The Association between the Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and the Rate of Bone Mineral Density Decline

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서 론

골다공증은 골량의 감소와 미세구조의 이상을 특징으로 하는 전 신적인 골격계 질환으로, 결과적으로 뼈가 약해져서 부러지기 쉬운 상태가 되는 질환으로 정의된다.¹⁾ 전 세계적으로 고령화가 진행됨에 따라 노인성 질환인 골다공증의 유병률이 증가하는 추세이며,²⁾ 골

다공증은 궁극적으로는 골절을 유발하여 활동성 및 삶의 질 감소 를 가져올 뿐 아니라 고령에서 조기 사망의 원인이 되기 때문에³⁾ 중 요한 건강 이슈로 떠오르고 있다. 골다공증은 청장년기에 최대 골량 이 형성된 이후 연령이 증가함에 따라 점차적으로 골소실이 진행되 는데 이때, 보다 급격한 골소실을 유발하는 가역적 위험인자들을 찾 아 제거한다면 골소실의 속도를 늦추고, 골다공증으로의 진행을 예

Received March 16, 2017 Revised July 22, 2017 Accepted July 30, 2017

Corresponding author Jae Moon Yun Tel: +82-2-2072-0847, Fax: +82-2-766-3276 E-mail: [email protected]

ORCID: http://orcid.org/0000-0003-0927-4721

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Original Article

https://doi.org/10.21215/kjfp.2018.8.2.259 eISSN 2233-9116

Korean J Fam Pract. 2018;8(2):259-265

Korean Journal of Family Practice

KJFP

비알코올성 지방간과 골밀도 감소속도의 연관성

어아영, 윤재문*, 김상혁, 정수민, 왕수진, 조윤정

서울대학교병원 가정의학과

The Association between the Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and the Rate of Bone Mineral Density Decline

Ah Young Eo, Jae Moon Yun*, Sang Hyuck Kim, Su Min Jeong, Soo Jin Wang, Yoon Jung Cho Department of Family Medicine, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea

Background: In some studies, osteoporosis and osteoporotic fractures were closely related to metabolic disorders, such as central obesity and insulin resistance. As nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is recognized as a hepatic manifestation of metabolic syndrome, we investigated the association between NAFLD and the rate of decline in bone mineral density (BMD).

Methods: We conducted a study with 2,606 Korean adults who had undergone a health checkup in a third-degree hospital at least twice between 2006 and 2013. We excluded other potential causes of liver diseases, such as viral hepatitis and heavy drinking. Abdominal ultrasonography was conducted for diagnosis of fatty liver, and BMDs were measured using dual-energy X-ray absorptiometry. The rate of decline in BMD was defined as the difference between the baseline and subsequent BMDs, divided by the time interval.

Results: For this study, 2,386 subjects were enrolled. In model 1 (adjusted for age, body mass index, and waist circumference) and model 2 (adjusted for model 1 plus smoking status, alanine aminotransferase level, and fasting plasma glucose level), NAFLD was not significantly associated with BMD change in both the men and women. However, in the subgroup analysis for postmenopausal women, a positive correlation was found between NAFLD and lumbar spine BMD (model 1: β=0.0071, P=0.044; model 2: β=0.0085, P=0.018).

Conclusion: In general, no significant association was found between NAFLD and the rate of bone loss. However, in postmenopausal women, NAFLD had a positive effect on the rate of L-spine BMD decline. Further long-term studies would be essential for clarifying the association between NAFLD and BMD.

Keywords: Nonalcoholic Fatty Liver Disease; Osteoporosis; Bone Density; Metabolic Syndrome; Insulin Resistance

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Ah Young Eo, et al. The Association between NAFLD and Rate of Bone Mineral Density Decline

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방할 수 있다.

