Association between Age at Natural Menopause with Diabetes and Prediabetes

서 론

폐경은 난소의 난포 활동이 상실되어 월경이 영구적으로 중단되 는 것으로 정의되며,¹⁾ 우리나라 여성의 평균 폐경 연령은 약 50세 (49.4±5.1세)이다.²⁾ 폐경은 여성에서 보편적인 현상이지만 갱년기의 전환 시기와 지속기간, 최종 생리 기간은 개인차가 있다.³⁾ 조기 폐경 은 40세 이전에 발생하는 폐경을 말하며, 이른 폐경은 45세 또는 그 이전에 폐경이 발생하는 것이다.⁴⁾

조기 폐경과 이른 폐경은 조기 사망, 심혈관질환, 뇌졸중, 신경질 환, 골다공증 등 장기간의 건강 위험과 관련되며, 에스트로겐은 이 러한 결과를 일부 완화시킨다.^4,5) 폐경 전 여성에서보다 폐경 후 여성 에서 공복 시 인슐린과 혈당 수치가 증가하였고, 폐경기가 되면 인슐 린 저항성이 악화되는 것으로 나타났다.⁶⁾ 또한, 폐경으로 인하여 복 강 내에 지방이 선택적으로 축적되어 복부 비만이 증가하는 것과 관 련이 있었다.⁷⁾ 그리고 폐경 상태는 한국 여성에서 정상적인 노화와 상관없이 대사 증후군의 위험을 증가시킨다는 보고가 있다.⁸⁾ 이러한

Received July 4, 2018 Revised October 1, 2018 Accepted October 24, 2018

Corresponding author Hong Soo Lee

Tel: +82-2-2650-5698, Fax: +82-2-2654-2439 E-mail: [email protected]

ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8831-3946

Copyright © 2019 The Korean Academy of Family Medicine

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Original Article

https://doi.org/10.21215/kjfp.2019.9.1.75 eISSN 2233-9116

Korean J Fam Pract. 2019;9(1):75-82

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자연 폐경 연령에 따른 당뇨병 및 당뇨병 전단계의 관계

송지윤, 이홍수*, 이상화, 심경원, 변아리, 이신나

이화여자대학교 의과대학 이대목동병원 가정의학교실

Association between Age at Natural Menopause with Diabetes and Prediabetes

Gee Youn Song, Hong Soo Lee*, Sang Wha Lee, Kyung Won Shim, A Ri Byun, Sin Na Lee

Department of Family Medicine, Ewha Womans University Mokdong Hospital, Ewha Womans University School of Medicine, Seoul, Korea

Background: Previous studies have reported that fasting insulin and blood glucose levels are higher in postmenopausal than in premenopausal women and that insulin resistance was more serious in postmenopausal women. The effects of menopause on glucose metabolism have been well studied, but it is unclear whether age at menopause onset is associated with fasting blood sugar and HbA1c levels. The purpose of this study is to determine the effect of menopause age on diabetes and prediabetes.

Methods: We retrospectively analyzed data from the Sixth Korea National Health and Nutrition Examination Survey (2013–2015). The participants were 2,156 naturally menopausal women, except diabetes, stroke, coronary artery disease and cancer patients. The study population was divided into four groups according to the age of natural menopause onset (<40, 40–44, 45–55, and ≥56 years). Diagnosis of diabetes and prediabetes was based on the American Diabetes Association guideline. The association between menopause age and diabetes or prediabetes was analyzed by multiple logistic regression.

Results: Women reaching menopause at 40–44 years were 4.901 times more likely to have diabetes (odds ratio [OR], 4.901; 95% confidence interval [95% CI], 1.353–17.756, P=0.016) than those who reached menopause at an age of ≥56 years. Women with menopause at age <40 years were 2.839 times more likely to have diabetes or prediabetes (OR, 2.839; 95% CI, 1.012–7.968, P=0.047).

Conclusion: Women with premature menopause (<40 years) have high risk of developing diabetes or prediabetes, and women with a menopause age of 40–44 years have high risk of developing diabetes.

Keywords: Menopause Age; Premature Menopause; Diabetes Mellitus; Prediabetes

Gee Youn Song, et al. Association between Age at Natural Menopause with Diabetes and Prediabetes

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변화들은 당뇨병의 위험을 증가시킬 수 있다.

그동안 폐경 상태가 당뇨병에 미치는 영향에 대한 연구는 이루어 졌으나 폐경 연령이 당뇨병의 위험과 관련이 있는지 여부는 불분명 하다. 이에 우리나라 여성에서 폐경 연령에 따른 당뇨병과 당뇨병 전 단계의 유병률을 밝힘으로써 당뇨병 발병의 위험성에 대한 조기 폐 경 및 이른 폐경의 영향을 평가하고자 한다.

방 법

1. 연구 대상

본 연구는 국민건강영양조사 제 6기 1, 2, 3차년도(2013–2015년) 자 료를 기반으로 하였다. 분석 대상은 자연 폐경 여성으로 하였고, 당 뇨병, 뇌졸중, 관상동맥질환, 암 진단, 채혈 전 8시간 미만 금식, 연구 변수 결측값이 있는 경우는 제외하고 총 2,156명을 대상자로 하였다.

