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갑상선암의 표적 치료 김은숙

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갑상선암의 표적 치료

김은숙

울산의대 울산대학교병원 내분비내과

Targeted Therapies in Thyroid Cancer

Eun Sook Kim

Department of Internal Medicine, Ulsan University Hospital, College of Medicine University of Ulsan, Ulsan, Korea

REVIEW ARTICLE

서 론

갑상선암은가장흔한내분비계암으로최근발병률이현저히증 가하고있다. 우리나라에서도갑상선암의발생이점점증가하고있

는데특히여성의경우 2000년이후발생률이급격히증가하여 2004

년부터는여성에서가장많이발생하는암이되었다. WHO에서정

한병리학적구별에따르면갑상선암은 5가지유형으로나뉘는데, 이 중분화갑상선암은유두암과여포암을포함하여 90% 이상을차지 하고있고, 나머지는수질암과분화갑상선암으로부터파생된 poorly differentiated carcinoma와이전에역형성암(anaplastic carcinoma) 으로알려졌던 undifferentiated carcinoma가있으며이들은드물게 발견된다.

분화갑상선은수술적치료와방사성요오드치료가주된 치료이 며 10년생존율이 90% 이상이다. 이중 30%에서재발을보이는데 주로는국소적재발이며, 약 10-15% 정도(주로 poor differentiation 을보이는경우)에서원격전이를보인다. 재발에관련된인자로는암 의병리학적유형, 병기, 나이, 남성이연관되어있다. 하지만국소재 발된환자의 2/3와원격전이된환자의 1/3에서도앞의치료로완전 완화(complete remission)가가능하다. 따라서분화갑상선암의전체 적인예후는아주양호하여서사망률은 10만명당 0.5명정도이다. 하지만이런생존율은표준치료가실패하였을때는현저히감소하 는데, 방사성요오드섭취가안되었거나할수없었던원격전이를보

이는환자의경우 5년생존율은 50% 미만으로감소한다.

분화갑상선암에서의항암치료는그효과가낮아서 20% 미만에서

반응률을보였고생존율의개선을보이지못하였다. Doxorubicin

단독, 혹은 cisplatin과의병합요법의시도결과별효과가나타나지 않았으며부작용이높은것으로보고되었다. 최근정상갑상선상피 세포의암화과정에대한지식이축적되면서이런환자들에서새로 운치료적접근가능성이열리게되었다. 갑상선암은암화과정에서

다양한분화정도를나타내고있어암연구의좋은모델이될수있 다. 즉갑상선암으로이행되는과정에서발견되는분자유전학적이 상이어떠한 multistep carcinogenesis를통하여이루어지는지를밝 히는것이암연구에있어서중요한데, 이중가장중요한유전적이 상은 RET/PTC-RAS-RAF-MAPK 축신호전달경로이상이다.

RET 유전자는 tyrosine kinase domain을가진막수용체를코딩 하며갑상선암의발생에 중요한역할을 하는것으로알려져있다. RET 유전자의돌연변이는가족성수질암의 90% 이상에서, 산발성 (sporadic) 수질암의 50% 이상에서발견된다. 분화갑상선암중유두 암에서는 RET/PTC 재조합과 RAS kinase 단백질이상이 10%에서 발견되고, B-type RAF kinase (BRAF) 유전자이상이 45% 정도발견 된다. 여포암에서도 RAS family (HRAS, NRAS, KRAS) 유전자이상 이 40%에서발견된다. 한편유두암에서부터변화된 poorly differ- entiated 혹은역형성암(anaplastic carcinoma)에서도 RAS-BRAF 경 로이상이발견되었고, p53 돌연변이도 70% 정도에서발견되며, 그

외 PI3K-mTOR 경로변이도발견되었다. 한편여포암에서는염색체

3p25와 2q13에위치하는 PAX8/PPARγ융합유전자도 50% 정도에서 발견된다.

