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Correspondence: Tae Kwun Ha
Department of Surgery, Busan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, 633-165 Gaegeum-dong, Busanjin-gu, Busan 614-735, Korea Tel: ＋82-51-890-6352, Fax: ＋82-51-898-9427, E-mail: hasus@hanmail.net
Received October 17, 2012, Revised November 22, 2012, Accepted December 30, 2012 This work was supported by the 2010 Inje University research grant.
This work was announced as poster presentation at 63th Annual Congress of the Korean Surgical Society in 2011.
Copyright © 2013 Korean Association of Thyroid and Endocrine Surgeons; KATES. All Rights Reserved.
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하시모토 갑상선염을 동반한 유두상 갑상선암의 임상병리학적 특징
인제대학교 의과대학 부산백병원 외과학교실, 1해운대백병원 외과학교실
강상현ㆍ하태권ㆍ박하경ㆍ이홍태ㆍ신재호ㆍ안민성ㆍ김광희ㆍ배기범 김태현ㆍ최창수ㆍ김진수1ㆍ김기훈1ㆍ김운원1ㆍ김상효
Clinicopathologic Features of Papillary Thyroid Carcinoma Coexisting with Hashimoto’s Thyroiditis
Sang Hyun Kang, Tae Kwun Ha, Ha Kyoung Park, Hong Tae Lee, Jae Ho Shin, Min Sung Ahn, Kwang Hee Kim, Ki Beom Bae, Tae Hyeon Kim, Chang-Soo Choi, Jin-Soo Kim
1, Ki-Hoon Kim
1, Woon-Won Kim
1and Sang Hyo Kim
Department of Surgery, Busan Paik Hospital, 1Haeundae Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Busan, KoreaPurpose: Hashimoto’s thyroiditis (HT) is an important cause of hypothyroidism caused by autoimmune chronic lymphocytic
thyroiditis. In order to attain a better understanding for use in treatment of papillary thyroid carcinoma (PTC) coexisting with HT, we conducted an analysis of the clinicopathologic features, as well as the importance of HT as a prognostic factor.Methods: In this retrospective study, we analyzed 341 patients who were histopathologically diagnosed with PTC following
surgery. Results: PTC coexisting with HT was observed in 19.6% (67 patients) of all PTC patients. A statistically significant gender difference was observed in the group with HT (two male vs. 65 female), with a higher positive rate of anti-thyroglobulin antibody and smaller tumor size, compared to the PTC group without HT. When tumor size increased, a lower coexistence rate of HT was observed. No significant differences were observed in multifocality, cervical lymph node (LN) metastasis, coexistence of benign nodule, and extent of LN dissection. However, frequency of extrathyroidal extension was significantly lower and total thyroidectomy rate was higher in the group with HT. TNM stage and AMES stage were similar in both groups; frequency of high MACIS score showed a significant decrease in the group with HT. The recurrence rate and dis- ease-free survival in patients with PTC were not significantly affected