한편, 비알코올성 지방간은 유병률 20%–30%에 달하는 성인에서 가장 흔한 간질환이며⁴⁾ 한국 역시 유병률이 16%–33%까지 보고되었 다.⁵⁾ 비알코올성 지방간은 대사성 증후군의 특징인 복부비만, 고지 혈증, 인슐린 저항성들과의 연관성이 밝혀짐에 따라 간에서 표현되 는 대사성 증후군의 한 형태로 인식되고 있으며 심혈관질환의 위험 요인으로 고려되고 있다.⁶⁾ 최근에는 대사성 증후군이 있는 환자에 서 골다공증이 증가하며, 골다공증성 골절 발병 역시 빈번하다는 연구들이 보고되면서^7,8) 비알코올성 지방간과 골다공증의 연관성도 주목을 받고 있다.

지금까지 비알코올성 지방간과 골다공증의 관계를 규명하고자 여러 연구들이 진행되었지만 연구 수가 많지 않고 그 결과들이 일관 되지 않아 논란이 있어왔다.

또 대부분의 기존 연구들은 골밀도 절대치를 지표로 하여 분석 하였고, 지방간 유병 자체의 영향을 보다 잘 반영하는 지표인 골밀도 의 감소속도와 연관성을 비교한 연구는 거의 없었다.

이에 본 연구는 한국 성인을 대상으로 비알코올성 지방간과 연간 골밀도 감소율의 상관관계를 분석함으로써 비알코올성 지방간이 더 급격한 골소실을 유발하는 잠재적 위험인자인지에 대해 논의하 고자 한다.

방 법

1. 연구 대상

우리는 2006년에서 2013년까지 건강검진을 위해 3차 의료기관을 최소 2회 이상 방문하여 복부 초음파와 이중에너지 방사선흡수법 (dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)을 시행 받은 한국 성인 2,606 명을 대상으로 하였다. 본 연구에서는 골밀도의 연간 변화속도를 구

하기 위해 첫 시점과 일정 기간이 경과한 이후 시점의 골밀도 결과가 필요하였으므로 연구 기간 동안 2회 이상 건강검진을 시행한 대상 만을 포함시켰고, 2회 이상일 경우 첫 방문과 마지막 방문의 검사 결 과를 선택하였다. 비알콜성 지방간은 과도한 음주력(남성 >210 g/

week, 여성 >140 g/week)이나 만성 바이러스성 간질환 등의 다른 2차 성 원인이 없는 상태에서 초음파상 지방간 소견이 보일 때로 정의된 다.⁹⁾ 따라서 전체 대상자 중 다른 2차성 간질환의 원인이 있는 경우, 즉 간경화(n=14)나 간암(n=5), B형(n=80), C형(n=20) 바이러스성 간염 의 병력이 있는 경우, 과도한 음주력(남성 ≥30 g/day, 여성 ≥20 g/day) (n=99)이 있는 경우는 제외하였고, 체질량지수와 허리둘레 정보가 누락된 2명을 제외하여 최종적으로 총 2,386명에 대해 후향적 관찰 연구를 진행하였다(Figure 1).

2. 측정 프로토콜 및 변수 설정

모든 대상의 질병력 및 사회통계학적 정보는 자가기입식 설문지 를 통해 수집되었고, 신장, 체중은 신체 자동계측기를 이용하여 측 정하였다. 허리둘레는 배꼽과 수평한 위치에서 측정하였고, 혈압은 5분간 안정을 취한 후 혈압 자동계측기를 이용하여 측정하었다. 체 질량지수는 체중(kg)/신장(m²) 식으로 계산하였고, 혈당 및 지질치 를 포함한 혈액 검사 결과는 최소 12시간 이상 공복 후 전주 정맥에 서 혈액을 채취하여 측정하였다.

골밀도의 측정은 세계보건기구(World Health Organization) 골다 공증 진단기준에 따라 이중에너지 방사선흡수법(DXA)을 이용하여 요추 1–4번, 대퇴골 경부, 대퇴골 전체에서 골밀도를 측정하였다(Lu- nar Prodigy Advance; General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI, USA).

지방간의 진단은 국내에서 가장 흔히 사용되는 비침습적 진단방 법인 복부 초음파를 통해 이루어졌다. 초음파는 숙련된 영상의학과

Figure 1. Flowchart of the included study participants.

BMI, body mass index; WC, waist circumference; HCC, hepato cellular carcinoma; NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease.

