□ 증 례 □
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책임저자：박제훈, 경기도 고양시 일산 서구 대화동 인제대학교 의과대학 일산백병원 외과, 411-706 Tel: 031-910-7929, Fax: 031-910-7319
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Pure Red Cell Aplasia (PRCA) due to Parvovirus B19 Infection after Kidney Transplantation
Kwang Yeon Kim, M.D., Je Hoon Park, M.D., Chul Nam Kim, M.D., Sang Youb Han, M.D.
1, Kum Hyun Han, M.D.1,Hye Ran Lee, M.D.
1and Tae Hyun Um M.D.
2Departments of Surgery, 1Medicine, 2Clinical Pathology, Ilsan Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Goyang, Korea The patient was a 39-year-old male with anemia persistent after a living-related renal transplantation. He was diagnosed to have pure red cell aplasia (PRCA) due to parvovirus B19 infection on the 6th week after the renal transplantation.
Serum Parvovirus B19 DNA polymerase chain reaction (PCR) and anti-Parvovirus B19 IgM were positive and bone marrow aspiration biopsy showed giant pronormoblasts including prominent intranuclear inclusions. He has been receiving immunosuppressive therapy including oral cyclos- porine A, prednisolone, mycophenolate mofetil (MMF). After diagnosis of pure red cell aplasia, we reduced the dose of cyclosporine A and maintained prednisolone, mycophenolate mofetil. We used intravenous immunoglobin(IVIG) 0.4 g/kg/
day for 5 days. Patient’s serum reticulocyte count increased a week after the treatment from 0.1% to 3.8%, and patient's serum hemoglobin level normalized on the 4th week of the treatment. Presently, 20 weeks following the initiation of IVIG, his hemoglobin remains normal without recurrent symp- tom. We are planning to follow up the serum anti-parvovirus B19 IgM/IgG and parvovirus B19 DNA PCR examination.
(J Korean Soc Transplant 2007;21:302-306)
Key Words: Pure red cell aplasia, Parvovirus B19, Kidney
transplantation, intravenous immunoglobulin (IVIG) 중심 단어: 순수적혈구형성부전증, 파보바이러스B19, 신장 이식, 정주 면역글로불린
신장 이식 후 발생한 Parvovirus B19 감염에 의한 순수적혈구형성부전증 1예
인제대학교 의과대학 일산백병원 외과학교실, 1내과학교실, 2진단검사의학교실
김광연ㆍ박제훈ㆍ김철남ㆍ한상엽1ㆍ한금현1ㆍ이혜란1ㆍ엄태현2
서 론
신장 이식 후에는 빈혈이 흔하게 나타나고, 대부분의 환 자에서 이식 초기에 발생하며 이식신의 소실을 가져올 수 있는 흔한 원인으로 알려져 있다.(1) 신장 이식 후 발생할 수 있는 빈혈의 원인으로 면역억제제 투여에 의한 골수기 능 감소, 이식신의 관 괴사(tubular necrosis)나 급성 이식 거 부반응으로 인한 신부전, 용혈성 요독 증후군, folate 또는 비타민 B12 결핍 등이 있으며 드물게 parvovirus B19 감염에 의한 순수적혈구형성부전증(Pure red cell aplasia, PRCA) 등 이 빈혈의 원인으로 보고되고 있다.(1)
순수적혈구형성부전증의 알려진 원인은 선천성 원인 외 에 2차적으로 일으킬 수 있는 원인으로 림프세포증식질환 (lymphoproliferative disorder), B형 간염 바이러스나 parvo- virus B19 등의 감염증, 전신홍반루푸스(systemic lupus ery- thematosus)와 같은 전신성 자가 면역 질환, chloramphenicol 등의 약물에 의한 경우, 가슴샘종(thymoma) 등이 있으며, 이식 후에 면역 억제제 투여로 인한 면역력 감소가 지속되 어 parvovirus B19가 숙주에서 제거되지 못하게 되면 지속 적인 순수적혈구형성부전증을 일으킬 수 있다.(2,3) 2005년 국내 보고에 의하면 167명의 신장이식 후 환자 중 52명에서 parvovirus B19 감염증이 확인되었으며 그 중 두 명은 parvovirus B19 감염에 의한 순수적혈구형성부전증 환 자로 진단되어 정주 면역글로불린(intravenous immunog- lobulin, IVIG)으로 치료받은 바 있으며 그 외에 국내 4예가 보고되어 있다.(4,5) 이에 저자 등은 신이식 초기에 중증 빈 혈이 있었던 환자에서 골수 검사를 통해 parvovirus B19 감 염에 의한 순수적혈구형성부전증 진단 후 정주 면역글로불 린 투여로 호전된 증례를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례
환 자: 남자 39세 주 소: 빈혈
과거력: 9년째 고혈압 약물 복용 중이던 환자로 신장 이
Fig. 1. Peripheral blood smear shows normocytic normochromic anemia (Wright stain, ×400).