by coexistence of HT. Conclusion: We found a significant relationship with gender, extrathyroidal extension, and tumor size in PTC coexisting with HT. However, no significant differ- ences in recurrence rate and disease-free survival were observed between groups. Therefore, coexistence in PTC could not be applicable as a prognostic factor of PTC.Key Words: Papillary thyroid carcinoma, Hashimoto’s thyroiditis, Prognosis
중심 단어:유두상 갑상선암, 하시모토 갑상선염, 예후서 론
하시모토 갑상선염은 자가면역에 의해 발생하는 만성 림
프구성 갑상선염으로 갑상선 기능저하증의 중요한 원인이 된다. 대부분 초기에는 증상이 없으나 병이 진행되면서 점 진적으로 자가 면역에 의해 갑상선의 기능 부전을 가져 오 며, 때때로 갑상선의 종대도 일으킨다.(1)
No. of patients (n=354) Papillary carcinoma
Follicular carcinoma Medullary carcinoma Undifferentiated carcinoma
67/341 (19.6%) 0/11 (0%)
0/1 (0%) 0/1 (0%)
Table 1. Proportions of coexistent Hashimoto’s thyroiditis in thyroid carcinoma
유두상 갑상선암은 갑상선암 중에서 가장 많이 발견되는 형태이며 대체로 서서히 진행하고 국소재발과 원격전이가 늦게 나타나는 특징으로 인해 수술에 의한 치료 효과가 우 수하여, 예후가 좋은 암으로 알려져 있다.(2)
최근 갑상선암의 발생률은 전세계적으로 급속히 증가하 고 있으며,(3) 또한 국내에서는 진단 기기의 발전과 건강검 진의 보편화로 인해 유두상 미세 갑상선암의 발견이 많아 짐에 따라 발생률이 큰 폭으로 증가하고 있다.(4) 그러나 이 러한 증가에도 불구하고 갑상선암은 대부분이 첫 수술로 치료가 가능한 예후가 좋은 암이며, 10년 생존율이 90%가 넘는 등 적절하게 치료할 경우 갑상선암 관련 사망은 아주 드문 것으로 보고된다.(5)
1955년 Dailey 등(6)이 갑상선염과 동반된 갑상선암에 대 해 처음 보고한 이후로 여러 문헌에서 11∼36%의 다양한 동반률을 보여주고 있으며,(7-9) 하시모토 갑상선염이 있는 경우에 유두상 갑상선암이 약 3배 정도 더 잘 생기는 것으 로 보고했다.(10) Kim 등(11)은 갑상선암과 동반된 갑상선 염은 암의 재발률을 낮춘다고 하였으나 이와는 달리 Del Rio 등(12)은 하시모토 갑상선염이 유두상 갑상선암의 예후 에 영향을 미치지 않는다고 보고하는 등 유두상 갑상선암 과 동반된 하시모토 갑상선염에 대해 유두상 갑상선암의 예후인자로서의 논란은 계속되고 있다.
이에 본 연구는 수술로 확진된 하시모토 갑상선염과 동 반된 유두상 갑상선암의 이해와 치료에 도움을 얻고자, 하 시모토 갑상선염 동반 유무에 따른 유두상 갑상선암의 임 상병리학적 특징을 분석하고, 유두상 갑상선암의 예후 인 자로서 하시모토 갑상선염의 중요성에 대하여 조사하였다.
방 법
2005년 1월부터 2006년 12월까지 인제대학교 부산백병원 외과에서 갑상선 결절로 수술한 425명 중 수술 후 조직병리 학적으로 유두상 갑상선암이 확인되고 추적 관찰이 가능하였 던 341명의 환자를 후향적으로 분석하였다. 조직병리검사에 서 유두상 갑상선암과 하시모토 갑상선염이 동반된 경우에 HT (＋)군으로, 하시모토 갑상선염이 동반되지 않고 유두상 갑상선암만 존재하는 경우에는 HT (－)군으로 구분하였다.
두 군간의 인구학적 요인(나이, 성별), 종양학적 요인(경 부림프절 전이, 갑상선외 침범, 종양의 크기, 다발성), 예후 적 요인(TNM stage, MACIS score, AMES, 경부림프절 재발, 무병생존율)을 비교하였으며, MACIS score는 전이(metasta- sis), 나이(age at presentation), 수술의 완결성(completeness of surgical resection), 침윤(invasion), 크기(size)에 점수를 부여 하여 총점 4점 이상을 high, 4점 미만을 low로 평가하였고, AMES stage는 나이(age), 원격전이(distant metastasis), 갑상 선외 침범(extrathyroidal extension), 종양의 크기(tumor size) 에 따라 low-risk와 high-risk group으로 나누었으며, 종양의
stage는 UICC/AJCC TNM classification 7th에 따라 Tumor, Lymph Node, Metastasis에 따라 분류하였다.
이들의 추적 관찰 기간의 중앙값은 62개월(13∼83개월) 이었으며, 타 병원에서 수술한 경우나 국소재발이나 경부 림프절 재발로 인해 수술한 경우는 제외하였다.
추적검사에서 갑상선글로불린의 의미 있는 증가, 경부 초음파 촬영술, 전산화 단층 촬영술, 양전자방출 단층 촬영 술 등을 통해 전이가 의심스러운 림프절에 대해 세침흡입 세포검사를 시행하였고, 확진된 경우만 재발로 진단하였다.