2,606 subjects underwent abdomen ultrasonography and dual energy X-ray absorptiometry at least twice from 2006 to 2013

2,386 subjects were analysed in this study

Without NAFLD (n=1,804)

Exclusion (n=220)

1. Absence of result regarding BMI, WC (n=2)

2. History of chronic liver disease: HCC (n=5), liver cirrhosis (n=14) 3. Positive serologic hepatitis B surface antigen (n=80)

4. Positive serologic hepatitis C antibody (n=20)

5. Alcohol consumption in excess of male >30 g/day, female >20 g/day (n=99)

With NAFLD (n=582)

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어아영 외. 비알코올성 지방간과 골밀도 감소속도의 연관성 Korean Journal of Family Practice

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전문의에 의해 4-MHz probe 장비를 이용하여 시행되었다. 지방간의 진단은 표준 규정에 따라 간 실질의 에코가 신 실질에 대비하여 증가 되어 밝게 보이고 간 표층에 비해 심부로 갈수록 음향감쇠가 나타나 심부 구조물과 간 내 혈관의 관찰이 어려우며 혈관벽의 윤곽이 흐릿 하게 보이는 소견이 보일 때 진단하였다.¹⁰⁾

독립변수인 지방간 여부는 2회 방문 중 첫 내원한 시점의 복부 초 음파 결과를 기준으로 하였다. 지방간 소견은 정상, 경도, 중등도, 고 도로 나누어 평가되었는데 본 연구에서는 nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)가 없는 정상군(정상소견)과 NAFLD군(경도, 중등도, 고도 소견)으로 구분하여 분석하였다. 골밀도의 감소속도를 나타내 는 연간 골밀도 감소율(annual bone mineral density [BMD] decline rate)을 종속변수로 설정하였고, 다음의 식으로 정의하였다.

Annual BMD decline rate=(2nd visit BMD–1st visit BMD)/(2nd visit date-1st visit date)×365

3. 통계학적 방법

연속변수들은 Student’s t-test로 비교하였고, 범주형 변수들은 χ²- test를 이용하여 비교하였다. 비알코올성 지방간과 연간 골밀도 감소 율 사이의 상관성을 알아보기 위해 다중선형회귀분석을 시행하였 다. Model 1에서는 나이, 체질량지수, 허리둘레를 보정하였고, Model 2에서는 Model 1의 교란변수와 함께 현재 흡연상태, 알라닌 아미노 전달효소, 공복 혈당을 추가로 보정하여 분석하였다. 통계 분석은 Stata version 14.0 (StataCorp., College Station, TX, USA)을 사용하여 처 리하였고 유의 수준은 0.05 미만으로 정의하였다. 본 연구는 서울대 학교병원 연구윤리심의위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받았으며, 대상자의 정보는 병원기록 검토를 통해 수집되었다(IRB no. 1610-033-797).

Table 1. General characteristics of the study population Variable

Male (n=340) Female (n=2,046)

Without NAFLD 215 (63.2)

With NAFLD

125 (36.8) P-value* Without NAFLD 1,589 (77.7)