Fig. 2. Mature normoblasts are hardly seen but giant pronormoblast in the center (Arrow), which is thought to be infected with Parvovirus B19. A: Bone marrow aspirate smear (Wright-Giemsa stain, ×200), B: Bone marrow aspirate smear (Wright-Giemsa stain, ×1,000), C: Bone marrow biopsy (Hematoxylin-Eosin stain, ×200).
식 수술 6년 전 만성 신부전증 진단받고 2006년 12월 26일 친동생으로부터 생체 신장 이식 수술을 받은 후, 술 후 합병 증 없이 14일 째 퇴원하였다.
현병력: 외래 추적 검사 중 출혈 소견 없이 검사실 소견에 서 지속되는 빈혈이 있어 추가 검사 위해 수술 후 34일 째 입원하였다.
진찰 소견: 입원 당시 혈압 140/90 mmHg, 맥박수는 분당 90회, 호흡수 20회, 체온 37.8oC였다. 만성 병색을 보였으며 결막은 창백하였다. 경부, 서혜부 임파절 종대는 없었으며 호흡음, 심음은 정상으로 청진되었다. 구강 내 출혈이나 직 장항문 내진에서 출혈은 관찰되지 않았다.
내시경 소견: 위내시경 검사에서 미란성 위염 및 표재성 궤양, 대장 내시경에서 내치핵이 있었으나 출혈 소견은 없 었다.
검사실 소견: 환자의 혈액형은 B형, Rh 양성이었고, 신장 이식 전에 시행한 감염성 질환 검사에서 Ebstein-Barr virus
(EBV), 거대세포바이러스(cytomegalovirus, CMV) IgG 양성 이었고, 매독에 대한 VDRL 검사, B형 간염, C형 간염, 인체 면역결핍바이러스(HIV) 검사에서 음성이었다. 혈액, 소변 및 객담 배양 검사에서 음성 소견이었다. 신장 이식 후 14일 째 퇴원 당시 혈색소는 7.1 mg/dL였고, 수술 후 34일 째인 재입원 당시 말초 혈액 검사 소견에서 혈색소는 4.9 mg/dL, 헤마토크리트 15.3%, 백혈구 10,460/mm3, 혈소판 108,000/mm3, 평균적혈구용적 92.7 fL, 적혈구평균혈색소량 29.7 pg, 적혈 구혈색소평균농도 32.0 g/dL, 망상적혈구 0.1%였다. 말초 혈 액 도말 검사에서 백혈구와 혈소판의 수 및 모양은 정상인 정색소성 정적혈구성 빈혈이 관찰되었다(Fig. 1). 생화학 검 사에서 알부민 3.6 g/L, 혈액요소질소 29 mg/dL, 크레아티닌 1.0 mg/dL, 혈청철 295 ug/dL, 총철결합능 66 ug/dL, ferritin 874 ng/mL, folate 2.35 ng/mL, 비타민 B12 111 pg/mL였으며, 소변 생화학 검사에서 크레아티닌 청소율(clearance clea- rance) 52.9 mL/min 였으며 그 외 특이 소견은 없었다. 면역 종양학 검사에서 항 혈소판 항체(anti-platelet antibody)와 내 인성 인자(intrinsic factor) 음성이었다.