통계분석은 SPSS (version 15; SPSS, Chicago, IL, USA)를 사용하여, chi-square test와 Fisher’s exact test를 이용하였으 며, 무병 생존 기간은 Kaplan-Meier법으로 산출하여 생존곡 선을 log-rank test로 비교하였다. P값이 0.05 미만인 경우 통 계적으로 유의하다고 판정하였다.
결 과
1) 조직병리 분류에 따른 하시모토 갑상선염의 동반
비율 전체 갑상선 종양에서 갑상선암의 비율은 83.3%
(354명)이었으며, 이중 유두상암 341명(96.3%), 여포성암 11 명(3.1%), 수질성암 1명(0.3%), 미분화암 1명(0.3%)이었다.
유두상 갑상선암에서 하시모토 갑상선염이 동반된 환자는 67명(19.6%)이었고, 남성 2명, 여성 65명으로 남녀비는 1 : 32.5였다. 다른 암종에서는 갑상선염 소견이 발견되지 않았 다(Table 1).
2) 임상적 특징
유두상 갑상선암 환자 341명의 연령 분포는 15세부터 75 세까지 다양하였으며, 연령의 중앙값은 45세(15∼75세)이 었다. 하시모토 갑상선염을 동반하고 있는 군＜HT (＋)＞
과 동반하지 않은 군＜HT (－)＞의 평균 연령은 남, 녀 각각 43.7±10.4세, 45.3±12.4세이었으나 통계적으로 유의하지 않 았다(P=0.118). 성별 분포는 남자 36명(10.6%), 여자 305명 (89.4%)으로 1 : 8.4의 비율을 보였으며, HT (＋)군과 HT (－)군의 남녀 비는 각각 1 : 32.5, 1 : 7이었으며, 갑상선염 동반 유무에 관계없이 남성에 비해 여성에서 갑상선암이 유의하게 더 많았다(P=0.024). 수술 전 갑상선기능 검사에 서 83.3%가 정상소견을 보였으며, HT (＋)군의 22.4%에서
HT (＋) HT (－) P AMES*
Low risk High risk MACIS† ＜6 ≥6 TNM staging‡ Stage I Stage II Stage III Stage IVa
63 (90.9%) 4 (9.1%)
66 (98.5%) 1 (1.5%)
54 (80.6%) 2 (3.0%) 4 (6.0%) 7 (10.4%)
249 (94.0%) 25 (6.0%)
239 (87.2%) 35 (12.8%)
206 (75.2%) 1 (0.4%) 40 (14.6%)
27 (9.9%)
0.407
0.007
0.057
*AMES = age, distant metastasis, extrathyroidal extension, tumor size; †MACIS = metastasis, age at presentation, completeness of surgical resection, invasion, size; ‡TNM = tumor, lymph node, metastasis.
Table 4. Prognostic factors in patients with papillary thyroid car- cinoma (PTC) and Hashimoto’s thyroiditis (HT) and in patients with PTC alone
HT (＋) HT (－) P
Tumor size Mean (cm) ＜1 1∼2 ＞2 Multifocality Single Multiple LN* metastasis (＋)
(－)
Coexistent benign nodules (＋)
(－) ETE† (＋) (－)
Extent of surgery Total thyroidectomy Less than total
thyroidectomy LN dissection extent CND‡
MND§
1.12±0.76 40 (59.7%) 21 (31.3%) 6 (9.0%)
55 (82.1%) 12 (17.9%)
18 (26.9%) 49 (73.1%)
27 (40.3%) 40 (59.7%)
13 (19.4%) 54 (80.6%)
21 (31.4%) 46 (68.6%)
61 (91.0%) 9 (9.0%)
1.33±0.94 103 (37.6%) 129 (47.1%) 42 (15.3%)
201 (73.4%) 73 (26.6%)
87 (31.8%) 187 (68.2%)
87 (31.8%) 187 (68.2%)
93 (33.9%) 181 (66.1%)
51 (18.6%) 223 (81.4%)
259 (94.5%) 15 (5.5%)
0.097 0.004
0.139
0.437
0.184
0.021
0.014
0.288
*LN = lymph node; †ETE = extrathyroidal extension; ‡CND = central neck dissection; §MND = modified neck dissection.