2. 연구 방법 및 내용

자연 폐경 연령은 “현재 월경(생리, 달거리)을 하고 있습니까?”라 는 질문에 자연 폐경으로 답한 여성들이 폐경 연령을 응답하도록 하 여 조사하였다. 자연 폐경 연령은 40세 미만, 40세 이상 44세 이하, 45 세 이상 55세 이하, 56세 이상 군으로 나누었다.⁹⁾

당뇨병은 미국당뇨병학회 진료지침에 따라 채혈 전 8시간 이상 금 식한 상태에서 측정한 혈당(공복혈당)이 126 mg/dL 이상이거나 당 화혈색소가 6.5% 이상인 경우로 정의하였고, 당뇨병 전단계는 공복 혈당이 100 mg/dL 이상 125 mg/dL 이하이거나 당화혈색소가 5.7% 이 상 6.4% 이하인 경우로 정의하였다.¹⁰⁾

3. 통계분석

대상자의 특성을 확인하기 위해 연속 변수는 평균과 표준오차로 기술하였고, 분산분석(ANOVA)을 이용해 비교하였다. 범주형 변수 는 백분율(%)로 기술하였으며, 카이제곱검정(chi-square test)을 사용 하여 비교하였다. 당뇨병 및 당뇨병 전단계에 대한 폐경 연령의 영향 을 추정하기 위해 로지스틱 회귀분석(logistic regression)을 실시하였 고, 상대 위험도로서 교차비(odds ratio, OR) 및 95% 신뢰구간을 산출 하였다. 공복혈당, 당화혈색소에 대한 폐경 연령의 영향을 확인하기 위해 폐경 연령으로 나눈 네 군 각각에서 평균과 표준오차를 기술하 였고, 분산분석(ANOVA), 공분산분석(ANCOVA) 및 복합표본설계 분석방법을 사용하였다.

모든 통계처리는 IBM SPSS 23 (IBM, Armonk, NY, USA)을 사용하 였다. 통계적 유의성 검정은 P-value가 0.05 미만일 때 유의한 차이가 있는 것으로 판정하였다.

결 과

1. 연구 대상자의 특성

연구 대상자의 일반적 특성은 Table 1과 같다. 초경 연령은 폐경 연 령이 높아질수록 빨라지는 경향이 있었고, 56세 이상 폐경 여성에서 는 늦어졌으며(P<0.001), 첫 출산 연령은 폐경 연령이 높을수록 늦은 경향이 있었고, 56세 이상 폐경 여성에서는 다시 빨라졌다(P<0.001).

허리둘레와 체질량지수는 폐경 연령이 높아질수록 감소하다가 56 세 이상 폐경 여성에서 증가하는 추세였다(P<0.001).

당화혈색소가 6.5% 이상인 대상자의 비율은 40세 미만 폐경 여성 의 경우 8.6%, 40세 이상 44세 이하 폐경 여성의 경우 11.5%, 45세 이 상 55세 이하 폐경 여성의 경우 5.4%, 56세 이상 폐경 여성의 경우 4.9%로 각 유의한 차이를 보였다(P=0.045).

2. 자연 폐경 연령에 따른 당뇨병의 교차비

공복혈당, 당화혈색소, 공복혈당 및 당화혈색소를 기준으로 한 당 뇨병에 대한 폐경 연령의 영향을 확인하기 위해 로지스틱 회귀분석 (logistic regression)을 실시하였고, 상대 위험도로서 교차비(OR) 및 95% 신뢰구간을 산출하였다(Table 2).

모형 1에서는 연령을 보정하였으며, 모형 2에서는 모형 1의 변수와 더불어 결혼상태, 교육수준, 소득수준, 흡연, 음주, 당뇨병 가족력, 출 산력, 경구피임약 사용 여부를 보정하였고, 모형 3에서는 모형 2의 변 수와 더불어 허리둘레, 체질량지수, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 중성 지방, high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), 총 콜레스테롤을 보정하였다.

모형 3에서 56세 이상 폐경 여성들에 비해 40세 이상 44세 이하 폐 경 여성들은 당화혈색소 6.5% 이상으로 당뇨병에 이환될 확률이 4.930배로 유의하게 더 높았고(P=0.018), 40세 미만 폐경 여성들이 당 뇨병에 이환될 확률은 2.229배 높았으나 통계적으로 유의하지 않았 다. 또한, 모형 3에서 56세 이상 폐경 여성들에 비해 40세 이상 44세 이하 폐경 여성들이 공복혈당이 126 mg/dL 이상이거나 당화혈색소 가 6.5% 이상으로 당뇨병에 이환될 확률은 4.901배로 유의하게 더 높 았고(P=0.016), 40세 미만 폐경 여성들이 당뇨병에 이환될 확률은 2.773배 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다.

모형 3에서 공복혈당이 126 mg/dL 이상으로 당뇨병에 이환될 확 률을 비교했을 때 56세 이상 폐경 여성에 비해 40세 미만 폐경 여성 은 3.598배, 40세 이상 44세 이하 폐경 여성은 2.061배, 45세 이상 55세 이하 폐경 여성은 2.078배로 나타났으며, 40세 미만에 폐경을 겪은 조기 폐경 여성에서 당뇨병 유병률이 가장 높게 나타났으나 통계적 으로 유의하지 않았다.