With NAFLD

457 (22.3) P-value*

Age (y) 57.6±9.0 56.2±8.5 0.1766 53.7±8.3 57.7±7.5 <0.0001

Height (cm) 168.2±6.1 169.4±5.7 0.0645 156.7±5.3 155.6±4.9 0.0001

Weight (kg) 65.4±9.1 72.2±7.9 <0.0001 56.1±16.0 61.6±7.7 <0.0001

BMI (kg/m²) 23.1±2.5 25.1±2.2 <0.0001 22.9±6.8 25.4±2.8 <0.0001

WC (cm) 84.5±7.5 91.4±6.4 <0.0001 81.6±7.7 88.6±7.7 <0.0001

SBP (mmHg) 127.2±16.0 128.3±13.7 0.5201 123.8±16.6 130.2±16.8 <0.0001

DBP (mmHg) 77.0±10.9 78.3±9.9 0.3031 74.2±10.4 77.8±10.5 <0.0001

FPG (mg/dL) 92.9±20.3 102.3±24.5 0.0002 88.4±13.7 99.4±23.8 <0.0001

TC (mg/dL) 194.9±33.5 198.9±37.3 0.3087 201.7±35.2 214.3±35.8 <0.0001

TG (mg/dL) 119.0±70.8 155.7±96.2 0.0001 101.5±50.2 146.3±71.8 <0.0001

HDL (mg/dL) 54.3±12.6 47.7±10.3 <0.0001 61.5±14.0 54.6±12.6 <0.0001

LDL (mg/dL) 120.5±31.4 130.3±35.1 0.038 124.2±32.4 132.5±35.0 0.0037

AST (IU/L) 23.7±6.7 27.3±10.3 0.0001 22.7±9.4 25.8±12.7 <0.0001

ALT (IU/L) 24.1±10.9 33.4±16.5 <0.0001 19.8±15.9 28.1±19.5 <0.0001

γ-GTP (IU/L) 33.2±21.4 49.2±36.4 <0.0001 21.2±20.7 29.7±21.4 <0.0001

HSCRP (mg/L) 0.1±0.2 0.1±0.2 0.0884 0.1±0.2 0.2±0.3 <0.0001

BMD

L-spine BMD (g/cm²) 1.121±0.199 1.165±0.170 0.037 1.072±0.165 1.068±0.164 0.6264

L-spine BMD decline rate 0.012±0.023 0.015±0.018 0.197 -0.003±0.021 0.001±0.023 0.0011

Femur neck BMD (g/cm²) 0.903±0.127 0.934±0.144 0.037 0.860±0.120 0.854±0.123 0.3389

Femur neck BMD decline rate 0.000±0.020 0.000±0.021 0.867 -0.005±0.017 -0.005±0.018 0.7598

Total hip BMD (g/cm²) 0.967±0.140 1.004±0.142 0.021 0.916±0.124 0.933±0.120 0.0135

Total hip BMD decline rate 0.003±0.011 0.003±0.011 0.704 -0.005±0.013 -0.004±0.014 0.1185

BMD interval (y) 2.74±1.44 2.79±1.31 0.762 3.75±1.93 3.39±1.92 0.0004

Current smoking status 0.753^† 0.964^†

No 152 (75.6) 88 (77.1) 1,465 (97.1) 415 (97.1)

Yes 49 (24.3) 26 (22.8) 43 (2.8) 12 (2.81)

Values are presented as mean±standard deviation or number (%).

NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; BMI, body mass index; WC, waist circumference; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; FPG, fasting plasma glucose; TC, total cholesterol; TG, triglyceride; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; γ-GTP, γ-glutamyltranspeptidase; HSCRP, high-sensitivity C-reactive protein; BMD, bone mineral density.

*P-values are calculated by t-test, ^†P-values are calculated by χ²-test.

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결 과

1. 연구 대상자들의 일반적 특징과 NAFLD 유병률

연구에 포함된 대상자는 총 2,386명이었고 이중 남성은 340명, 여 성은 2,046명이었다. 연구 대상자들의 평균 연령은 54.9±8.4였고, 전 체 대상 중 NAFLD군은 582명(24.4%)이었으며 남성에서의 NAFLD 유병률이 36.8%로 여성(22.3%)보다 더 높게 나타났다.

남녀 모두 NAFLD군에서 체중, 체질량지수, 허리둘레 및 대부분 의 혈액학적 검사 수치들은 유의하게 높게 나타났다(P<0.05). 그러나 남성에서의 골밀도 감소속도는 요추(P=0.197)와 대퇴골 경부 (P=0.867), 대퇴골 전체(P=0.704) 모두 NAFLD군과 정상군 간에 유의 미한 차이가 없었으며 여성에서는 요추(P=0.0011)에서만 NAFLD군 이 골밀도 감소속도가 유의미하게 느린 것으로 관찰되었다. χ²-test에 의해 비교된 현재 흡연상태는 남녀 모두에서 정상군과 NAFLD군 간 에 유의미한 차이가 없었다. 전체 연구 대상의 평균 골밀도 검사 간 격은 3.53±1.89년이었다(Table 1).

