뼈생성을 촉진하는 골다공증 치료제

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뼈생성을 촉진하는 골다공증 치료제

경희대학교 의과대학 내과학교실

정 호 연

Essentials of Primary Care: 내분비-대사

골다공증 치료제는 작용기전에 따라 골흡수 억제제, 골생 성 촉진제(뼈생성 촉진제)로 분류된다. 골절 감소 측면에서 비스포스포네이트, SERM, 에스트로겐 등의 골흡수 억제제 도 골절 예방에는 효과적이다. 하지만 골흡수 억제제는 골재 형성을 억제함으로써 뼈의 생성도 억제하여 이와 연관된 문 제점을 일으킬 수 있으며, 진행된 골다공증의 경우에는 뼈의 구조적인 회복이 어렵다는 측면도 있다. 이에 반해 골생성 촉진제는 재모형화, 모형화 과정에서 뼈 생성을 촉진하는 특 징을 갖고 있다. 현재 국내에서 사용할 수 있는 골생성 촉진 제는 부갑상선호르몬(매일 주사형, 주 1회 주사형)이 있다.

미국에서는 PTHrP 유사체인 abaloparatide가 사용되고 있으 며 romosozumab은 FDA 승인 절차를 진행 중에 있다.

부갑상선호르몬

1. 약리 작용

현재 골다공증 치료에 사용되는 부갑상선호르몬과 abaloparatide 는 34개의 아미노산으로 구성되어 있으며 공통된 수용체인 PTHR1을 통해서 이루어지고 있다. 따라서 작용기전이 거의 비슷하나 수용체 구조적 변화에 따른 결합능의 차이로 골흡 수 작용과 생성 작용의 정도에 차이를 보이고 있다. 부갑상 선호르몬의 주된 작용은 조골세포를 활성화 시키는 것이다.

부갑상선호르몬은 뼈의 lining 세포를 자극하여 조골세포로 분화시키고, 조골세포의 세포자멸사를 억제한다. 또한 골생 성을 억제하는 sclerostin 단백질을 감소시킨다. 반면에 파골 세포의 분화를 촉진하는 RANKL를 증가시킨다. 따라서 부갑 상선 호르몬은 조골세포의 분화 및 기능을 증가시킬 뿐만 아 니라 파골세포에 대한 자극도 증가시킨다. 이런 변화로 부갑 상선호르몬을 사용하면 골생검 소견 상에서 골생성에 관한 지표들이 증가되고 골흡수에 관한 지표도 증가되었다.

2. 효과

폐경여성을 대상으로 부갑상선호르몬 20 ug 을 평균 18개 월 투여한 군과 위약군에 대한 연구에서 부갑상선호르몬 투 여군은 위약군에 비해 요추골밀도가 9.7% 증가되었고 대퇴 골경부의 골밀도는 2.8% 증가되었다. 척추골절은 65% 감소 되었고 비척추골절은 53%의 감소가 관찰되었다. 주로 피질 골로 구성된 요골간(radial shaft)의 골밀도는 2.1%가 위약군 에 비해 더욱 감소되는 것이 관찰되었다. 이런 소견은 골재 형성이 피질골에서 증가되면서 cortical porosity가 일시적으 로 증가되기 때문인 것으로 해석된다. 하지만 장골의 둘레가 늘어나는 효과에 의해 골강도는 유지되거나 증가시키는 것 으로 알려져 있다. 한편 주 1회 용법의 부갑상선호르몬 56.5 ug을 폐경여성에서 18개월간 사용한 연구에서는 요추골밀도 6.7%, 대퇴골경부 골밀도 1.8%의 증가되었고 새로운 척추골 절은 80% 감소됨이 관찰되었다.

