대한소화기학회지 2007;49:395-399
접수: 2006년 10월 19일, 승인: 2007년 5월 31일 연락처: 김명환, 138-736, 서울시 송파구 풍납동 388-1
울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과 Tel: (02) 3010-3180, Fax: (02) 476-0824 E-mail: [email protected]
Correspondence to: Myung-Hwan Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, 388-1, Pungnap-dong, Song- pa-gu, Seoul 138-736, Korea
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동일 가계 내 두 세대 구성원에서 발현된 Cationic Trypsinogen 유전자 R122H 변이에 의한 유전 췌장염 3예
울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과학교실
이태윤ㆍ․오형철ㆍ김명환ㆍ권승현ㆍ이상수ㆍ서동완ㆍ이성구
Three Cases of Hereditary Pancreatitis in Two Households in the Same Family Associated with R122H Mutation in Cationic Trypsinogen Gene
Tae Yoon Lee, M.D., Hyoung-Chul Oh, M.D., Myung-Hwan Kim, M.D.,
Seunghyun Kwon, M.D., Sang Soo Lee, M.D., Dong-Wan Seo, M.D., and Sung Koo Lee, M.D.
Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
Hereditary pancreatitis is a rare, autosomal dominant, inherited disease characterized by recurrent attacks of acute pancreatitis with the development of chronic pancreatitis and an increased risk of pancreatic cancer. R122H or N29I mutation in cationic trypsinogen (protease serine 1, PRSS1) gene causes hereditary pancreatitis. R122H mutation is the most common mutation that causes pancreatitis by preventing deactivation of trypsin within the pancreas and prolonging its action. Three members of the family, the patient, her elder son, and her niece experienced recurrent attacks of pancreatitis. We analyzed five exons of the PRSS1 gene in DNA samples of five family members including her husband and younger son who were asymptomatic. We found out that four members of the family, the patient, her two sons, and her niece, had R122H mutation in the exon 3 of PRSS1 gene. Finally, we diagnosed hereditary pancreatitis in two households in the same family. (Korean J Gastroenterol 2007;49:395-399)
Key Words: Pancreatitis, Hereditary; Cationic trypsinogen gene
서 론
유전 췌장염은 성인 만성 췌장염의 1%를 차지하고 있고 한 가계 내에 2세대 이상에 걸쳐서 3명 이상의 복통 발작을 되풀이하는 재발 췌장염 환자가 나타나며 그 유전 형식은 상염색체 우성 유전이다.1,2 유전 췌장염은 합병증으로 만성 췌장염과 췌장암을 유발하며, 특히 50대에 이르면 정상인에 비해 췌장암의 위험도가 53배에 이른다.3
유전 췌장염의 병인은 발생 가계의 60-70%에서 cationic trypsinogen 유전자(protease serine 1, PRSS1) 변이에 의하며,
이러한 유전자 변이에 의해 트립신이 지속적으로 활성화되 고, 자가분해가 제대로 일어나지 못하는 데 있다.4 관련 유 전자는 1996년에 Whitcomb이 처음으로 7번 염색체 장완 35 에서 PRSS1 유전자를 발견하여 exon 3에서 122번째 염기서 열의 arginine (CGC)이 histidine (CAC)으로 대치된 R122H 점 돌연변이를 발표하였다.5 국내에서는 만성 췌장염으로 진단 된 7세 여아와 그 어머니에서 PRSS1 유전자의 R122H 변이 가 관찰된 증례가 보고되었다.6 그러나 지금까지 국내에서 유전 췌장염의 증례 보고는 단 1예만이 있었으며, 더구나 어머니, 아들, 조카에서와 같이 한 가계 내의 두 세대 구성
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27 20 16 14
DM
Pancreatitis
Juvenile diabetes
Patient R122H mutation
Pancreatitis
R122H mutationHealthy R122H mutation Pancreatitis
R122H mutation
Phenotype Unaffected Affected
Carrier
51 40
Fig. 2. Pedigree of the patient's family. Arrow indicates the patient.
Fig. 1. CT scan of the patient shows pancreas swelling with peripancreatic fluid collection and fat infiltration.
원에서 공통으로 발현된 PRSS1 유전자의 R122H 변이에 의 한 유전 췌장염은 아직 보고된 바 없다.
저자들은 만성 췌장염을 가진 40세 여자환자와 환자의 진 단 이후 만성 췌장염으로 진단받은 환자의 16세 장남, 그리 고 10세에 처음 증상이 나타난 만성 췌장염을 가진 환자의 조카를 포함하여, 동일 가계 내의 두 세대 구성원 4명에서 PRSS1 유전자의 R122H 변이를 관찰하여서 문헌 고찰과 함 께 보고한다.