암의확산에있어서새로운혈관의형성은필수적인요소이다. 암 의혈관신생 과정에는여러가지 성장인자들이관여하지만이중 vascular endothelial growth factor (VEGF) 및 VEGFR에관한연구 가활발하게이루어지고있다. VEGF는 45 kDa의 homodimer로여 섯개의 다른 glycoprotein으로 나누어져 있고이들은 VEGF-A (VEGF로불림), VEGF-B, VEGF-C (림프혈관형성과연관됨), VEGF- D, VEGF-E, 그리고 placenta growth factor 들이다. VEGF는혈관형 성과내피세포의이동및증식에중요한역할을한다. 갑상선암에서

도 VEGF-A의발현이정상조직에비하여증가되어있다는보고가

있고, VEGF-C의발현이유두암에서증가되어있어서유두암과여

포암을구별하는데도움이된다는보고가있다. 뿐만아니라 VEGF Endocrinol Metab. 25(2):94-97, June 2010

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의발현정도가종양의크기나병기, 임파선전이와연관되어있다 고알려져있다.

이글에서는갑상선암화과정의 multistep model을이용하여방 사성요오드치료에듣지않는진행된갑상선암에서의 targeted ther- apy의개발현황과현재까지의진행된임상시도들에대해살펴보고 자한다.

RET/PTC-RAS-MEK-ERK 경로를 표적으로 하는 약물

Mitogen-activated protein kinase (MAPKs)은 cell cycle progres- sion, 세포분화, 활성, apoptosis에중요한 protein이다. RET 수용체 가활성화되면 downstream cascade인 RAS, RAF 경로가활성화된 다(Fig. 1).

1. Sorafenib

Sorafenib (Nexavar®)은모든 RAF kinases 및 VEGFR 1-3와 plate- let-derived growth factor receptor (PDGFR) β를억제하는것으로

알려져있고, RET 막수용체에도영향을미치는것으로알려져있다.

Gupta-Abramson 등[2]이시행한 2상임상연구에서의결과를보면 30명의대상환자에서 23%에서부분관해(partial response, PR), 53%

에서는안정상태(stable disease, SD)를유지하였다고하며, 갑상선글 로불린의감소는 95%에서보였고, 평균 progression-free survival 기 간은 20개월이었다. 하지만부작용의빈도가높아 6명의환자에서 는약을중단하였다고보고하였다. 또 Kloos 등[3]은 41명의진행된

유두암환자에서 15%의 PR과 56%의 SD를보고하였다. 또부작용 으로약물용량을줄인경우가 52%에해당하였다.

2. Farnesyl protein transferase inhibitors

RAS 단백질은활성화되기전에세포질에서세포막으로이동하여 야하는데이를 위해서필요한 farnesylation에관계하는 farnesyl protein transferase를억제하면 RAS를통한 신호전달이줄어들게

된다. 이중 manumycin은세포주및동물실험에서세포사멸을유발

하고종양의크기를감소시켰으나, 독성이심하여임상연구는이루 어지지못하였다. Tipifarnib이나 lonafarnib 같은약물이현재임상 연구중이며, 수질암에서 tipifarnib과 surafenib의병합요법이부분 관해를유도하였다는보고가있다.

3. MEK inhibitors

MAPKs은 MAP kinase (MEK1), MAP kinase kinase (MAP2K), MAP kinase kinase kinase (MAP3K)의 3가지형태가 있다. AZD6244는 MEK1/2의인산화를억제시킨다. 여러 solid tumor에서의 1상임상 연구에서치료가능성이제시되었고, 갑상선암에서는현재 2상임상 연구가진행되고있다.

TYROSINE KINASE를 표적으로 하는 약물

수용체 tyrosine kinase는암세포에서돌연변이등에의해리간드 와의결합에관계없이활성화된상태로존재하면서비정상적인세포 의증식을일으키는것으로알려져있다. 갑상선암에서 RET, VEGFR, epidermal growth factor receptor (EGFR), hepatocyte growth factor receptor (c-Met) 등이과발현되어있음이알려져있는데, 이들을억 제하는것이치료의좋은표적이될수있다(Table 1).

