한 연구에서는 방광의 수축에 는 반응하지 않고 방광의 용적에 대한 수용체로 작용한다.1 퓨린성 수용체는 C신경섬유에 존재하며 따라서 ATP에 의 하여 유발되는 배뇨증상은 P2X3 수용체를 거쳐 C신경섬유 를 자극하여 발생하는 것으로 추측된다.2,11-15
본 연구에서 방광 내 ATP 주입으로 수축간간격이 유의하 게 짧아졌는데, 이는 ATP가 방광의 감각신경에 작용하여 방광의 저장기에 영향을 미친 것으로 생각한다. 정상적인 상태에서 방광충만 시 분비되는 ATP가 배뇨를 유발하므 로,13 본 연구에서와 같이 외부에서 ATP를 유입함으로써 정 상적인 배뇨주기보다 더욱 빨리 배뇨를 유발하여 빈뇨 증 상을 야기하였다. 따라서 병적인 상태에서 ATP의 분비량 증가가 배뇨근과활동성을 유발하여 빈뇨 등의 하부요로 증 상을 일으키는 것으로 추측된다. 배뇨역치압이 ATP의 방광 내 주입으로 낮아진 것 역시 ATP에 의한 방광의 감각신경 에 대한 효과로 생각한다. 외부에서 유입된 ATP에 의하여 방광이 더욱 예민해져서 방광의 저장능이 떨어지게 되므로 배뇨역치압이 감소하게 되는 것으로 추측된다. 또한 ATP에 의하여 최대배뇨압이 감소하였는데, 방광의 저장능 감소로 한 번 배뇨시의 배뇨량이 줄게 되어 최대배뇨압이 감소한 것으로 생각한다.
Streng 등16에 따르면 ATP와 atropine 모두 배뇨주기에 관 여하지만 ATP는 주로 첫 번째와 두 번째 배뇨주기에 작용 하며, atropine은 주로 세 번째 배뇨주기에 작용한다. 본 연 구에서 ATP의 방광 내 주입으로 모든 배뇨주기에 영향이 있었으나 Ph1slope, Ph1MBP, Ph2MBP 및 Ph2MeanBP 및 Ph3MBP 모두 감소하여 ATP가 배뇨기의 첫 번째와 두 번째 배뇨주기에 특이하게 작용하지는 않았음을 알 수 있다.
ATP의 방광 내 주입에 따른 IPHFOs의 변화는 관찰되지 않 았는데, 현재까지 백서방광에 대한 많은 연구가 이뤄지고 있지만 아직 IPHFOs에 대한 정보는 부족하여 IPHFOs가 변 화하지 않은 것에 대한 정확한 의의는 알 수 없으나 이 또 한 방광 내 ATP 주입이 배뇨기의 두 번째 배뇨주기에 특이 하게 작용하지는 않았음을 알 수 있다.
본 연구에서는 ATP의 낮은 산도로 유발되는 배뇨근과활 동성을 배제하기 위해 ATP의 pH를 6.0으로 보정하였다.
Ifshin 등21에 따르면 pH 4.4에서는 acetate, propionate, buty- rate 혹은 succinate salts 등이 토끼 방광을 자극하지만, pH 5.0에서는 효과가 없었다. 이는 낮은 pH가 양성자에 민감한 vanilloid 수용체 (VR1 receptor)에 작용하여 VR1 receptor의 C신경섬유를 통해 증상이 나타나게 되며, 산에 민감한 신 경원과 ATP에 민감한 신경원은 구분이 되지 않는다고 하였 다.22 Grycova 등23은 VR1 receptor는 통증을 유발할 수 있는 열 (＞43oC), 낮은 pH (＜5.4), 캡사이신 (capsaicin)과 그 유사 체인 레시니페라톡신 (resiniferatoxin), 12-hydroperoxyeicosa- tetraenoic acid, N-arachidonyl dopamine, anandamide 및 기타 arachidonic acid 대사체 등에 의하여 활성화되는 ion channel 이며, 간접적으로 ATP도 VR1 receptor를 활성화할 수 있다 고 하였다. 이러한 ATP의 작용은 P2X3 수용체를 통하여 VR1 receptor의 C-terminus를 통하는 것이다. 따라서 ATP 자 체는 산성 (pH3.0-4.0)이므로 산에 민감한 VR1 receptor를 통 하여 배뇨근과활동성을 유발할 수 있다. 그러므로 ATP를 pH 6.0으로 맞춰서 단독으로 방광 내 주입 시에는 배뇨근과 활동성을 유발할 수 없었으며,11 PS주입으로 방광점막의 투 과력을 높여야 ATP가 점막하부의 구심성 신경을 활성화시 킬 수 있다. 단, ATP 자체로는 방광점막의 투과력이 약하여 배뇨근과활동성을 유발할 수 없지만, α,β-Methylene-ATP 의 경우에는 PS전처치 없이 α,β-Methylene-ATP의 방광 내 주입만으로도 배뇨근과활동성을 유발할 수 있다.16,17 이는 α,β-Methylene-ATP와 ATP의 안정성의 차이로 설명되는 데, ATP가 방광점막과 배뇨근의 외부에 존재할 경우에는 ecto-ATPase에 의해 분해되는데 α,β-Methylene-ATP는 ecto- ATPase의 작용이 ATP에 비하여 25% 이상 감소하기 때문이 다.11
최근까지 통증과 염증을 동반한 배뇨근과활동성에 대한 여러 동물모델로 화학물질에 의한 방광 염증, 요도염증, 하 부요로계의 자극, 자궁이나 질 내의 기계적 팽창, 또는 요관 의 폐색 등이 제시되었으며, 본 연구에서는 PS를 전처치하 여 방광점막의 기능적 장벽을 제거한 후7-9 ATP를 백서 방 광내로 주입하여 배뇨근과활동성을 유발함으로써 ATP의 전신적 효과를 배제하고 방광에의 효과를 연구할 수 있고, 약물 투여 후 즉시 증상이 나타나며, 방광 내 주입만으로도 배뇨근과활동성을 유발할 수 있다는 장점이 있다. 또한 인 간에서도 ATP가 배뇨근과활동성에 관여하므로 그 배뇨 증 상 형태가 비슷할 것이라는 점이다.