증 례
40세 여자 환자가 내원 7개월 전부터의 상복부 통증을 주
소로 전원되었다. 복통은 식후에 악화되고 금식을 하면 호 전되는 양상이었다. 환자는 39세 때인 내원 7개월 전 처음 으로 상복부 통증이 발생하여 외부 병원에서 혈액검사와 복 부전산화단층촬영에서 췌장염으로 진단받고 1주일간 입원 치료를 받은 적이 있었다. 이후 내원 4개월 전, 3개월 전, 1 개월 전에도 상복부 통증이 있어 췌장염으로 인근 병원에 세 차례 입원하였다. 내원 1개월 전에 인근 병원에서 시행 한 복부전산화단층촬영에서 췌장 실질의 부종과 췌장 주위 액체 저류가 관찰되었으며(Fig. 1) 반복적인 췌장염에 대한 원인 규명을 위해 전원되었다. 환자는 입원 당시에는 복통 이 없는 상태였고 당뇨병은 없었다. 환자는 췌장염을 유발 할 만한 약제의 복용력도 없었으며 술과 담배는 하지 않았 다. 가족력에서 아들이 2명 있었으며 이 중 16세인 큰아들 이 5년 전부터 1년에 1-2회 정도의 상복부 통증이 있어 외 부병원에서 위내시경, 복부초음파를 시행하였으나 원인을 못 찾은 상태였다. 14세인 환자의 둘째 아들은 증상이 없었 다. 또한 이미 심장 질환으로 사망한 환자의 오빠가 19년 전 인 32세 때 만성 췌장염으로 진단받고 내시경역행췌담관조 영술(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)로 췌석을 제거하였고 치료 이후에도 간헐적인 복통이 있었다 고 하였다. 그리고 그 오빠의 딸이 10세 때인 17년 전 췌장 염을 진단받았고 매년 복통이 있어서 입원한 병력이 있었으 며 반복적으로 췌석을 제거한 병력이 있었다. 같은 오빠의 20세인 아들은 내원 4년 전 소년기 당뇨병으로 진단받았다.
환자의 아버지는 당뇨병이 있었고 당뇨 합병증으로 사망하 였다(Fig. 2).
환자는 입원 당시 혈압 105/69 mmHg, 맥박 78회/분, 호흡
이태윤 외 6인. Cationic Trypsinogen 유전자 R122H 변이에 의한 유전 췌장염 3예 397
Patient (mutant) Normal control
R122H R122H
Elder son (mutant) Niece (mutant)
G to A G to A
G
G to A
Fig. 4. Sequence analysis of exon 3 of the cationic trypsinogen gene in the patient, her elder son, and her niece. G to A mutation (arrow) results in the arginine to histidine substitution.
Fig. 3. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography of the patient's elder son (16 year old) shows dilated main pancreatic duct as well as its branches.
22회/분, 체온 36.0oC였다. 신체검사에서 의식은 명료하였고 공막에 황달은 없었다. 복부는 부드러웠고 압통은 없었으 며, 종괴는 만져지지 않았다. 말초혈액검사에서 혈색소 12.0 g/dL, 백혈구 4,400/mm3, 혈소판 304,000/mm3이었으며, 혈청 생화학검사에서는 AST 35 IU/L, ALT 72 IU/L, 알칼리 포스 파타제 54 U/L, γ-GT 57 U/L, 총 빌리루빈과 직접 빌리루빈
은 각각 0.8 mg/dL와 0.2 mg/dL였다. 혈중 칼슘과 중성지방 은 각각 9.4 mg/dL, 108 mg/dL로 정상이었다. 혈중 아밀라아 제 50 U/L, 리파아제 26 U/L로 정상이었으나 내원 20일 전 상복부 통증이 있었을 때에는 아밀라아제 1,111 U/L, 리파 아제 1,590 U/L로 췌장 효소가 증가했었다. 입원 1병일에 시 행한 복부 전산화단층촬영에서는 내원 1개월 전 검사에서 보였던 췌장의 부종과 주위의 액체 저류가 현저히 호전되어 있었다. 입원 2병일에 시행한 ERCP 검사에서 주췌관 내 협 착이나 췌석은 관찰되지 않았다. 환자는 제5병일부터 경구 식이를 하였고 고형식을 섭취하여도 더 이상 증상이 없어 제7병일에 퇴원하였다. 이후에도 환자는 수 회의 상복부 통 증이 있어 그때마다 췌장염으로 진단받고 3회의 입원치료 를 더 받았다.