송지윤 외. 자연 폐경 연령에 따른 당뇨병 및 당뇨병 전단계의 관계

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Table 1. General characteristics of the study population according to natural menopausal age

Variable Age at menopause

<40 y (n=44) 40–44 y (n=126) 45–55 y (n=1,877) ≥56 y (n=109) P-value

Age (y) 67.75±1.61 62.68±1.10 59.98±0.21 65.39±0.69 <0.001

Marital status <0.001

Married 24 (56.3) 81 (65.9) 1,410 (77.3) 71 (63.0)

Unmarried 20 (43.7) 45 (34.1) 467 (22.7) 38 (37.0)

Educational level 0.006

≤Elementary school 34 (72.7) 67 (44.0) 800 (38.8) 60 (52.7)

Middle school 3 (8.6) 25 (21.0) 318 (17.8) 18 (17.0)

High school 6 (17.2) 24 (25.0) 520 (30.2) 24 (23.1)

≥College 1 (1.5) 10 (10.0) 239 (13.2) 7 (7.2)

Household income level <0.001

Low 23 (48.7) 46 (31.5) 459 (22.2) 42 (38.0)

Mid-low 14 (31.1) 24 (16.5) 496 (25.6) 30 (29.1)

Mid-high 4 (12.9) 34 (27.0) 431 (23.7) 20 (18.3)

High 3 (7.3) 22 (25.0) 491 (28.5) 17 (14.7)

Smoking 0.926

Yes 1 (4.9) 4 (3.2) 52 (3.1) 2 (2.3)

No 43 (95.1) 122 (96.8) 1,825 (96.9) 107 (97.7)

Drinking 0.275

Yes 8 (21.5) 22 (19.2) 360 (21.0) 14 (12.3)

No 36 (78.5) 104 (80.8) 1,517 (79.0) 95 (87.7)

Family history of diabetic mellitus 0.621

Yes 5 (11.0) 16 (17.0) 326 (18.6) 14 (15.1)

No 39 (89.0) 110 (83.0) 1,551 (81.4) 95 (84.9)

Age at menarche (y) 16.08±0.42 15.35±0.23 15.07±0.05 15.92±0.18 <0.001

Age at menopause (y) 36.28±0.43 42.72±0.15 50.22±0.07 57.37±0.15 <0.001

Birth experience 0.119

Yes 41 (93.5) 122 (96.2) 1,844 (97.9) 109 (100.0)

No 3 (6.5) 4 (3.8) 33 (2.1) 0 (0.0)

Age at first childbirth (y) 23.03±0.54 23.72±0.36 24.63±0.10 23.73±0.35 <0.001

Age at last childbirth (y) 30.22±0.78 29.83±0.56 29.40±0.11 29.61±0.40 0.571

Oral contraceptive use 0.612

Yes 7 (21.0) 23 (15.5) 395 (20.4) 26 (22.4)

No 37 (79.0) 103 (84.5) 1482 (79.6) 83 (77.6)

Height (cm) 150.86±0.81 153.21±0.65 155.00±0.15 154.05±0.55 <0.001

Weight (kg) 55.63±1.59 55.94±0.80 57.17±0.22 59.70±0.85 0.009

Waist circumference (cm) 83.69±1.85 80.67±0.87 79.99±0.26 85.15±0.93 <0.001

Body mass index (kg/m²) 24.41±0.62 23.82±0.31 23.80±0.09 25.14±0.31 <0.001

Systolic blood pressure (mmHg) 123.74±2.48 119.13±1.42 121.50±0.51 126.49±1.65 0.006

Diastolic blood pressure (mmHg) 72.59±1.30 72.28±1.02 75.28±0.28 74.47±0.77 0.007

Triglycerides (mg/dL) 148.57±13.64 121.77±7.42 125.80±2.11 142.26±9.22 0.103

HDL cholesterol (mg/dL) 53.01±2.46 52.76±1.40 53.18±0.30 49.32±1.22 0.027

LDL cholesterol (mg/dL) 121.81±4.99 127.14±2.94 125.38±0.80 129.93±3.08 0.437

Total cholesterol (mg/dL) 204.54±6.21 204.08±3.36 203.48±0.90 208.78±3.45 0.517

Fasting plasma glucose (mg/dL) 102.30±4.43 97.75±1.17 97.29±0.36 97.39±1.09 0.703

HbA1c (%) 6.05±0.16 5.78±0.05 5.77±0.01 5.85±0.04 0.110

Diabetic mellitus (fasting glucose) 0.705

Yes 3 (6.4) 4 (2.9) 67 (3.4) 5 (3.0)

No 41 (93.6) 122 (97.1) 1,810 (96.6) 104 (97.0)

Diabetic mellitus (HbA1c) 0.045

Yes 4 (8.6) 13 (11.5) 112 (5.4) 6 (4.9)

No 40 (91.4) 113 (88.5) 1,765 (94.6) 103 (95.1)

Diabetic mellitus (fasting glucose or HbA1c) 0.055

Yes 5 (10.7) 14 (12.2) 127 (6.3) 7 (5.1)

No 39 (89.3) 112 (87.8) 1,750 (93.7) 102 (94.9)

Values are presented as mean±standard error or unweighted n (weighted %).

HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; HbA1c, hemoglobin A1c.

P-values are from Rao-scott X² test or ANOVA.