2. 비알코올성 지방간과 연간 골밀도 감소속도

나이, 체질량지수, 허리둘레를 보정한 Model 1의 경우, 남성에서 요추(P=0.614), 대퇴골 경부(P=0.856), 대퇴골 전체(P=0.952)로 NAFLD와 골밀도 감소속도 간에 유의한 관련성을 보이지 않았고, 여성에서도 요추(P=0.517), 대퇴골 경부(P=0.914), 대퇴골 전체 (P=0.569)에서 모두 유의하지 않았다.

Model 1의 인자와 함께 현재 흡연상태, 알라닌 아미노전달효소, 공복 혈당을 추가로 보정한 Model 2에서도 남녀에서 각각 요추 (P=0.44, P=0.197), 대퇴골 경부(P=0.832, P=0.584), 대퇴골 전체 (P=0.284, P=0.731)에서 모두 NAFLD 유무와 연간 골밀도 감소속도는

통계적으로 유의미한 상관관계를 보이지 않았다(Table 2).

본 연구에서는 호르몬적 변화로 보다 급격한 골소실을 경험하게 되는 폐경 여성을 하위그룹으로 분류하여 동일한 분석을 시행하였 다(Table 3). 설문지에 폐경 상태로 응답한 214명이 포함되었으며 Model 1 (β=0.0071, P=0.044)과 Model 2 (β=0.0085, P=0.018) 둘 다 요추 골밀도 감소속도만 NAFLD 유무와 양의 상관관계를 보였고, 대퇴부 골밀도 감소속도는 유의미한 상관성을 보이지 않았다.

고 찰

본 연구 결과 남녀 군 모두에서 비알코올성 지방간의 유무가 골밀 도 감소속도에 유의미한 영향을 미치지 않았다. 우리의 결과는 비알 코올성 지방간과 골밀도의 상관성을 다룬 5개의 연구를 메타분석 한 Upala 등¹¹⁾의 주장과도 일치하는 것이다.

Lee 등¹²⁾은 대상군을 비알코올성 지방간의 정도에 따라 정상과 경 도인 그룹과 중등도, 고도인 그룹으로 나누어 연관성을 분석한 결과 전자인 경도의 지방간은 골밀도에 영향이 없었으나 후자인 진행된 Table 2. The association between the presence of NAFLD and BMD change

Variable

Model 1 Model 2

β coefficient

(95% confidence interval)　 P-value^* β coefficient

(95% confidence interval)　 P-value^* Men

L-spine BMD decline rate 0.0013 (-0.0038–-0.0065) 0.614 0.0026 (-0.0038–-0.0089) 0.44

Femur neck BMD decline rate -0.0005 (-0.0055–-0.0046) 0.856 -0.0006 (-0.0064-0.0052) 0.832

Total hip BMD decline rate -0.0001 (-0.0027–-0.0025) 0.952 0.0016 (-0.0012–-0.0046) 0.284 Women

L-spine BMD decline rate 0.0008 (-0.0016–-0.0032) 0.517 0.0030 (-0.0016–-0.0075) 0.197

Femur neck BMD decline rate -0.0001 (-0.0020–-0.0018) 0.914 -0.0010 (-0.0048–-0.0027) 0.584

Total hip BMD decline rate 0.0004 (-0.0010–-0.0019) 0.569 -0.0005 (-0.0035–-0.0023) 0.731

NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; BMD, bone mineral density.

Model 1 adjusted for age, body mass index (BMI), waist circumference. Model 2 adjusted for age, BMI, waist circumference, smoking status, alanine aminotransferase level, fasting plasma glucose.

*P-values are calculated by t-test.

Table 3. The association between the presence of NAFLD and annual BMD loss rate for postmenopausal women

Variable Model 1 Model 2

β coefficient P-value^* β coefficient P-value^* Postmenopausal women

L-spine BMD decline rate 0.0071 0.044 0.0085 0.018 Femur neck BMD decline rate -0.0016 0.645 -0.0027 0.456 Total hip BMD decline rate 0.0028 0.285 0.0025 0.341 NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease; BMD, bone mineral density.