Table 3. Oncologic characteristics of 341 patients with papillary thyroid cancer stratified by the presence of Hashimoto’s thyroiditis (HT) at initial treatment
HT (＋) HT (－) P
Age (years) Gender Male Female TFT*
Euthyroid Hypothyroidism Hyperthyroidism Anti Tg†/Anti TPo‡ Positive
Negative
43.73±10.44
2 (12.4%) 65 (87.6%)
52 (77.6%) 9 (13.4%) 6 (9.0%)
54 (80.6%) 13 (19.4%)
45.31±12.42
34 (3.0%) 240 (97.0%)
232 (84.7%) 24 (8.8%) 18 (6.5%)
62 (22.6%) 212 (77.4%)
0.118 0.024
0.373
＜0.001
*TFT = thyroid function test; †Anti Tg = antithyroglobulin;
‡Anti TPo = antithyroperoxidase.
Table 2. Clinicopathologic characteristics of 341 patients with papillary thyroid cancer stratified by the presence of Hashimoto’s thyroiditis (HT) at initial treatment 갑상선기능 항진을, HT (－)군의 15.3%가 갑상선기능 저하 의 이상 소견을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었
다(P=0.373). HT (＋)군의 항갑상선 글로불린 항체 양성률 은 80.6%로 HT (－)군의 22.6%에 비해 유의하게 높았다(P
＜0.001) (Table 2).
3) 종양적 특징
종양의 평균 크기는 HT (＋)군이 1.12±0.76 cm로 HT (－) 군의 1.33±0.94 cm보다 더 작았으나 통계적으로 유의하지 않았고(P=0.097), 종양의 크기가 증가함에 따라 HT (＋)군 의 빈도가 낮아지는 경향을 보였다(P=0.004).
HT (＋)군을 HT (－)군과 비교하였을 때, HT (＋)군에서 HT (－)군보다 다발성의 빈도가 낮았고(17.9% vs. 26.6%), 경부림프절 전이가 적었으며(26.9% vs. 31.8%), 양성 결절과 의 동반된 경우가 더 많았으나(40.3% vs. 31.8%) 통계적으 로 유의하지 않았고, 갑상선외 침범 비율은 통계적으로 유 의하게 더 낮았다(19.4% vs. 33.9%, P=0.021).
갑상선 수술은 HT (＋)군에서 전절제 빈도가 의미 있게 높았으나(31.4% vs. 18.6%) (P=0.014), 중앙경부 림프절과 측 경부 림프절 곽청술의 빈도는 차이를 보이지 않았다 (P=0.288) (Table 3).
4) 예후 인자
AMES staging system에서 HT (＋)군은 HT (－)군보다 high risk group의 비율이 높았으나(9.1% vs. 6.0%) 유의하지 는 않았다(P=0.407). MACIS scoring systeme의 평균 점수는 각각 4.17±0.87, 4.58±1.11이었으며 HT (＋)군에서 6 미만의 점수를 가지는 비율이(98.5% vs. 87.2%) 유의하게 낮았다 (P=0.007). TNM stage에서 HT (＋)군의 stage I 비율이 HT (－)군에 비해 높았으나 통계적으로 유의하지 않았다(P=
Fig. 1. Disease-free survival (DFS) between papillary thyroid car- cinoma patients with and without Hashimoto’s thyroiditis (HT). DFS was not significantly different in patients with and without HT (P=0.245).
0.057) (Table 4).
중간 추적검사 62개월 후 재발은 전체 대상환자의 18예 (5.3%)에서 발생하였으며, HT (＋)군에서 2예(0.6%), HT (－)군에서 16예(4.7%)였다. 원격전이는 발생하지 않았고, 모든 경우에서 경부림프절에서 전이 소견이 발견되었다.
하시모토 갑상선염 유무에 따른 재발률(2.9% vs. 5.7%)과 무병 생존기간은 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다 (P=0.241) (Fig. 1).