재입원 직후 백혈구여과적혈구 3 파인트(pint) 수혈 후 다 음날 혈색소 수치는 8.4 g/dL로 높아졌으나 입원 8일째인 2월 6일 혈색소 수치는 5.8 g/dL로 다시 감소하였고 말초혈 액 도말 검사에서는 여전히 정색소성 정적혈구성 빈혈이 관찰되었으며 이학적 검사에서 출혈 소견은 없었다.
환자는 거대세포바이러스 항원혈증(CMV antigenemia) 및 CMV 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR) 음 성이었고, 항-Parvovirus B19 IgM 양성, IgG 음성 결과를 보 였으며 Parvovirus B19 DNA 중합효소연쇄반응에서 양성 소 견을 보였다.
골수 천자 소견에서 과립구와 적아구의 비가 78.4：1로 적혈구계 전구 세포가 심하게 감소된 소견을 보였다. 과립 구계와 거대핵구계 형성은 정상이었으나, 적혈구계 세포에 서 핵내 봉입체를 함유한 거대 전정아구(giant pronor- moblast)가 관찰되었다(Fig. 2).
Fig. 3. Changes of hemoglobin concentration, reticulocyte count during follow up. Hb = hemoglobin; RC = reticulocyte count; IVIG = intravenous immunoglobulin; BM = bone marrow biopsy; PRCA = pure red cell aplasia; LD-PRC = leukocyte-depleted packed red blood cell; MMF = mycophenolate mofetil; D-J stent = double J stent.
치료 및 경과: 골수 검사에서 순수적혈구형성부전증으로 진단하고, 투여중인 cyclosporine 유지 농도를 150 ng/mL 로 낮추었고, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 및 MMF 용량 은 그대로 유지하였다. 정주 면역글로불린을 총 5일간 0.4 g/kg/day 용량으로 사용하였으며 치료 후 혈색소 6.0 mg/dL, 헤마토크리트 18.7% 로 더 이상의 감소 없이 유지되었다.
입원 기간 중 복강 내 이식신 주위로 비정상 체액 저류가 발견되어 경피적 배액술(percutaneous drainage) 시행 후 호 전되었고, 세균, 결핵, 진균 배양검사 결과는 음성이었으며, 경정맥 신우 조영술(intravenous pyelogram)에서 뇨관-방광 봉합부(ureterovesicular anastomosis)의 유출 소견은 없었다.
환자는 정주 면역글로불린 치료 종료 2일 뒤 퇴원하였고 퇴원 후 약 2개월째에 이식된 신장의 요관방광이행부석 (ureterovesicular junction stone)으로 인한 수신증(hydro- nephrosis)이 발생하여 일시적인 혈중 크레아티닌 상승이 있 었으나 혈색소와 망상적혈구는 유지되었고, 요관석 제거 및 double J stent 삽입술 후 수신증과 혈중 크레아티닌 회복 을 보였다. 정주 면역글로불린 치료 4주째 혈색소치는 11.3 g/dL, 망상적혈구는 4.4%였으며 정주 면역글로불린 치료 약 4개월째인 현재 혈색소치 14.1 g/dL, 헤마토크리트 43.1%, 혈액요소질소 17 mg/dL, 크레아티닌 1.2 mg/dL 으로 호전되 었으며 cyclosporine 유지 농도는 100∼150 ng/mL 사이로 조 절하면서 특별한 문제 없이 추적 관찰 중이다(Fig. 3).