Gee Youn Song, et al. Association between Age at Natural Menopause with Diabetes and Prediabetes

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3. 자연 폐경 연령에 따른 당뇨병 전단계의 교차비

공복혈당, 당화혈색소, 공복혈당 및 당화혈색소를 기준으로 한 당 뇨병 전단계에 대한 폐경 연령의 영향을 확인하기 위해 로지스틱 회 귀분석(logistic regression)을 실시하였고, 상대 위험도로서 교차비 (OR) 및 95% 신뢰구간을 산출하였다(Table 3). Table 2와 마찬가지로,

모형 1, 2, 3으로 보정하였다. 모형 3에서 공복혈당이 100 mg/dL 이상 125 mg/dL 이하거나 당화혈색소 5.7% 이상 6.4% 이하로 당뇨병 전단 계에 해당될 확률은 56세 이상 폐경 여성을 기준으로 하였을 때 40 세 미만 폐경 여성이 2.642배, 40세 이상 44세 이하 폐경 여성은 1.559 배, 45세 이상 55세 이하 폐경 여성은 1.093배로 폐경 연령이 이를수 Table 2. OR (95% CI) for diabetes mellitus according to natural menopausal age

Diagnostic criteria for diabetes

mellitus

Age at menopause (y)

Model 1 Model 2 Model 3

P-value OR (95% CI) P-value OR (95% CI) P-value OR (95% CI)

FBS, ≥126 mg/dL

<40 0.336 2.089 (0.466–9.375) 0.366 2.044 (0.433–9.659) 0.181 3.598 (0.551–23.491)

40–44 0.976 1.023 (0.243–4.308) 0.979 1.020 (0.237–4.385) 0.402 2.061 (0.379–11.207)

45–55 0.641 1.279 (0.454–3.601) 0.711 1.219 (0.427–3.484) 0.323 2.078 (0.487–8.868)

≥56 1 (Reference) 1 (Reference) 1 (Reference)

HbA1c, ≥6.5%

<40 0.483 1.639 (0.412–6.516) 0.539 1.538 (0.389–6.084) 0.291 2.229 (0.502–9.896)

40–44 0.083 2.709 (0.879–8.350) 0.086 2.777 (0.866–8.903) 0.018 4.930 (1.321–18.397)

45–55 0.525 1.347 (0.537–3.378) 0.559 1.317 (0.522–3.321) 0.216 1.951 (0.676–5.634)

≥56 1 (Reference) 1 (Reference) 1 (Reference)

FBS, ≥126 mg/dL or HbA1c,

≥6.5% <40 0.285 2.012 (0.558–7.250) 0.324 1.907 (0.528–6.885) 0.160 2.773 (0.668–11.513)

40–44 0.066 2.763 (0.934–8.173) 0.071 2.796 (0.914–8.554) 0.016 4.901 (1.353–17.756)

45–55 0.380 1.488 (0.613–3.614) 0.421 1.441 (0.592–3.511) 0.149 2.146 (0.760–6.060)

≥56 1 (Reference) 1 (Reference) 1 (Reference)

OR, odds ratio; CI, confidence interval; FBS, fasting blood sugar; HbA1c, hemoglobin A1c; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein.

Model 1: controlled for age. Model 2: controlled for age, marital status, educational level, household income level, smoking, drinking, family history of diabetic mellitus, birth experience, oral contraceptive use. Model 3: controlled for age, marital status, educational level, household income level, smoking, drinking, family history of dia- betic mellitus, birth experience, oral contraceptive use, waist circumference, body mass index, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, triglycerides, HDL choles- terol, LDL cholesterol, total cholesterol.

Table 3. OR (95% CI) for prediabetes according to natural menopausal age Diagnostic criteria

for prediabetes

Age at menopause (y)

Model 1 Model 2 Model 3

P-value OR (95% CI) P-value OR (95% CI) P-value OR (95% CI)

100 mg/dL≤FBS≤

125 mg/dL <40 0.223 0.523 (0.184–1.486) 0.217 0.513 (0.178–1.480) 0.325 0.604 (0.221–1.650)

40–44 0.688 0.870 (0.441–1.717) 0.586 0.824 (0.410–1.656) 0.913 1.038 (0.532–2.024)

45–55 0.544 0.862 (0.534–1.393) 0.484 0.834 (0.502–1.386) 0.982 0.995 (0.622–1.590)

≥56 1 (Reference) 1 (Reference) 1 (Reference)

5.7%≤HbA1c≤

6.4% <40 0.344 1.570 (0.616–3.998) 0.380 1.515 (0.598–3.836) 0.242 1.717 (0.694–4.250)

40–44 0.617 0.846 (0.439–1.630) 0.655 0.859 (0.442–1.672) 0.946 1.024 (0.511–2.051)

45–55 0.497 0.845 (0.519–1.375) 0.482 0.837 (0.510–1.375) 0.996 0.999 (0.605–1.648)

≥56 1 (Reference) 1 (Reference) 1 (Reference)

100 mg/dL≤FBS≤

125 mg/dL or 5.7%≤HbA1c

≤6.4%

<40 0.129 2.206 (0.793–6.134) 0.140 2.163 (0.775–6.036) 0.071 2.642 (0.921–7.578)

40–44 0.522 1.256 (0.626–2.520) 0.528 1.253 (0.622–2.525) 0.220 1.559 (0.767–3.169)

45–55 0.671 0.898 (0.545–1.479) 0.648 0.888 (0.533–1.479) 0.732 1.093 (0.658–1.813)

≥56 1 (Reference) 1 (Reference) 1 (Reference)

OR, odds ratio; CI, confidence interval; FBS, fasting blood sugar; HbA1c, hemoglobin A1c; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein.