고 찰
하시모토 갑상선염은 림프구의 침윤 및 섬유화로 인해 갑 상선 실질의 위축을 야기하는 자가면역 질환의 하나로, 염 증성 갑상선 질환 중 가장 흔하며 10만 명당 22명의 발생빈 도를 보이는 것으로 알려져 있으며, 여자에서 15∼20배 많 고, 30∼50세 사이에 호발하나 전 연령에서 나타난다. 무증 상 또는 경미한 갑상선 기능 저하증의 소견을 보이며 갑상 선 종대의 주요 원인이지만 통증을 동반하지는 않는다.(13) 유두상 갑상선암은 전체 갑상선암의 약 80∼90%를 차지 하고 서서히 진행되며 원격 전이가 늦게 나타나 10년 생존 율이 90% 이상으로 보고 되는 등(2) 예후가 좋은 암으로 흔 히 결절성 과증식증(nodular hyperplasia) 또는 하시모토 갑상 선염 등의 양성 질환과도 동반되는 특징을 가지고 있다.(14) 갑상선암 환자에서 하시모토 갑상선염을 동반할 확률은 0.5∼53.0%로 인종, 지역, 성별에 따라서 다양하게 보고되 어 있다.(7,8) 본 연구에서는 기존의 보고와 유사한 19.6%의 두 질환의 동반률을 보였다.(15,16) 두 질환의 동반에 대하 여, 종양에 대한 자가 면역 기전으로 림프구 침착 및 자극이 원인이 된다는 가설(17,18)과 우연한 동반(19)인지의 여부 가 명확하게 밝혀져 있지 않으므로 두 질환의 상관관계에
대해서는 논쟁의 여지가 남아 있다. 그러나, endothelin-1과 endothelin-1 mitogenic receptor, p63 단백질이 동시에 증가된 점 등은 두 질환의 관련성을 시사하는 소견으로 제시되기 도 한다.(20,21)
하시모토 갑상선염은 림프구가 갑상선 항원에 감작되어 이들 항원에 대한 자가항체를 생산하게 되며, 항Tg항체 (60%), 항TPO항체(95%), TSH 수용체 차단 항체(60%)와 드 물게 나타나는 항sodium/iodine symporter 항체가 하시모토 갑상선염 진단에 중요한 요소이다. 그러나 갑상선 자가항 체가 없어도 하시모토 갑상선염이 조직학적으로 진단되는 경우도 보고되고 있다.(22) 본 연구에서 HT (＋)군의 항Tg 항체의 양성율은 80.6%로 HT (－)군의 22.6%에 비해 유의 하게 높았다(P＜0.001).
수술 전 갑상선 기능검사에서는 연구 대상자의 83.3%가 정상소견을 보였으나 문헌에 의하면 갑상선 기능저하증이 20%, 기능항진증이 5%에서 관찰된다고 하였으며,(23,24) HT (＋)군의 22.4% (저하 9명, 항진 6명), HT (－)군의 15.3%
(저하 24명, 항진 18명)가 갑상선기능 이상소견을 보였지만 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(P=0.373).
환자의 연령은 유두상 갑상선암에서의 예후인자에 관한 연구에서도 45세를 기준으로 병기를 구분할 만큼 위험인자 로 알려져 있다.(25) 통계적으로 유의하지 않았지만 두 군 의 평균연령은 43.7±10.4세, 45.3±12.4세로 HT (＋)군에서 2.1세 더 낮았다. 여러 보고에 의하면 하시모토 갑상선염을 동반한 유두상 갑상선암 환자의 평균연령은 38∼44세 등으 로 갑상선염을 동반하지 않은 환자보다 2∼3세 더 낮았다 고 하였다.(16,26)
남녀 비는 다른 여러 자가면역 질환에서처럼 하시모토 갑상선염이 동반된 여성의 비가 1 : 32.5, 1 : 7로 여성에서 압도적인 높은 비율을 보였다.
갑상선암의 크기는 기존 연구에 따르면 하시모토 갑상선 염의 동반유무에 따라 차이가 없는 것으로 보고되었으나, (27,28) Yoon 등(29)에 따르면 하시모토 갑상선염이 동반된 갑상선암에서 하시모토 갑상선염이 없는 갑상선암 보다 유 의하게 더 작은 종양의 크기를 보고하였다. 본 연구에서는 HT (＋)군에서 종양의 크기가 더 작았으며, 종양의 크기가 증가함에 따라 하시모토 갑상선염을 동반하는 빈도가 적어 지는 경향을 보였으며, 이는 통계적으로 유의하였다.