고 찰
Parvovirus B19는 직경 20∼25 nm 크기의 무 외피성 단일 가닥(single stranded) DNA 바이러스로서 건강한 성인의 혈 액 채취를 통해 최초로 발견되었고,(6) 주로 호흡기를 통해 전파되어 소아에서 전염성 홍반(erythema infectiosum)를 일 으키는 원인으로 확인되었다.(7) Parvovirus B19는 면역 정 상인 성인에서는 무증상 또는 특징적인 홍반과 관절통 증 상을 일으킬 수 있고 만성 용혈성 빈혈 환자에서는 일과성 재생불량성 빈혈을 일으킬 수 있으며, 임산부에서 태아수 증(fetal hydrops)을 일으킬 수 있다.(8,9) 순수적혈구형성부 전증은 정색소성 정적혈구성 빈혈, 1% 미만의 망상적혈구 감소증, 골수검사에서 적혈구모세포가 0.5% 미만으로 거의 소실되는 특징적인 검사실 소견으로 진단이 되며,(10) 면역 저하된 환자에서는 Parvovirus B19 감염이 있을 경우 중화 항체(neutralizing antibody)가 충분치 않거나 세포성 면역의 저하로 발병할 수 있다. 만성 빈혈의 병인은 Parvovirus B19 의 세포성 수용체인 적혈구막의 P 항원을 통해 적아구에 침투 후 세포의 지속적인 파괴를 일으키기 때문이다.(2,
11,12)
중합효소연쇄반응을 이용하여 Parvovirus B19의 단일 가 닥 DNA를 검출한 이후로 낮은 농도의 바이러스혈증에서도 진단을 위한 민감도가 가장 높은 방법으로 사용되고 있으
며,(13) 2000년 초 Parvovirus B19 DNA를 정량화시키는 여 러 방법들이 개발된 이후로 지속적인 바이러스혈증을 일으 키는 면역 저하 환자에서 정주 면역글로불린 치료 용량과 면역억제제의 감량 등 치료에 대한 지침을 제공해 주고 있 다.(14,15) 순수적혈구형성부전증 환자에서 골수 검사시 뚜 렷한 적아구계 저형성증과 특징적인 핵내 봉입체를 함유한 거대 적아구를 발견하는 방법으로 Parvovirus B19 감염을 진단할 수 있다.
치료 목적으로 사용하는 정주 면역글로불린은 높은 역가 의 Parvovirus B19 특이 면역글로불린-G 항체를 포함하고 있어 효과적으로 사용되고 있다.(16) 정주 면역글로불린 사 용중에는 급성 신부전증이 보고되어 있어 충분한 희석과 느린 속도의 정주가 추천되고 있다.(17) 정주 면역글로불린 투여로 호전된 이후 순수적혈구형성부전증이 다시 발생하 여 재 투여한 증례도 다수 보고되어 있으며 정주 면역글로 불린 투여 없이도 순수적혈구형성부전증이 자연 회복된 증 례도 있다.(18) 최 등(18)의 보고에 의하면 치료 후 혈장의 Parvovirus B19 DNA PCR이 계속 양성이면서도 뚜렷한 호 전 기간이 있는 증례로 면역 글로불린 치료에도 불구하고 바이러스를 완전히 박멸하지는 못하며 단지 바이러스의 수 를 감소시킴으로써 골수에서의 조혈 기능이 회복되어 빈혈 이 호전된 것으로 생각하였으며 이는 여러 증례에서 보고 되고 있다.(18,19)
Parvovirus B 감염에 의한 순수적혈구형성부전증 발생 이 후 tacrolimus에서 cyclosporinA로 교체한 이후 호전된 이식 환자에 대한 많은 보고가 있다.(18,20,21) 또한 신장 이식을 받은 환자에서 tacrolimus 자체에 의한 순수적혈구형성부전
Table 1. Cases of pure red cell aplasia due to parvovirus B19 infection after kidney transplantion in Korea
Reported case (year) 1999 2001 2001 2005 2005
‡2005
‡2007
Patient (sex/age) M/39 M/40 M/17 M/32 ? ? M/39
Kidney donor source ? Living ? Living ? ? Living
Onset of anemia after
transplantation (week) 4 16 2 1 2 1 1
Duration of anemia (week) 10 24 70 4 6 6 6
Immunosuppression CsA+Co FK+Az+Co CsA+Az+Co FK+MMF+Co FK+MMF+Co FK+MMF+Co CsA+MMF+Co
Lowest hemoglobin (g/dL) 5.7 5.9 4.3 5.7 ≒4.5 ≒5.5 4.9
Highest hemoglobin (g/dL)
after IVIG 12.6 11.5 10.4 12.3 ≒11.0 ≒11.5 14.1
PV B19 PCR (serum) + + + + + + +
Bone marrow biopsy + + + + + + +
Treatment IVIG IVIG IVIG*
,†IVIG* IVIG IVIG IVIG
PV B19 = parvovirus B19; PCR = polymerase chain reaction; CsA = cyclosporine A; Co = corticosteroid; FK = FK-506 (tacrolimus);
Az = azathioprine; MMF = mycophenolate mofetil; + = positive; IVIG = intravenous immunoglobulin; * = improved after tacrolimus withdrawal;
†= IVIG retreantment due to recurrence;
‡= adapted from reference number 4, Fig. 2. Reference number: 4, 5, 12, 18, 25. This Table is adapted from reference number 5.