한편 환자의 16세 큰아들이 이전보다 심한 상복부 통증과 체중감소가 발생하여 인근 병원에서 만성 췌장염으로 진단 받고 전원되었다. ERCP 검사에서 주췌관과 분지 췌관의 전 반적인 확장이 관찰되었으며(Fig. 3) 내시경췌관괄약근절제 술 후 확장된 췌관으로부터 췌석이 배출되었다. 환자의 아 들 역시 각종 검사에서 만성 췌장염의 원인이 밝혀지지 않 았고 퇴원 이후에도 췌장염으로 인한 심한 복통이 발생하여 두 번 추가로 입원하여 보존 치료를 받았다.
환자, 환자의 아들, 오빠, 조카가 원인 미상의 췌장염이 발병한 것으로 미루어볼 때 환자의 유전 췌장염을 강력히 의심하였다. 따라서 환자, 환자의 남편, 환자의 두 아들, 환
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자의 조카를 포함한 가족 구성원 5명을 대상으로 말초혈액 을 채취하여 PRSS1 유전자에 대해 유전자 변이를 검사하였 다. 말초혈액의 백혈구에서 PUREGENE DNA isolation kit (Gentra, Minneapolis, MN, USA)를 이용하여 DNA를 추출한 후 PRSS1유전자의 5개 exon을 5개의 primer를 이용하여 PCR로 증폭시킨 후 1.2% agarose gel에서 PCR 산물의 크기 와 순도를 확인하였다. 그리고 ABI 310 genetic analyzer (Applied Biosystems, Foster City, CA)와 BigDye Terminatore V3.0 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA)를 사용하여 PRSS1의 모든 exon과 exon-intron boundary 의 염기서열을 분석하였다. 그 결과 5명의 가족구성원 중 환자와 환자의 큰 아들, 조카, 그리고 증상이 없는 환자의 둘째 아들에서 PRSS1 유전자의 exon 3의 122번째 염기서열 의 arginine (CGC)이 histidine (CAC)으로 대치된 R122H 변이 를 관찰하였다(Fig. 4). 환자의 남편은 정상이었다. 환자는 4 회의 입원 이후에도 췌장염으로 인한 반복적인 복통이 있어 인근 병원에서 수시로 치료를 받고 있다.
고 찰
유전 췌장염은 전체 만성 췌장염의 1% 정도를 차지하고 급성 췌장염의 반복적인 발작을 특징으로 하며 시간이 지남 에 따라 만성 췌장염으로 진행한다.7,8 한 가계에 해당 환자 외에 2명 이상에서 20대 이전부터 증상이 시작된 반복적인 췌장염을 앓은 환자가 있으면서 췌장염의 다른 알려진 원인 이 없을 때 유전 췌장염을 의심해야 한다.2
PRSS1 유전자 변이 중에서도 가장 흔한 exon 3의 122번 째 염기서열 부위는 트립신이 자가 분해될 때 초기에 가수 분해가 되는 부위인데, R122H 유전자 변이가 일어나면 자 가분해 위치를 불활성화하여 트립신이 자가 용해되지 않도 록 하며 췌장 조직 내에 활성화된 트립신이 유지되어 췌장 염이 발생한다.9 질환 투과도(penetrance)는 약 80%인데 나머 지 20%에서 투과가 되지 않는 기전은 잘 알려져 있지 않 다.8 이번 증례에서도 동일 가계에서 4명이 PRSS 유전자의 R122H 변이를 가지고 있었는데 1명은 임상 발현하지 않았 다. 두 번째로 흔한 원인 유전자로 exon 2의 29번째 염기서 열인 asparagine을 isoleucine이 대치한 N29I 유전자 변이가 있으며 R122H 돌연변이에 비해 췌장염의 발생 연령이 조금 늦고 외분비 기능 부전의 빈도가 적으며, 합병증에 대한 수 술적인 치료가 필요한 경우도 더 적다.10
유전 췌장염의 임상 양상은 다양하나 전형적인 경우 15세 이하에서 발병하고 급성 복통이 반복적으로 생긴다.2 유럽 14개국의 112 가족을 대상으로 한 유전 췌장염 연구에 의하 면 증상 발현의 평균 연령은 12세였고, 70%의 환자에서 20 세 이전에 췌장염이 발생하였으며,11 다른 연구에서는 5세와
17세 무렵에 두 번의 호발 시기가 있다고 하였다.12 일본 내 116개 병원을 대상으로 한 연구에서는 81명의 유전 췌장염 환자 중 20세 이전에 발병한 비율이 54.3%로 유럽보다 낮았 고 26세에서 40세 사이에 발병한 비율이 32%로 높았다.13 서양과는 달리 일본에서는 유전 췌장염의 호발 시기가 11세 에서 15세, 그리고 26세에서 40세 사이로 26세 이후의 늦은 연령에도 호발하였다.13 이같이 늦은 연령에 발병하는 유전 췌장염의 경우 사춘기부터 시작된 음주가 영향을 미친다는 연구도 있으나14 아직 논란이 있는 실정이다. 이번 증례의 경우에도 어머니가 39세 때에 췌장염이 처음 발현하였다.