Model 1 adjusted for age, body mass index (BMI), waist circumference. Model 2 adjusted for age, BMI, waist circumference, current smoking status, alanine aminotransferase level, fasting plasma glucose.

*P-values are calculated by t-test.

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지방간은 낮은 골밀도에 영향이 있었다고 보고하였다. 또한, 이와 유 사하게 Purnak 등¹³⁾의 연구에서도 알라닌 아미노전환효소와 C-반 응성 단백 수치가 증가하는 비알코올성 지방간염까지 진행된 경우 에만 낮은 골밀도와 연관관계가 있었고, 단순 비알코올성 지방간만 이 있는 경우에는 연관성이 없었다고 보고하였다. 이 두 연구의 결과 를 통해 지방간의 정도가 경할 때에는 골밀도에 미치는 영향이 명확 히 드러나지 않을 수 있음을 짐작해 볼 수 있다. 정상군 대 경도, 중등 도, 고도를 포함한 NAFLD군으로 나누어 분석한 우리 연구에서는 일반적 특성(Table 1)을 비교한 결과 NAFLD군에서 알라닌 아미노전 환효소와 C-반응성 단백 평균이 유의미하게 높기는 하였지만 NAFLD군의 수치 역시 정상범위에 포함되는 그리 높지 않은 수준이 었다. 즉 연구에 참여한 대상들이 건강검진을 받으러 온 건강한 성인 남녀임을 고려할 때 NAFLD군으로 분류되었더라도 진행된 지방간 보다는 경도 지방간의 비율이 많았을 것으로 생각되며, 이 점이 우리 의 결과에 영향을 미쳤을 가능성을 추측해 볼 수 있다.

비알코올성 지방간이 골밀도 감소를 유발하는 병태생리학적 기 전은 아직까지 명확히 규명된 것이 없다. 그러나 여러 연구들이 누적 되면서 그 중 염증반응과 인슐린 저항성으로 설명하는 기전이 가장 널리 인정되고 있다. 비알코올성 지방간은 간세포 내에 과도한 지방 이 축적되는 것을 특징으로 하는 질환이다. 미토콘드리아에 과도하 게 축적된 지질 및 유리 지방산들은 간손상 일으키는 반응성 산소 와 사이토카인의 생성을 유도하게 된다. 이때 생성된 종양괴사인 자-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α), 인터루킨-6 (interleukin-6), 아디 포넥틴(adiponectin) 등의 사이토카인과 미토콘드리아의 기능 이상, 산화 스트레스 등의 인자가 염증반응을 촉진하게 되는데 이것이 비 알코올성 지방간염의 주요 병리학적 기전이다.¹⁴⁾ 그런데 많은 연구에 서 이런 염증 전구성 케모카인과 사이토카인이 골대사에 관여한다 고 보고해왔다. Zou 등¹⁵⁾과 Nanes¹⁶⁾는 지방간에서 염증반응을 매개 하는 핵심인자인 TNF-α가 파골 세포 형성을 자극하고 조골세포로 부터 골아세포의 활성화를 억제함으로써 골소실을 촉진한다고 보 고하였다. 이런 연구들을 근거로 만성적인 염증 상태는 골다공증의 위험인자 중 하나로 제안되어왔다.

한편 또 하나 가능성 있는 기전은 인슐린 저항성이 골소실에 기여 한다는 것이다. 비알코올성 지방간에서는 높은 인슐린 저항성이 특 징적으로 나타나는데¹⁷⁾ 이처럼 간에 과잉 축적된 지방산은 인슐린 감수성을 감소시키고 염증반응을 통해 뼈의 무기질화를 방해하는 것으로 알려져 있다.¹⁸⁾ 인슐린 저항성과 골밀도 감소의 상관관계를 보고한 여러 연구들이 이를 지지해주고 있다.^19,20)

이외에도 Osteopontin, Osteoprotegerin, Osteocalcin, Fetuin-A 등 비 알코올성 지방간과 골대사에 관여하는 매개인자들에 대한 연구들

이 활발히 진행되고 있지만 분자수준의 병태생리학적 기전들이 명 확히 규명되기 위해서는 추가적인 연구들이 필요한 상태이다.

