임상검사와 정도관리：제30권 제2호 2008
J Lab Med Qual Assur 2008 ; 30：237-9 - 종 설 -
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Cyclosporine 치료적 약물농도 감시 자문
김 은 영
인제대학교 의과대학 부산백병원 임상약리학과
The Therapeutic Drug Monitoring Consultation on Cyclosporine
Eun-Young Kim
Department of Clinical Pharmacology, Busan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan, Korea
교신저자: 김은영
우) 614-735 부산광역시 부산진구 개금동 633-165 인제대학교 의과대학 부산백병원 임상약리학과 전화: 051)890-8972, FAX: 051)895-6438
E-mail: eykim@inje.ac.kr
Cyclosporine (CsA)은 11개의 아미노산으로 구성된 lipophilic cyclic poly peptide로 지난 20여년간 장기이 식 환자에서 사용되고 있다. CsA은 calcineurin inhibitor로 T lymphocyte의 cell-mediated 면역작용을 선택 적으로 억제한다. CsA는 성공적인 장기이식을 위해서는 꼭 필요한 약제이지만 CsA의 약동학적 차이는 개체간 뿐만 아 니라 개체내에서도 커서 치료적 약물농도 감시(therapeutic drug monitoring, TDM) 자문시 여러 가지 요소를 고려해야 하는 약제이다.
몸무게에 따라 CsA의 용량을 결정하여 사용하는 경우에 같은 용량을 준 환자들 사이에 약물의 농도차가 크며, 같은 환자에서 동일 용량을 계속 투약하는 중에도 농도의 차가 많이 날 수 있어 자문에 어려움을 겪게 된다. 환자의 여러 가지 유전적, 생리적, 환경적, 그리고 임상적 소견 등의 개 체 간 혹은 개체 내 차이를 유발하는 요소를 고려하여 자문 하는 것이 CsA의 사용시에 중요하다. CsA의 경우 TDM을 시행하고 있는 다른 약물에서 현재 이용하고 있는 Bayesian 등의 예측 알고리듬을 사용하기 어려우며 이는 약제의 개체내의 차이가 크기 때문이며 따라서 개인별 맞춤 약물치료가 필요하다.
CsA TDM 자문시 고려해 볼 수 있는 요소 몇 가지를 아래에 열거하였다.
1. 유전적 변이
약물대사 효소인 CYP3A에 의해 CsA는 대사되는데 효 소의 유전적 변이가 있는 경우 효소의 양이 적어 CsA의 대 사가 잘되지 않아 혈중 농도가 높아질 수 있다. 또한 유전
자 변이로 인하여 장관 내 P-glycoprotein (P-gp)의 발현 의 차이가 나타날 수도 있으며 이러한 발현차에 따라 약물 의 흡수가 달라질 수 있다. 그 밖에 CsA와 병용하는 약제 등에 의한 CYP3A 대사효소나 P-gp의 기능변화로 인하여 농도가 달라질 수 있으며 약력학과 관련되는 cytokine의 변이에 의해서도 효과가 다르게 나타날 수 있다.
2. 음식
음식에 의해 CsA의 흡수가 증가되어 농도가 높아질 수 있으므로 약물효과를 잘 유지하기 위해서는 항상 비슷한 식 사와 식습관을 유지하면서 약물농도를 모니터링 하는 것이 필요하다. 자몽주스의 경우도 약물의 농도를 높일 수 있으 므로 주의가 필요하다.
3. 병용약물과의 상호작용
CsA와 병용하여 약물 상호 작용을 유발하여 혈중 농도 를 변화시킬 수 있는 약물들은 Table 1과 같으며 기전은 CsA의 흡수 및 대사에 변동을 초래하여 오는 것으로 추정 하고 있다.
4. 환자의 생리적 혹은 임상적 조건
약물의 흡수에 영향을 줄 수 있는 소화기계 질환이나 설 사 등의 증상이 있을 경우 혈중 약물 농도의 변화가 일어날 수 있으며, CsA의 경우 대사가 간에서 이루어지므로 간질 환 등으로 인하여 간기능에 이상이 생기면 농도의 변화가 올 수 있다.
5. 약물의 순응도가 좋지 않을 경우 기대했던 농도를 얻 지 못할 수 있다.