Model 1: controlled for age. Model 2: controlled for age, marital status, educational level, household income level, smoking, drinking, family history of diabetic mellitus, birth experience, oral contraceptive use. Model 3: controlled for age, marital status, educational level, household income level, smoking, drinking, family history of dia- betic mellitus, birth experience, oral contraceptive use, waist circumference, body mass index, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, triglycerides, HDL choles- terol, LDL cholesterol, total cholesterol.

송지윤 외. 자연 폐경 연령에 따른 당뇨병 및 당뇨병 전단계의 관계

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록 높았으나 통계적 유의성은 없었다.

4. 자연 폐경 연령에 따른 당뇨병 및 당뇨병 전단계의 교차비

공복혈당, 당화혈색소, 공복혈당 및 당화혈색소를 기준으로 한 당 뇨병 및 당뇨병 전단계에 대한 폐경 연령의 영향을 확인하기 위해 로 지스틱 회귀분석(logistic regression)을 실시하고, 상대 위험도로서 교 차비(OR) 및 95% 신뢰구간을 산출하였다(Table 4). 공복혈당 100 mg/

dL 이상, 당화혈색소 5.7% 이상, 공복혈당 100 mg/dL 이상 혹은 당화혈 색소 5.7% 이상일 때를 당뇨병 혹은 당뇨병 전단계인 경우로 하였다.

Table 2와 마찬가지로, 모형 1, 2, 3으로 보정하였다. 모형 3에서 폐

경 연령이 56세 이상일 때에 비해 폐경 연령이 40세 미만일 때 공복 혈당이 100 mg/dL 이상 혹은 당화혈색소가 5.7% 이상에 해당될 확 률은 2.839배로 유의하게 높았고(P=0.047), 40세 이상 44세 이하 폐경 여성은 1.749배, 45세 이상 55세 이하 폐경 여성은 1.141배로 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다. 모형 3에서 당화혈색소가 5.7% 이상에 해당될 확률은 56세 이상 폐경 여성을 기준으로 하였을 때 40세 미 만 폐경 여성에서 1.888배, 40세 이상 44세 이하 폐경 여성에서 1.180 배, 45세 이상 55세 이하 폐경 여성에서 1.051배로 폐경 연령이 이를 수록 당뇨병 혹은 당뇨병 전단계에 해당될 확률이 높은 경향성을 보 였으나 통계적으로 유의하지 않았다.

Table 4. OR (95% CI) for diabetes mellitus and prediabetes according to natural menopausal age Diagnostic criteria

for prediabetes and diabetes mellitus

Age at menopause (y)

Model 1 Model 2 Model 3

P-value OR (95% CI) P-value OR (95% CI) P-value OR (95% CI)

FBS ≥100 mg/dL

<40 0.419 0.700 (0.295–1.664) 0.389 0.678 (0.281–1.641) 0.595 0.796 (0.343–1.849) 40–44 0.935 1.025 (0.563–1.867) 0.992 0.997 (0.538–1.846) 0.383 1.307 (0.716–2.387)

45–55 0.671 0.908 (0.580–1.421) 0.559 0.870 (0.545–1.389) 0.749 1.073 (0.695–1.656)

≥56 1 (Reference) 1 (Reference) 1 (Reference)

HbA1c ≥5.7%

<40 0.254 1.690 (0.686–4.165) 0.265 1.672 (0.677–4.130) 0.161 1.888 (0.776–4.591)

40–44 0.919 0.968 (0.514–1.822) 0.917 0.966 (0.508–1.838) 0.629 1.180 (0.602–2.317)

45–55 0.586 0.877 (0.546–1.407) 0.566 0.868 (0.535–1.409) 0.844 1.051 (0.641–1.722)

≥56 1 (Reference) 1 (Reference) 1 (Reference)

FBS ≥100 mg/dL or

HbA1c ≥5.7% <40 0.095 2.350 (0.862–6.408) 0.095 2.361 (0.862–6.467) 0.047 2.839 (1.012–7.968)

40–44 0.345 1.387 (0.703–2.737) 0.362 1.375 (0.693–2.729) 0.113 1.749 (0.876–3.490)

45–55 0.755 0.925 (0.568–1.507) 0.716 0.911 (0.553–1.503) 0.603 1.141 (0.693–1.878)

≥56 1 (Reference) 1 (Reference) 1 (Reference)

OR, odds ratio; CI, confidence interval; FBS, fasting blood sugar; HbA1c, hemoglobin A1c; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein.

Model 1: controlled for age. Model 2: controlled for age, marital status, educational level, household income level, smoking, drinking, family history of diabetic mellitus, birth experience, oral contraceptive use. Model 3: controlled for age, marital status, educational level, household income level, smoking, drinking, family history of dia- betic mellitus, birth experience, oral contraceptive use, waist circumference, body mass index, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, triglycerides, HDL choles- terol, LDL cholesterol, total cholesterol.