본 연구에서 PS전처치 후 ATP의 방광 내 주입으로 유발 된 배뇨근과활동성은 P2X3 수용체를 통하여 방광의 구심성 섬유의 감각에 작용하여 나타나는 것으로 생각한다.24 그러 나 방광 내에 주입된 ATP가 방광점막을 자극하여 방광 내 다른 물질들의 분비를 촉진함으로써 간접적으로 방광점막
하부의 신경섬유들에 영향을 미치는 것일 수도 있다.11 ATP 는 아세틸콜린 (acetylcholine; ACh) 및 노르에피네프린 (norepinephrine; NE)과 함께 말초조직에서 분비되는 물질로 알려져 있으며,24 Ferguson 등25에 따르면 방광점막에서도 ATP분비가 있는 것으로 확인되었다. 방광 내 ACh의 분비 량 증가가 무스카리닉 아세틸콜린 수용체 (muscarinic ace- tylcholine receptors; mAChRs)에 작용하여 과민성방광을 유 발할 수 있으며, 방광의 팽창이나 배뇨근의 작은 수축으로 분비된 비신경성 ACh의 증가도 방광점막하부의 구심성 신 경의 말단에 존재하는 mAChRs에 작용하여 배뇨근과활동 성을 일으켜 증상을 일으킬 수 있다.2 ATP 역시 이와 유사 한 작용으로 통증성 신경섬유인 C신경섬유를 자극하여 배 뇨근과활동성을 나타내는 것으로 생각한다. PPADS의 투여 로 ATP에 의해 변화된 요역동학지표가 복원되는 것으로 보 아 배뇨근과활동성 치료의 단서가 될 수 있을 것이며, 이는 다른 연구들에서도 확인된 바이다.26-28
최근의 연구들에서 간질성방광염을 앓고 있는 환자들의 방광점막에서 더 많은 양의 ATP가 분비되며,29 P2X 수용체 의 길항제인 PPADS을 방광 내에 주입했을 때 ATP에 의하 여 변화된 요역동학적 지표들이 대조군값으로 회복되어 ATP가 P2X 수용체에 작용함을 간접적으로 확인할 수 있었 다. 이러한 ATP가 과민성방광의 주된 작용기전으로 작용하 며, 또한 방광점막의 파괴로 방광점막에 대한 투과력을 증 가하는 것이 간질성방광염의 통증을 유발하고,30 ATP의 영 향력을 증가시키게 된다. 본 연구에서는 이러한 작용기전 을 바탕으로 PS를 이용하여 방광점막을 파괴하여 방광점막 의 투과력을 높인 이후 ATP를 방광 내에 주입함으로써 배 뇨근과활동성을 유발하였으며, P2X3 수용체의 길항작용을 하는 PPADS를 이용하여 ATP로 유발된 배뇨근과활동성을 되돌릴 수 있었다.
결 론
백서 방광 내 PS전처치 후 주입된 ATP가 퓨린성 수용체 를 통하여 방광점막하부의 구심성 신경에 작용함으로써 배 뇨근과활동성을 유발하였다. ATP에 의하여 유발된 배뇨근 과활동성은 배뇨기가 아닌 요저장기에 작용하였으며, 이런 배뇨근과활동성은 퓨린성 수용체의 길항작용을 하는 PPADS 를 통하여 점차 사라지는 것을 확인할 수 있어 향후 과민성 방광 치료의 단서를 제공할 수 있을 것이다.
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