6. 약력학적 상호작용을 유발할 수 있는 약물
약동학적인 요소인 약물농도가 약의 효과 및 독성에 대
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Table 1. Potential drug interactions with cyclospoirin A (CsA)
Drug Severity Probable mechanism Dose
Increase concentration of CsA
Macrolide antibiotics Erythromycin Clarithromycin Azithromycin Roxithromycin Azole antifungal agent Fluconazole,itraconazole, voriconazole
Ketoconazole Cimetidine
Calcium channel blocker Diltiazem
Verapamil, nicardipine Imipenem
Gliburide, glipizide Metronidazole Amiodarone Allopurinol Tacrolimus Metocloprimide
+++
++
+/=
=
+++
+++
+
+++
+ ++
++
++
++
++
+ +
Metabolism↓, GI absorption↑
Inhibition of CYP3A4 , GI absorption↑
Unknown
Inhibition of CYP3A4
Inhibition of hydroxylase in liver microsomes Competition between cimetidine & creatinine for renal tubular secretion
Inhibition of CYP3A4 Inhibition of CYP3A4 Metabolism↓
Inhibition of CYP3A4-mediated metabolism Absorption↑
Inhibition of CYP3A4 Inhibition of CYP3A4 Metabolism↓
Cmax↑(increase gastric emptying)
35-50%
35-50%
↓
50%↓
50%↓
60%↓
Decrease concentration of CsA
Phenytoin Phenobarbital Carbamzepine Rifampin Clindamycine Octreotide Terbinafine Trimethoprim Warfarin
--- -- --- --- -- -- - -- --
Metabolism↑, absorption↓
Metabolism↑
Metabolism↑
Clearance↑
Unknown Absorption↓
Metabolic degradation↑
Unknown
Unknown (also decrease anticoagulant activity of warfarin) Increased concentration by CsA Diclofenac, nifedipine, prednisolone
Table 2. Potential pharmacokinetic interactions with cyclosporin A (CsA)
Increase risk of hyperkalemia Increase risk of nephrotoxicity Increase risk of myopathy ACE inhibitors
AngiotensinⅡ antagonists K+-sparing diuretics K+ salts
Aminoglycosides Amphotericin Analgesics(NSAIDs) Colchicine
Co-trimoxazole Fenofibrate Melphalan
Statins
한 약력학적인 요소와 관련이 있다는 근거하에 TDM을 시 행하고 있지만, 약물농도만으로는 예측할 수 없는 약력학적 인 상호 작용을 일으킬 수 있는 약물들(Table 2)이 있다.
CsA가 임상적 항정상태(steady state)에 도달하기 위 해서는 약 4주가 걸리며, 이때까지 약물 농도 모니터링을
주의 깊게 할 필요가 있다.
최근 약물 투약 직전 최저 농도(C0)보다는 투약 후 2시 간째 농도(C2)가 약물의 노출정도나 임상적 결과와의 상관 성이 더 좋다는 연구결과가 보고되었다. 하지만 현재 C2보 다는 C0와 관련된 정보가 더 많고 임상에 적용이 더 용이
Cyclosporine 치료적 약물농도 감시 자문 239 해서 대체하는데 어려움이 있다. 실제로 C2를 적용해 본
경험에 의하면 투약 2시간 후에 제대로 채혈을 하는 것이 쉽지 않아 농도를 임상소견과 함께 해석하는데 어려움이 있 었고, 외래로 방문하여 검사하는 경우에는 C2를 측정하는 것이 더욱 쉽지 않았다. 흡수에 장해가 있는 환자 등 C0로 모니터링이 어려운 경우에는 C2를 고려하는 것이 필요할 것으로 사료되며 이러한 경우에는 사용하고 있는 측정방법 의 최고농도 측정한계를 고려하여 모니터링하는 것이 필요 하다.
CsA의 목표농도는 이식 장기, 다른 면역억제제 병용여 부, 각 환자의 임상상황, 이식후 시간의 경과, 그리고 측정 방법에 따라 각 센터마다 다르게 설정하여 사용되고 있다.
따라서 CsA의 자문시에는 설정된 목표농도에 맞추어 앞에 서 열거한 여러 요소들을 고려하고 임상의와 긴밀한 의사교 환을 통하여 각 개개인에 맞는 적정용량을 제시하는 것이 필요하다.
참 고 문 헌