Table 5. FBS and HbA1c according to natural menopausal age

Model Natural menopausal age (y)

P-value

<40 40–44 45–55 ≥56

Model 1 FBS (mg/dL) 101.30±4.56 97.45±1.16 97.37±0.36 96.72±1.11 0.760

HbA1c (%) 5.98±0.16 5.76±0.05 5.78±0.01 5.81±0.05 0.556

Model 2 FBS (mg/dL) 101.17±4.59 97.48±1.18 97.36±0.36 96.92±1.14 0.825

HbA1c (%) 5.98±0.16 5.76±0.05 5.78±0.01 5.81±0.05 0.585

Model 3 FBS (mg/dL) 100.97±4.52 97.96±1.18 97.40±0.34 95.58±1.02 0.258

HbA1c (%) 5.97±0.17 5.77±0.06 5.78±0.01 5.76±0.05 0.636

Values are presented as mean±standard error.

FBS, fasting blood sugar; HbA1c, hemoglobin A1c; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein.

Model 1: controlled for age. Model 2: controlled for age, marital status, educational level, household income level, smoking, drinking, family history of diabetic mellitus, birth experience, oral contraceptive use. Model 3: controlled for age, marital status, educational level, household income level, smoking, drinking, family history of dia- betic mellitus, birth experience, oral contraceptive use, waist circumference, body mass index, systolic blood pressure, diastolic blood pressure, triglycerides, HDL choles- terol, LDL cholesterol, total cholesterol. P-values are from ANOVA (unadjusted) or ANCOVA (adjusted).

Gee Youn Song, et al. Association between Age at Natural Menopause with Diabetes and Prediabetes

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5. 자연 폐경 연령에 따른 공복혈당 및 당화혈색소 수치

공복혈당, 당화혈색소에 대한 폐경 연령의 영향을 확인하기 위해 평균과 표준오차를 기술하였고, 분산분석(ANOVA) 및 공분산분석 (ANCOVA)을 실시하였다(Table 5). 모형 3에서 공복혈당은 40세 미 만 폐경 여성에서 100.97±4.52 mg/dL, 40세 이상 44세 이하 폐경 여성 에서 97.96±1.18 mg/dL, 45세 이상 55세 이하 폐경 여성에서 97.40±0.34 mg/dL, 56세 이상 폐경 여성에서 95.58±1.02 mg/dL로 폐경 연령이 이를수록 공복혈당 수치가 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다. 또한, 모형 3에서 당화혈색소는 40세 미만 폐경 여성에서 5.97%±0.17%, 40세 이상 44세 이하 폐경 여성에서 5.77%±0.06%, 45세 이상 55세 이하 폐경 여성에서 5.78%±0.01%, 56세 이상 폐경 여성에 서 5.76%±0.05%로 40세 미만 폐경 여성에서 가장 높았으나 통계적으 로 유의하지 않았다.

고 찰

우리나라 여성에서 당뇨병 및 당뇨병 전단계와 폐경 연령의 연관 성에 대한 연구는 아직 부족한 상태이다. 이에 국민건강영양조사 제 6기 1, 2, 3차년도 자료를 이용하여 우리나라 자연 폐경 여성 2,156명 에 대해 단면 연구를 시행하였다. 연구 결과 40세 이상 44세 이하 폐 경 여성들은 56세 이상 폐경 여성에 비해 당뇨병 유병률이 높았고, 40세 미만 폐경 여성들은 56세 이상 폐경 여성들에 비해 당뇨병 및 당뇨병 전단계 유병률이 높았다.

폐경 연령이 당뇨병에 미치는 영향에 대한 몇 가지 연구가 있다.

2013년 일본에서 시행된 후향적 연구에서 폐경 연령은 고콜레스테 롤혈증과 독립적인 연관성이 있었으나 당뇨병과는 연관성을 보이지 않았다.¹¹⁾ 한편 2017년 네덜란드에서 시행된 전향적 연구에서 조기 폐경이 제 2형 당뇨병의 위험을 증가시켰고, 이는 체질량지수, 혈당 및 인슐린 수치, 내인성 성호르몬 및 성호르몬 결합 글로불린(sex hormone-binding globulin, SHBG) 수준과는 독립적인 연관성이 있었 다.⁹⁾ 2017년 중국에서 시행된 단면 연구에서도 폐경 연령이 증가함 에 따라 공복혈당 수치가 감소하고, 조기 폐경은 당뇨병의 유병률 증 가에 영향을 미친다는 결과가 발표되었다.¹²⁾ 이러한 일관성 없는 결 과는 인종, 연구 설계, 표본 크기, 조기 폐경의 정의 차이로 인한 것일 수 있다.

조기 폐경 여성에서 당뇨병 및 당뇨병 전단계의 유병률이 높고, 40 세 이상 44세 미만의 이른 나이에 폐경을 겪은 여성에서 당뇨병 유병 률이 높은 이유는 내인성 에스트로겐의 보호 효과가 일찍 중단되어 당뇨병과 당뇨병 전단계의 위험을 증가시키기 때문으로 생각된다.