3. 부작용 및 임상 적용

경미한 부작용으로는 오심, 두통, 현훈 및 하지 동통이 관 찰된다. 고칼슘혈증이 관찰되고 소변으로 칼슘의 배설이 증 가되는 소견이 관찰되기 때문에 부갑상선호르몬의 사용 중 에 혈액 칼슘을 측정하는 것을 권유되고 있다. 동물 실험에 서 골육종이 증가되었으나 사람의 시판 후 조사에서는 증가 되지 않았다. 부갑상선 호르몬에 과민 반응을 보이는 경우, 성장하는 어린이, 임신 및 수유부, 고칼슘혈증, 파제트병, 골 의 악성종양, 골에 방사선 치료를 받은 사람은 부갑상선호르 몬 치료를 하지 않는 것이 바람직하다.

폐경후 골다공증, 남성 골다공증, 글루코코르티코이드 유 발 골다공증에 사용될 수 있으나 골절이 있는 심한 골다공증 에서 우선적으로 선택될 수 있을 것이다. 부갑상선호르몬의 보험급여 적용은 기존 골흡수 억제제 중 한 가지 이상에 효

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－ 정호연. 뼈생성을 촉진하는 골다공증 치료제 －

- 31 - 과가 없거나 사용할 수 없는 환자로 65세 이상, 골밀도 -2.5 이하, 골다공증 골절이 2개 이상 조건을 모두 만족해야 한다.

매일 주사형은 남, 녀 모두에서 24개월 사용할 수 있으며 주 1회 형은 여성에서만 18개월의 사용이 허가되었다.

Abaloparatide의 효과 및 임상 적용

폐경 여성을 대상으로 abaloparatide 80 ug을 18개월 간 매일 피하주사 한 용법은 요추골밀도 11.2%, 대퇴골경부 골밀도 3.6% 증가시켰다. 위약군 대비 척추 골절은 abaloparatide 사용 군에서 86% 감소되었으며 비척추골절도 43% 감소되었다. 부 갑상선호르몬과 비교한 분석에서는 주요 골다공증 골절 (major osteoporotic fracture)이 abaloparatide 사용군에서 55%

감소되었다. Abaloparatide 사용군은 부갑상선호르몬 사용군 에 비해 골흡수 표지자가 적게 증가되었으며 고칼슘혈증도 적게 발생되었다. 고위험군의 폐경후 골다공증에 2년 이내로 사용이 권고 되고 있으며 동물실험에서 abaloparatide도 골육 종이 사용 용량에 비례하여 증가되었기 때문에 골육종 발생 의 위험이 증가된 환자에서는 사용하지 않아야 한다.

Romosozumab

1. 약리 작용

Romosozumab은 골형성을 억제하는 sclerostin 단백질에 대 한 단세포 항체로 골생성을 촉진하는 특성을 지닌 약제로 초 기에는 골생성을 촉진하고 골흡수를 억제하는 작용을 보이 다가 후기에는 주로 골흡수 억제작용을 나타내는 골생성 촉 진제이다.

2. 효과

폐경후 골다공증을 대상으로 한 연구에서 romosozumab을 1년 간 사용함으로써 위약군 대비 척추골절은 감소되었으나 비척추골절은 감소되지 않았다. 같은 대상을 1년 후 데노수 맙으로 변경하여 3년간 지속한 연구에서 척추, 비척추골절 이 감소됨이 관찰되었다. 척추골절이 있는 심한 폐경후 골다 공증을 대상으로 한 연구에서는 알렌드로네이트의 사용군과 비교하여 척추골절과 임상적 골절의 감소를 보여 주었고 2 년차에 모두 알렌드로네이트로 변경한 경우에 척추, 비척추 및 대퇴골절이 감소되었다.

3. 부작용 및 임상 적용

주사 부위 반응이 증가될 수 있으며 비인두염, 관절통, 저 칼슘혈증 등이 보고되었다. 일부 연구에서 심각한 심혈관질 환의 위험이 알렌드로네이트군 대비 높게 관찰되었다. 매월 210 mg을 피하주사하는 용법으로 사용될 될 것으로 일본에 서는 허가되었고 미국은 조만간 사용이 결정될 예정이다.