본 연구에서 또 한 가지 주목할 만한 결과는 폐경 후 여성만을 하 위그룹으로 하여 분석하였을 때, 비알코올성 지방간이 대퇴 골밀도 감소속도와는 통계적으로 유의한 상관관계가 나타나지 않았지만 요추 골밀도 감소속도와는 약한 양의 상관관계를 보인 것이다. 폐경 후 여성에서만 유의하게 나타난 것은 골다공증 발생의 대표적인 보 호인자인 비만에 의한 영향으로 추정된다. 비만은 체중의 물리적인 자극이 골형성을 촉진하는 기전 외에도 특히 폐경 후 여성에서 지방 량이 골도 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이는 지 방 세포에서 아로마화를 통해 에스트로겐을 생성함으로써 폐경 후 발생되는 난소성 에스트로겐 부족으로 인한 골소실을 막을 수 있기 때문으로 설명된다.²¹⁾ 또한 요추에는 대퇴골(25%)에 비해 호르몬과 대사성 환경에 민감한 소주골이 60%–95%로 상대적으로 많이 분포 한다.²²⁾ 따라서 지방세포에 의한 호르몬적 변화가 대퇴 골밀도보다 는 요추 골밀도에 더 많이 반영될 것으로 생각되며, 실제로 여러 연 구들도 중심지방이 척추 골밀도와는 관련성이 있었으나 대퇴 골밀 도와는 유의미한 관련성이 없었다고 보고하였다.^23,24)

본 연구의 가장 큰 강점은 앞선 연구들과 달리 골밀도의 감소속도 를 종속변수로 하여 비알코올성 지방간과의 연관성을 분석한 첫 연 구라는 점이다. 현재까지 비알코올성 지방간과 골밀도의 연관성을 밝힌 몇몇 논문들이 보고되어 있으며, 그 연구결과들이 일관되지 않아 아직까지 다소 논란이 있는 상태이다. Yang 등²⁵⁾은 한국 남성을 대상으로 한 연구에서 비알콜성 지방간과 우측 대퇴 골밀도 사이에 음의 상관관계가 있다고 보고하였다. Moon 등²⁶⁾의 연구에서는 폐경 기 이후 여성에서 비알콜성 지방간이 낮은 요추 골밀도와 유의미한 관계가 있는 것으로 나타났다. 반면 Kaya 등²⁷⁾의 연구에서는 비알코 올성 지방간염이 있는 그룹에서 오히려 요추 골밀도가 유의미하게 높았다고 보고하였다.

골밀도는 청장년 시기에 일생 중 최대 골량이 형성된 후 노화 등 여러 인자들의 복합적인 영향으로 골량의 감소가 점차로 진행되는 자연경과를 갖는다. 이때 최대 골량은 유전적 요인과 함께 영양, 내분 비, 육체적 활동 등 환경적 요인에 따라 결정되므로²⁸⁾ 개개인마다 상 당한 차이가 있을 수 있다. 따라서 한 시점에서의 골밀도 절대치로 분석을 진행한 기존의 연구들과 달리 본 연구는 연간 골밀도 감소 율을 종속변수로 하여 비알코올성 지방간과의 상관관계를 규명하 고자 한 최초의 연구라는 점에서 큰 의미가 있을 수 있다.

또 앞선 대부분의 연구들에 비해 참여자의 수가 많은 편이고, 건 강증진센터를 방문한 건강한 한국 성인 남녀를 대상으로 하였기 때 문에 대표성이 높다는 장점이 있다.