폐경 여성에서 시행된 연구에 따르면 경구 에스트로겐 치료가 제 2

형 당뇨병의 위험을 낮추는 것과 연관이 있었다.¹³⁾ 또한, 양측성 난소 절제술을 시행한 여성들의 연구에서 참가자들은 대사증후군의 유 병률이 높았고, 당뇨병의 위험이 높아질 수 있다고 하였다.¹⁴⁾

에스트로겐의 역할은 인슐린 민감성의 조절뿐만 아니라 신체 구 성을 조절한다. 동물 연구에 따르면 에스트라디올은 지방 조직의 양 을 줄이고, 당 대사에 보호 역할을 하였다.¹⁵⁾ 다른 동물 연구에서는 에스트로겐이 암컷 쥐를 지방세포 비대와 지방조직의 산화적 스트 레스 및 염증으로부터 보호한다는 것을 밝혔다.¹⁶⁾ 인간 연구에서는 호르몬 요법을 받는 여성이 중심 체지방 분포가 낮았다.¹⁷⁾ 따라서 폐 경 시기가 빠르면 에스트로겐에 대한 노출 시간이 짧아져 이로 인해 발생하는 체지방의 분포 변화와 비만에 의해 당뇨병의 유병률 증가 를 일으킨다고 생각할 수 있다.

2016년 우리나라 성인의 비만율은 남성의 경우 30.3%–49.0% 범위 였으며, 40–49세에서 49.0%로 가장 높았고, 70세 이상에서 30.3%로 가장 낮았다. 여성의 경우 13.8%–42.2% 범위로 남성보다 넓은 범위의 비만율을 보였으며, 연령이 높아질수록 비만율이 높아져 60–70세에 서 40.7%, 70세 이상에서 42.2%로 가장 높았다.¹⁸⁾ 2015–2016년 미국 국 민건강영양조사에서 남성의 비만율은 34.8%–40.8%, 여성은 36.5%–

44.7%의 범위였다. 남성은 40–59세에서 40.8%로 가장 높았고, 여성은 40–59세에서 44.7%로 가장 높았으며, 연령이 높을수록 여성은 남성 보다 높은 비만율을 보였다.¹⁹⁾ 또한, 국민건강영양조사 제 6기(2013–

2015년)에서 남녀의 대사증후군 유병률을 비교한 논문에서도 여성 이 폐경 된 60세 이후부터는 남성보다 대사증후군 유병률이 높았 다.²⁰⁾ 60세 이상의 여성에서 남성보다 비만 및 대사증후군의 유병률 이 높은 이유는 일반 인구와 구별되며 다양한 유전적 요소와 생활 습관 및 환경적 요소들이 있다. 특히 여성의 폐경은 중심 지방의 축 적과 관련이 있고,⁸⁾ 폐경은 연령과 전반적인 비만과는 독립적으로 내장 지방이 우선적으로 증가하는 것과 연관성이 있다.⁷⁾ 또한, 폐경 은 LDL 및 총콜레스테롤과 중성지방 수치의 증가, HDL 콜레스테롤 수치의 감소와 관련이 있다.⁸⁾ 그리고 폐경기 여성에서는 에스트로겐 농도가 급감하므로 혈관은 내피세포 기능부전, 경직도 증가, 내막 증식 등 일련의 변화가 나타나며, 이는 죽상경화 병변의 형성과 진행 을 조장하는 역할을 한다.²¹⁾

한편 폐경 후 여성에서 인슐린 저항성 증가의 중요한 병태생리학 적 기전인 비만세포의 역할과 이소성지방의 분포가 최근 중요하게 대두되고 있다.²²⁾ 인슐린 저항성이 발생하는 이유는 늘어난 지방 조 직에서 순환 지방산의 방출이 증가하기 때문이다. 자유 지방산은 인 슐린 매개 포도당 흡수를 억제하여 근육의 인슐린 민감성을 감소시 키고, 순환 포도당의 증가는 췌장 인슐린 분비를 증가시켜 고인슐린 혈증을 유발한다.²³⁾

송지윤 외. 자연 폐경 연령에 따른 당뇨병 및 당뇨병 전단계의 관계

Korean Journal of Family Practice

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또한, 폐경기로의 전환은 남성 호르몬의 표지자인 SHBG 수치의 감소와 안드로겐 우세로의 전환이 특징적이다.²⁴⁾ SHBG는 공복혈당 장애와 제 2형 당뇨병에 반비례하는 것으로 판명되었고,²⁵⁾ 또 다른 장기간의 연구에 따르면 SHBG 수치는 폐경 전환기에 점진적으로 감 소하는 것으로 나타났다.²⁶⁾ 따라서 SHBG의 감소는 당뇨병 위험 증가 로 이어질 수 있고, 증가된 안드로겐은 폐경기 여성에서 제 2형 당뇨 병의 위험을 높인다는 결과로 이어졌다.²⁵⁾

흡연 및 음주와 같은 생활 습관 요인은 폐경 연령과 밀접하게 관련 되어 있다. 흡연자는 비흡연자보다 평균 2년 더 일찍 폐경기에 이르 고,²⁷⁾ 음주 여성들은 폐경의 시작이 늦어질 수 있다.²⁸⁾ 따라서 폐경 연 령과 당뇨병과의 관계에 있어 이러한 요인들은 혼란변수가 될 수 있 다. 그러나 이 연구에서는 흡연과 음주 여부를 모두 보정하였을 때 폐경 연령과 당뇨병 및 당뇨병 전단계의 관계를 확인할 수 있었다.