1. Motesanib

Motesanib (AMG 706)은 VEGFR 1-3, PDGFR-β, RET 그리고 KIT 등을억제한다. Rosen 등[4]은 1상임상연구에서 7명의갑상선암환 자중 3명에서 부분관해효과를보고하였다. Sherman 등[5]은 2상 임상연구에서 93명의환자를대상으로 motesanib 125 mg을하루 한번경구투여하는방법으로 24% PR, 67% SD, 그리고 6개월이상 생존율 35%를보고하였다. 또한갑상선글로불린감소는 81%에서보 였다. 환자중 1/3에서유전자검사를시행하였는데 30%의 BRAF 변 이와 18%의 RAS 변이가발견되었다.

2. Axitinib

Axitinib (AG-013736)은모든 VEGFRs에대한선택적 길항제로, Cohen 등[6]은 60명의갑상선암환자를대상으로시행한 2상임상 연구결과 PR 30%, SD 38%, 평균 progression-free survival 기간은 Fig. 1.  Targeted therapies that inhibit the receptor tyrosine kinase pathway. 

Adopted from Target Oncol 4:275-285, 2009 [1].

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18개월을보고하였다. 부작용의빈도도상대적으로낮아서심각한

부작용이 10% 미만으로보고되었다.

3. Sunitinib

Sunitinib (SU011248)의주표적은 VEGFR2, KIT, PDGFR-β그리고 Fms related tyrosine kinase (FLT-3)이고 RET, FGFR1, colony stimu- lating factor receptor (CSF1R)도억제한다. 2008년에 3개의 2상임상 연구결과가보고되었는데, 이중 Ravaud 등[7]은 12명의분화갑상선 암에서 response rate (RR) 8.3%, SD 66.7%로보고하였고, 15명의수 질암을대상으로 RR 33.3%, SD 26.7%를보고하였다. 부작용으로는 고혈압, 피로감, hand-foot syndrome, 혈소판감소증등이보고되었다.

4. Vandetanib

Vandetanib (ZD6474, Zactima®)은 VEGFR2-3, RET, EGFR 억제제 이다. Wells 등[8]은 RET 변이가있는가족성수질암환자 30명을대 상으로한 2상임상연구에서 vandetanib 300 mg 경구투여로 20%

의 RR, 30%의 SD, 50%의 disease control 효과를보고하였다. 또환 자의 76%에서는칼시토닌및 CEA의의미있는감소를보였다. 부작 용으로는 QT 연장, 발진, 설사등이보고되었고, 향후 3상임상연구 결과가주목된다.

5. Gefitinib

Gefitinib (ZD1839, Iressa®)은 EGFR tyrosine kinase domain의선 택적억제제이다. 이수용체는정상및갑상선암조직에서높게발현 되고 있고 분화갑상선암의 예후와 연관되어있다. 갑상선암에서 EGFR 유전자변이가보고된바있다. Pennell 등[9]은 27명의갑상선 암환자를대상으로한 2상임상연구에서 gefitinib 250 mg 투여로 종양의 partial response는보이지않았지만, 12개월간 12%에서 SD 상태를보였고, 5명의환자에서는갑상선글로불린이기저보다 90%

감소를보였고, 평균생존기간은 17.5개월이었다. 하지만종양에대한 효과가미미하여현재더이상의임상연구는진행되고있지않다.

6. c-Met inhibitors

Mesenchymal-epithelial transition factor (MET)는 c-MET 혹은 hepatocyte growth factor receptor (HGFR)로알려져있는단백질을

encode하는데, 갑상선암에서 c-MET이과발현되어있음이 알려지

면서치료의표적이되고있다. XL-184는 RET, c-MET, VEGFR2의억 제제이고, 수질암동물모델에서종양을억제함이알려졌다[10]. 1상 임상연구에서 13명의수질암환자에서 3명의부분관해효과가보고 되었고, 현재 3상임상연구가진행중이다. 부작용으로는수족증후 군(hand-foot syndrome), 간독성, 점막염(mucositis)이있다. 또다른 약제인 XL-880 역시 1상임상연구에서좋은효과가기대되고있다.