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그러나 본 연구에는 몇 가지 제한점이 있었다. 먼저, 본 연구에서 지방간의 진단에 사용한 복부 초음파는 진단이 주관적이며 간 내 지방이 간 전체의 최소 30% 이상의 침착을 보일 때에만 감별해 낼 수 있어 검사방법 자체에 한계가 있다.²⁹⁾ 비록 간 조직검사가 가장 정확 하고 표준기준이 되는 검사방법이지만, 실제 임상 현장에서 무증상 환자를 대상으로 할 때에는 초음파가 비침습적이면서 안전하고, 민 감도(89%)와 특이도(93%)가 높다는 장점이 있어 지방간의 진단에 세 계적으로 가장 많이 통용되는 검사기법이다.³⁰⁾ 둘째로, 골대사에 영 향을 줄 수 있는 호르몬 보충 치료 여부나 칼슘 섭취량, 대사질환, 신 체적 활동에 대한 정보를 분석에 반영하지 못하였다. 그러나 본 연 구는 앞선 연구들에 비해 골다공증의 위험요인으로 거론되고 있는 비교적 많은 인자들을 보정하여 교란 가능성을 줄이고자 하였다. 셋 째로 본 연구에서 골밀도 검사의 평균 검사 간격은 4년 이내로 비교 적 짧았기 때문에 골소실의 자연경과를 고려할 때 골밀도 변화가 명 확히 드러나지 않았을 수 있다.

결론적으로 본 연구 결과, 남녀 모두에서 비알코올성 지방간의 유 무는 대체로 요추 골밀도 감소속도에 유의미한 영향이 없는 것으로 생각된다. 그러나 폐경 후 여성에서는 비알코올성 지방간이 요추 골 밀도의 느린 감소속도와 연관성이 있었다. 비알코올성 지방간이 골 다공증의 위험요인인지 확실히 규명하기 위해서는 향후 다양한 관 련 인자들을 고려하여 설계된 보다 장기간의 연구가 필요할 것이다.

요 약

연구배경:

골다공증은 골절과 조기 사망의 잠재적 원인이 되는 중 요한 노인성 질환으로 복부비만, 인슐린저항성 등 대사적 문제들과 의 밀접한 연관성이 보고되어 왔다. 따라서 대사성 증후군의 간 표현 형으로 인식되는 비알코올성 지방간은 골다공증의 위험요인으로 고려되고 있다. 본 연구는 비알코올성 지방간과 골밀도 감소속도 간 의 연관성을 보고자 한다.

방법:

2006년에서 2013년까지 건강검진을 위해 3차 의료기관을 최 소 2회 이상 방문한 한국 성인 2,606명을 대상으로 하였다. 비알코올 성 지방간의 정의에 따라 바이러스성 간염, 알코올 과잉 섭취 등 간 질환의 다른 잠재적 원인이 있는 경우는 제외하였다. 지방간의 진단 은 복부 초음파에 의해 이루어졌고, 요추와 대퇴 골밀도는 이중에너 지 방사선흡수법을 이용하여 측정되었다. 연간 골밀도 감소속도는 내원한 두 시점의 골밀도 차이를 기간 간격으로 나눈 값으로 정의하 였다. 우리는 남녀군 각각에서 나이, 체질량지수, 허리둘레를 보정한 Model 1과 흡연상태, 알라닌 아미노전달효소, 공복 혈당을 추가 보 정한 Model 2로 나누어 비알코올성 간질환과 골밀도 감소율에 대한

다중선형회귀분석을 시행하였다.

결과:

연구에는 최종적으로 2,386명이 포함되었고, 골밀도 시행의 평균 간격은 3.53±1.89년이었다. Model 1과 2에서 남녀 모두 비알코올 성 지방간 유무와 연간 골밀도 감소율 사이에 유의미한 상관관계가 나타나지 않았다(P>0.05). 그러나 폐경 후 여성을 대상으로 한 하위 그룹 분석에서는 비알코올성 지방간이 요추 골밀도 감소속도와 유 의미한 관련성을 보였다(model 1: β=0.0071, P=0.044; model 2:

β=0.0085, P=0.018).

결론:

남녀 모두에서 비알코올성 지방간의 유무는 대체로 골밀도 감소속도에 영향이 없는 것으로 생각된다. 그러나 폐경 후 여성에서 는 요추 골밀도 감소속도를 늦추는 데 영향이 있었다. 향후 보다 다 양한 관련 인자들을 고려하여 설계된 장기간의 연구가 필요할 것으 로 사료된다.

중심단어:

비알코올성 지방간; 골다공증; 골밀도; 대사성 증후군;

인슐린 저항성

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