증의 보고도 있으며,(22,23) 이 경우 골수에서 핵내 봉입체 를 포함하는 거대 전정적아구가 관찰되지 않는다고 알려져 있다.(18,22,23) 또한 mycophenolate mofetil 중지 후에 Parvovirus B19 감염에 의한 순수적혈구형성부전증이 호전 된 예도 보고되어 있어,(1,24) 신장 이식 환자에서 Parvo- virus B19 감염에 의한 순수적혈구형성부전증이 의심되는 경우 우선적으로 면역억제제의 감량 또는 교체가 필요한 것으로 알려져 있다. 현재 추천되는 정주 면역글로불린 용 량은 0.4 g/kg/day 으로 5∼10일간 사용하는 것이 권유되고 있으나 각 증례 환자마다 차이가 있다. 본 증례에서는 치료 목적으로 0.4 g/kg/day 용량으로 5일간 사용하였으며, 면역 억제제로 사용하고 있던 cyclosporine A 용량을 150∼200 ng/ml 내외로 조절하였다.
현재까지 국내에서 신장 이식 후 Parvovirus B19 감염에 의한 순수적혈구형성부전증 증례는 본 증례를 포함 총 7예 가 보고되었으며, 빈혈발생 시기는 1∼16주, 빈혈 지속 기 간 4∼70주로 다양하게 보고되어 있으며 전 예에서 정주 면 역글로불린 투여로 호전되었다(Table 1). 각 증례에서 정주 면역글로불린은 0.4 g/kg/day로 5∼10일간 사용하였으며 투 여 직후부터 조금씩 혈중 혈색소치의 회복을 보였다. 본 증 례에서는 신장 이식 직후부터 빈혈이 있었고, 사용하던 면 역 억제제인 경구 cyclosporine A, mycophenolate mofetil 및 corticosteroid를 그대로 사용하면서 cyclosporine A만 감량 유지하였으며, 정주 면역글로불린 투여가 끝난 직후부터 망상적혈구의 회복을 보였고 혈색소치의 정상화에는 약 4 주가 걸렸으며 현재 재발은 없다(Fig. 3).
2005년 J. Kumar 등(21)의 보고에 의하면 정주 면역글로 불린 치료 후 장기 관해를 Parvovirus B19 DNA PCR 양성이 더라도 IgG 음성에서 양성으로의 혈청전환(seroconversion) 으로 확인할 수 있다는 연구 보고가 있으며, 본 환자에서 정주 면역글로불린 치료 전 혈청 항-Parvovirus B19 Immu- noglobulin IgM 양성, IgG 음성인 바 향후 혈청 Parvovirus B19 DNA PCR 및 항-Parvovirus B19 IgM, IgG 시행으로 추 적 관찰 예정이다.
2005년 Ki 등(4)의 보고에 의하면 국내에서 신장 이식을 받은 167명의 환자에서의 537건의 혈청 검사에서 31.1%
(52/167)에서 한 번 이상 Parvovirus B19 PCR 양성이었고 그 중 두 명의 환자에서 순수적혈구형성부전증 진단을 받아 정주 면역글로불린 치료를 받은 바 있다. Parvovirus B19 감 염 경로는 이식 신장으로부터 감염된 경우, 환자에서 수술 전 이미 Parvovirus B19 감염이 있었고 면역 억제된 상태에 서 재활성화 된 경우, 수술 후 감염된 경우가 있으며, 국내 에서 감염률이 높은 연구 결과로 볼 때 신장 이식을 앞둔 환자와 공여자에서 선별검사의 필요성이 있다. 또한 신장 이식 수술 후 환자에서, 특히 망상적혈구가 감소되어 있는 심한 빈혈이 있는 경우엔 필수적으로 Parvovirus B 감염에 대한 검사를 해야 할 것으로 사료된다.