그 외의 표적치료 약제들

1. Thalidomide

Thalidomide는글루탐산유도체(glutamic acid derivative)로 TNF-

α를분해하고, VEGF와 bFGF를억제함으로써면역조절및혈관신생

을억제한다고알려졌다. Ain 등[11]은 28명의갑상선암환자를대상 으로한 2상임상연구결과에서 18%의 PR, 32%의 SD 효과를보고 하였다. 주된부작용은피로감, 졸음, 말초신경병증, 변비, 어지러움 등이었으며, 7명의환자에서는부작용으로약제를중단하였다.

2. Lenalidomide

Lenalidomide (CC-5013)는 thalidomide 유도체로서골수기질세포 억제및항혈관생성, 면역조절을통해종양의자멸을유도하는것으 로알려져있다. 다발성골수종에서는 thalidomide 보다독성이적은 것으로보고되었다. Ain 등[12]은 21명의갑상선암환자를대상으로 한 2상임상연구에서 67%에서치료에반응이있었다고보고하였고 (PR 22.5%, SD 44.5%), 부작용도용량감소로조절됨을보고하였다.

3. p53 stabilizer

p53은다양한암에서 cell-cycle arrest, 세포사멸, DNA 복구를조 Table 1.  Results of new targeted therapies in phase II clinical trials in the treatment of thyroid cancer

Study Drug Population Response rate Stable disease Disease-free survival

Gupta-Abramson et al. [2] Sorafenib DTC 23% 53% 20 months

Kloos et al. [3] Sorafenib PTC 15% 56% 15 months

Sherman et al. [5] Motesanib DTC 24%* 67% 10 months

Cohen et al. [6] Axitinib All types 30% 38% 18 months

Ravaud et al. [7] Sunitinib MTC 33.3% 26.7% NR

Wells et al. [8] Vandetanib MTC 20% 53% NR

Pennell et al. [9] Gefitinib All types 0% 48% 3.7 months

Ain et al. [11] Thalidomide DTC & MTC 18% 32% NR

Ain et al. [12] Lenalidomide DTC 22.5% 44.5% NR

DTC, differentiated thyroid cancer; PTC, papillary thyroid cancer; MTC, medullary thyroid cancer; NR, not reported.

*10% of unconfirmed responses.

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절하는데주된역할을 하는유전자이다. Human double minute (Hdm2) 유전자는 p53 활성을억제하는역할을하는데, Hürthle cell

종양에서 Hdm2의발현이증가되어있고또종양세포의증식과연

관됨이제시되었다. JNJ-26854165는 Hdm2-p53 복합체를안정화시 켜 p53의기능을보존시키는약제로, 진행된 Hürthle cell 종양환자 를대상으로한 1상연구에서기대되는효과를나타내었다. Nutilins

는 Hdm2 억제제로현재다른약제와병합하여 2상임상연구가진

행중이다.

4. 분화유도제들

Depsipeptide (FK228 or romidepsin)는 histone deacetylase 억제 제로혈관생성억제뿐아니라 cell cycle arrest 및세포사멸을유도 하며 heat shock protein 90-의존성물질을감소시키는작용을한

다. Depsipeptide를이용하여비수질갑상선암에서요오드섭취능의

회복을목적으로한 2상임상연구가진행중이다. 이외에도 rosigli- tazone이나 all-transretinoic acid 같은분화유도제들을이용한연구

에서도 40-45%의환자에서방사성요오드섭취율의증가가보고되

었으나방사성요오드치료반응과는별연관성이없었다. 결 론

전통적인치료방법으로는치료가불가능한진행된갑상선암환자 들의치료에발암과정에서일어난분자수준에서의이상을표적으 로하는새로운약물들의시도가활발히이루어지고있으며그효 과도기대되는수준이다. 앞으로새로운약제들에의한종양의효 과를판정하는세밀한기준이정립되어야하며, 부작용을감안한 활발한임상연구가이루어져야할것이다.

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