이 연구에는 몇 가지 한계가 있다. 첫째, 단면 연구이기 때문에 인 과 관계를 평가할 수 없었다. 이전 몇몇 연구에서 당뇨병이 폐경 연령 에 영향을 미칠 수 있다고 하였으므로 당뇨병과 폐경 연령의 인과 관 계에서 혼란이 발생할 수 있다. 이러한 역 인과관계의 가능성을 배제 하기 위해 향후 전향적 연구가 필요하다. 둘째, 이 연구는 폐경 연령 에 대해서 자가 보고한 설문지를 이용하였는데, 이는 회상 편견이 발 생할 가능성이 있다. Den Tonkelaar²⁹⁾는 폐경 이후 나이가 들수록 자 가 보고의 타당도가 감소함을 보였다. 이것은 고령의 여성들이 폐경 연령을 정확하게 기억하지 못하여 오분류로 이어질 수 있음을 암시 한다. 그러나 다른 연구에 서는 폐경과 초경의 자가보고 한 나이의 타 당성과 재현성이 상당히 우수했다.³⁰⁾ 셋째, 폐경 연령에 따라 참가자 들을 분류하였을 때 정상 폐경 연령(45–55세)에 비하여 다른 세 군의 참가자 수가 적어 통계적 유의성에 영향을 미쳤을 가능성이 있다.

그러나 이 연구의 강점은 전체 표본의 크기가 크기 때문에 우리나 라 인구를 대표할 수 있으며, 엄격한 질 관리를 시행한 국민건강영양 조사 자료를 활용하였고, 당뇨병 및 당뇨병 전단계에 대하여 혈액학 적 측정 결과로 진단하여 유병률을 구했다는 점, 광범위한 혼란변수 에 대하여 보정을 했다는 점이다.

결론적으로, 대규모 단면 연구를 통하여 조기 폐경이 당뇨병 및 당뇨병 전단계의 증가된 유병률과 연관될 수 있으며, 이른 폐경이 당 뇨병의 증가된 유병률과 연관될 수 있다는 것을 알 수 있었다. 폐경 이 일찍 시작된 여성은 당뇨병 및 당뇨병 전단계의 위험성이 있음을 고려하여 당뇨병을 예방하는 데에 의의가 있다.당뇨병 검사나 당뇨 병 예방을 위한 중재를 고려할 때 조기 폐경 여성이 그 대상이 될 수 있다. 그러나 폐경 시기가 당뇨병 예측 및 예방에 실제적인 가치가 있 는지 여부를 평가하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하고, 폐경 시기 와 당뇨병의 발병 사이의 관계 및 이를 연결하는 생물학적 기전을 밝

히도록 해야 한다.

요 약

연구배경:

폐경 후 여성은 폐경 전 여성보다 공복 시 인슐린과 혈당 수치가 증가하고, 인슐린 저항성이 악화되며, 대사 증후군의 위험 증 가와 연관이 있다는 보고가 있다. 그동안 폐경이 당뇨병에 미치는 영 향에 대한 연구는 이루어졌으나 폐경 연령이 당뇨병의 위험과 관련 이 있는지는 불분명하였다. 이 연구는 자연 폐경 연령에 따른 당뇨병 및 당뇨병 전단계의 관계를 밝히는 것이다.

방법:

제 6기 국민건강영양조사(2013–2015년)를 이용하여 자연 폐 경 여성들 중 당뇨병, 뇌졸중, 관상동맥질환, 암 진단, 채혈 전 8시간 미만 금식, 결측값이 있는 경우를 제외하고 총 2,156명을 대상으로 하였다. 자연 폐경 연령은 40세 미만, 40–44세, 45–55세, 56세 이상 군 으로 나누었다. 당뇨병 및 당뇨병 전단계에 대한 폐경 연령의 영향을 추정하기 위해 연령, 결혼상태, 교육 수준, 소득 수준, 흡연, 음주, 당 뇨병 가족력, 출산력, 경구피임약 사용 여부, 허리둘레, 체질량지수, 혈압, 중성지방, HDL, LDL, 총 콜레스테롤을 보정하여 로지스틱 회 귀분석을 시행하였다.

결과:

56세 이상 폐경 여성들에 비해 40–44세 폐경 여성들은 당뇨병 (공복혈당≥126 mg/dL 혹은 당화혈색소 ≥6.5%)에 해당될 확률이 4.901배(OR, 4.901; 95% CI, 1.353–17.756)로 유의하게 더 높았다 (P=0.016). 또한, 폐경 연령이 56세 이상일 때에 비해 폐경 연령이 40세 미만일 때 당뇨병 및 당뇨병 전단계(공복혈당이≥100 mg/dL 혹은 당 화혈색소 ≥5.7%)에 해당될 확률은 2.839배(OR, 2.839; 95% CI,1.012–

7.968)로 유의하게 더 높았다(P=0.047).

결론:

조기폐경 여성(40세 미만 폐경)의 경우 당뇨병 및 당뇨병 전단 계의 발생 위험이 높으며, 40–44세 폐경 여성의 경우 당뇨병 발생 위 험이 높은 것으로 나타났다.

중심단어:

폐경 연령; 조기폐경; 당뇨병; 당뇨병 전단계 ORCID

이홍수, http://orcid.org/0000-0002-8831-3946 이상화, http://orcid.org/0000-0002-7451-9978 심경원, http://orcid.org/0000-0001-8289-9301 변아리, http://orcid.org/0000-0003-2746-4860

Gee Youn Song, et al. Association between Age at Natural Menopause with Diabetes and Prediabetes

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