유전 췌장염 환자는 췌장암 발생 위험이 높다. 10개국의 246명의 유전 췌장염 환자를 14년 동안 추적 관찰한 연구에 서 8명의 췌장암 환자가 발견되어 표준화된 발생 빈도는 53.3이었다.3 또한 유전 췌장염 환자가 70세에 이르면 췌장 암 발생의 예상 누적 위험도는 40%에 가까웠다.3 그 뒤에 나온 유전 췌장염 환자 412명을 대상으로 한 연구에서도 첫 증상 발현에서 평균 40년 후 16명에서 췌장암이 발생하였고 췌장암 발생 평균 연령은 54.2세였으며 70세까지 생애 위험 도는 30%였다.7 이러한 췌장암의 발생이 염증 변화가 오래 지속된 때문인지 PRSS1 유전자의 돌연변이 때문인지는 아 직까지 분명하지 않은 데 췌장암이 발생한 유전 췌장염 환 자들은 공통적으로 만성 췌장염을 오래 앓은 병력이 있고 최근에는 34개의 췌장암 조직 표본에서 PRSS1 유전자 변이 를 관찰하였으나 변이가 발견되지 않았다는 보고도 있어14 유전 췌장염에서 췌장암 발생은 PRSS1 유전자 변이에 특이 적이라고 단정지을 수는 없다. 그보다는 다른 원인의 췌장 염과 마찬가지로 세포 회복에 장애를 초래하는 췌장의 염증 정도와 기간과 관계가 있을 가능성이 많을 것으로 추정되고 있다. 다만 유전 췌장염 유전자를 가지고 있어도 췌장염이 발생하지 않은 사람의 경우에는 췌장염 자체가 발생하지 않 았으므로 췌장암의 위험도는 높지 않다.8 한편 유전 췌장염 환자에서 췌장암이 발병하는 데 있어 흡연의 역할이 주목 받고 있다. 497명의 유전 췌장염 환자를 대상으로 한 연구 에서 흡연은 독립적으로 췌장암의 위험도를 2배 증가시키 고 췌장암 발생의 25-30%를 설명할 수 있었다.15 같은 연구 에서 비흡연자에 비해 흡연자에서 20년 일찍 췌장암이 발병 하였다.15 그러므로 유전 췌장염을 가진 가계의 일원은 흡연 을 시작하지 않도록 어릴 때부터 교육이 필요하다.
이번 증례의 경우 39세 때부터 수 차례 췌장염으로 입원 치료한 과거력이 있던 40세 여자 환자에서 환자의 14세 큰 아들이 췌석과 췌관 협착을 동반한 만성 췌장염으로 진단을 받았다는 점과 환자의 27세 여자 조카가 이미 만성 췌장염 으로 치료를 받고 있었다는 점, 그 조카의 아버지인 환자의 오빠도 만성 췌장염으로 췌석을 제거한 병력이 있음을 미루 어 볼 때 유전 췌장염을 의심하여 유전자 검사를 시행하였
Lee TY, et al. Three Cases of Hereditary Pancreatitis Associated with Cationic Trypsinogen R122H Mutation 399
다. 세 명의 췌장염 환자와 증상이 없는 환자의 남편과 둘째 아들까지 포함하여 가족 구성원 5명을 대상으로 PRSS1 유 전자의 5개 exon에 대해 유전자 분석을 하여 환자의 남편을 제외한 증상이 없는 환자의 둘째 아들과 췌장염 환자 3명, 즉 총 4명에서 R122H 변이를 확인하였다. 가족력에서 여자 조카의 남동생이 소년기 당뇨병이 있어 R122H 변이에 대한 검사를 고려하였지만 시행하지 못하였다. 이번 증례에서 환 자와 환자의 오빠가 각각 39세와 32세에 췌장염이 발병하였 고, 그 자녀들도 10대 이전에 췌장염이 발병한 사실을 놓고 보았을 때 저자들은 유전 췌장염의 3대 유전 가능성을 고려 하였으나 이미 환자의 부모와 오빠는 사망하여 유전자 검사 가 불가능하였다.
저자들은 만성 췌장염으로 수 차례 입원 치료를 하였던 40세 여자 환자와 환자의 퇴원 이후 반복적인 복통을 호소 하다가 만성 췌장염으로 진단받은 환자의 큰 아들, 10세 때 부터 반복적인 췌장염을 앓아온 환자의 조카를 포함한 두 세대의 일가족을 대상으로 PRSS1 유전자의 염기서열을 분 석하여 환자, 환자의 두 아들, 조카에서 국내에서는 처음으 로 동일 가계 내 두 세대에서 발현한 R122H 유전자 변이를 관찰하여 보고한다.
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