TNM staging과 연관되어 갑상선 유두암의 중요한 예후인 자 중 하나인 갑상선 외 침범의 경우 하시모토 갑상선염 동반 유무에 관련이 없다는 주장(27,30)과 하시모토 갑상선 염이 동반되었을 때 더 낮은 빈도의 갑상선 침범을 보인다 는 보고가 있다.(16,29) 본 연구에서는 HT (＋)군에서 갑상 선 외 침범이 더 낮은 빈도를 보였고 통계학적으로 유의하 였다. 그러나 동일한 위치에서 종양크기 변화가 조사된 것 이 아니기 때문에 하시모토 갑상선염이 갑상선외 침범의 위험인자로서의 의의를 가지려고 한다면 갑상선의 해부학
적 구조(길이, 폭, 두께)를 고려 할 때 크기 변화와 위치, 하 시모토 갑상선염 동반 유무에 따른 침범 유무와의 연구가 병행되어야 할 것으로 생각된다.
경부 림프절 전이는 하시모토 갑상선염이 동반 되지 않 은 유두상 갑상선암에서 더 적게 발생한다는 보고도 있으 나,(29) 대다수 보고에서는 하시모토 갑상선염이 동반된 유 두상 갑상선암에서 경부림프절 전이가 적게 나타난다고 하 였다.(27,30) 본 연구에서는 HT (＋)군이 낮은 경부 림프절 전이 빈도를 보였으나 통계적으로는 유의하지 않았다.
Dailey 등(6)이 1955년 갑상선염과 동반된 갑상선암에 대 해 처음 보고한 이후 지금까지 여러 보고에서 유두상 갑상 선암에서 하시모토 갑상선염의 동반 여부가 예후 인자로서 의 역할이 연구되어 왔지만 여전히 논란의 여지가 많다.
Loh 등(16), Ahn 등(27), Yoon 등(29)은 하시모토 갑상선염 이 유두상 갑상선암에 좋은 예후와 관련 있다고 보고 하였 지만, Del Rio 등(12)은 예후에 영향으로 미치지 않는다고 보고하였다.
갑상선암의 예후는 TNM staging, AMES score, EORTC system, AGES score, MACIS score, Ohio classification 등 많은 분류체계를 통해 분석되어 왔다. 본 연구에서는 갑상선암의 예후를 나타내는 AMES score와 MACIS score, TNM staging 을 통해 두 군을 비교하였다. AMES score의 경우 HT (＋)군이 HT (－)군보다 high risk 비율이 높았으나 통계학적으로 의미 를 가지지는 않았고, 그에 반면 MACIS score의 경우 HT (＋) 군에서 6점 이상의 점수를 가지는 빈도와 평균 score가 HT (－)군에 비해 낮았으며 이는 통계학적으로 유의 하였다.
TNM staging에서는 HT (＋)군이 HT (－)군보다 stage I의 비 율이 높았으나 통계학적으로 유의 하지는 않았다.
그 외에 추적검사 후 재발은 HT (＋)군에서 적게 나타났 으며 모든 재발의 경우 경부 림프절에서 전이 소견이 발견 되었을 뿐 원격전이의 경우는 본 연구에서는 발생하지 않 아 비교할 수 없었다.
결 론
본 연구를 통하여 하시모토 갑상선염을 동반한 유두상 갑상선암은 여성, 갑상선외 침범, 종양의 크기와 의미 있는 연관성을 가지는 것으로 나왔으며, 낮은 임상 병기, 저위험 군, MACIS score 6 미만의 빈도가 많아 높은 무병생존율을 예상 할 수 있지만, 추적 관찰 기간 동안 하시모토 갑상선염 의 동반 유무에 따른 재발률과 무병생존을 비교해 보았을 때 동반 자체가 재발의 예측인자로서의 의의는 가지지 못 하였다. 향후 장기적인 추적 관찰을 통한 두 군 간의 재발률 및 생존율 등의 추가적인 비교 분석 연구가 좀 더 필요할 것으로 생각한다.
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