고환의 발생 및 하강

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47 REVIEW ARTICLE

고환의 발생 및 하강

Development and Descent of Testis

Ki Ho Kim, Yong Wook Jung

¹

From the D epartm ents of U rology and

¹

Anatom y, D ongguk U niversity School of M edicine, G yeongju, K orea

김기호ㆍ정용욱¹

동국대학교 의과대학 비뇨기과학교실,

1해부학교실

Embryos with a Y chromosome usually develop testes. The SRY gene on the short arm of the Y chromosome acts as the switch that directs devel- opment of the indifferent gonad into a testis. By the eighth week, Leydig cells begin to secrete testosterone, which induce masculine differentiation of the mesonephric ducts and the external genitalia. Müllerian inhibiting substance (MIS) is produced by the Sertoli cells, which suppresses devel- opment of the paramesonephric ducts, which form the uterus and uterine tubes. The mesonephric ducts, which drained urine from the mesonephric kidneys, play an essential role in the development of the male re- productive system. Testicular descent is a complex-developmental process involving anatomical and hormonal regulation. Today, testicular descent can generally be accepted as a two-stage model with different anatomy and hormonal regulation. The gubernaculums is an important role of tes- ticular descent, and the active proliferation of the gubernacular tip and cremaster muscle, its rhythmic contraction, as well as the chemotactic gradient provided by the calcitonin gene-related peptide (CGRP) result in eventual migration of the testis into the scrotum.

Key Words: Testis, Testicular descent, Testicular hormone (Received: December 17, 2011, Accepted: December 24, 2011)

교신저자 정용욱

동국대학교 의과대학 해부학교실

경주시 석장동 707, 780-714

Tel: 054-770-2404 Fax: 054-771-0769

E-mail: jungyw@dongguk.ac.kr

서 론

소아 비뇨기계 질환 중에 흔히 발견되는 선천성 질 환은 고환과 관련된 질환이다. 많은 소아 비뇨기계 질 환 중 잠복고환, 음낭수종 및 탈장 등의 선천성 질환 이 다수를 차지하고 있으며 소아비뇨기과 의사에게 치료받고 있다. 또한 이러한 질환은 장기적으로 정자 형성과 같은 고환 기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 측면에서 임상적으로 중요하다. 고환발생과 하강기전에 대해 이해한다면 선천성 질환의 발생을 예방할 수 있을 것이고 더 나아가 새로운 치료방법의 개발에도 도움이 될 것이다. 본 글에서는 고환발생 및 하강기전에 대해서 알아보고자 한다.

본 론 1. 생식샘의 발달

1) 성의 결정: 배아의 염색체 성과 유전적 성은 난자 와 수정되는 정자의 특성에 따라 결정되지만, 남성이 나 여성의 형태학적 특징은 발생 7주가 되어서야 발 달한다. 남성 표현형의 발현은 Y염색체를 필요로 하 며 이 염색체의 짧은 팔이 성의 결정에 필수적이다.

특히 SRY 유전자는 생식능선에 직접 작용하며 중간

콩팥관에는 간접적으로 작용한다. 이 유전자에 의해

형성되는 SRY 단백질은 전사인자로 하류 유전자를

발현시키며, 미분화 상태의 생식기의 운명을 결정한

다.

¹

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발생 방향이 결정된 성선은 생식관 및 외생식기의 분화의 방향을 결정한다. 발생 8주에 간질세포에서 분비되는 testosterone은 그 자체로 있거나 표적기관에 서 dihydrotestosterone (DHT)으로 변환된다. 이 두 물질 은 세포 내 수용단백질과 강하게 결합하며, 이 호르몬 -수용기복합체가 DNA에 결합되어 조직-특수유전자 의 전사 및 단백질 산물을 조절한다. Testosterone 수용 기 복합체는 중간콩팥관의 발생을 유도하며, DHT 수 용기복합체는 외부생식기를 남성화시킨다. 또한 중간 콩팥옆관억제물질 (müllerian inhibiting substance)은 중 간엽에 영향을 미쳐 중간콩팥옆관을 퇴화시킨다.

²

2) 고환의 발생: 생식샘의 초기발달은 발생 5주에 이

루어지며 중간콩팥의 안쪽에 중피가 두꺼워진 부위 가 발생한다. 이 상피의 증식과 그 밑의 중간엽은 중 간콩팥의 안쪽에 생식능선 (genital ridge)을 형성하고 일차생식샘끈 (primary sex cord)은 바로 밑의 중간엽으 로 자라 들어간다. Sertoli 세포는 중간콩팥으로부터 이 동한 세포로부터 분화한다. 7주까지 원시 sertoli 세포 는 발달하기 시작하며 생식세포는 gonocyte로 분화하 여 고환끈으로 들어가 정조세포가 된다. 8주 동안 태 아 고환에서는 testosterone과 중간콩팥옆관억제물질 을 분비하여 외성기 및 중간콩팥관을 분화시킨다.

³

Testosterone의 합성 및 분비는 엄마의 human chorionic gonadotropin (hCG)에 의해서 조절되며 12-14주에 최고 를 이룬다. 8주 후 중간콩팥옆관억제물질이 분비되면 서 중간콩팥옆관 구조물들이 사라진다.

고환결정인자는 일차생식샘끈을 모아 미분화생식 샘의 속질로 확장시켜 가지치고 서로 연결되어 고환 그물 (rete testis)을 형성하게 한다. 생식샘끈 (seminiferous cord)과 표면상피의 연결은 백색막 (tunica albuginea)이 라 불리는 두꺼운 섬유성 피막이 형성될 때 끊어진다.

태아에서 이 치밀한 백색막의 발달은 고환발생의 전 형적 특징일 뿐 아니라 진단학적으로 고환 발생의 특 징적 소견이 된다. 고환은 점점 커지면서 퇴화하는 중 간콩팥으로부터 분리되면서 고환 고유의 창자간막인 고환간막 (mesorchium)에 의해 지탱된다. 고환끈은 정 세관, 곧은정세관, 고환그물로 발달한다.

정세관은 사이질세포를 발생시키는 중간엽에 의하 여 서로 분리되며 발생 8주경에 이 세포들은 testos- terone과 androstenedione을 분비하기 시작하여 중간콩 팥관과 바깥생식기관의 남성화를 유도한다. Testoste- rone의 합성은 융모생식샘자극호르몬에 의하여 자극 되며 hCG는 발생 8-12주 사이에 최고치에 이른다.

Testosterone 이외에 태아고환은 중간콩팥옆관억제물 질로 알려진 당단백질을 생산하고 사춘기까지 계속 만들어지며 중간콩팥옆관의 발달을 억제한다. 정세관 은 계속 속공간이 꽉 차 있는 상태로 있다가 사춘기에 이르러 속공간이 생기기 시작한다. 고환의 표면 상피 는 납작해져 성인 고환의 바깥표면을 덮는 중피를 이 룬다.

3) 생식관의 발생: 남녀 배아 모두 두 쌍의 생식관을 가진다. 남성의 생식계통의 발달에 중간콩팥관이 중 요한 역할을 하며 여성에 있어서는 중간콩팥옆관이 중요한 역할을 한다. 5-6주 동안 미분화시기로 두 쌍 의 생식관만이 존재한다.

태아고환에서는 testosterone과 중간콩팥옆관억제물 질을 분비하며 지지세포에서 6-7주에 중간콩팥옆관 억제물질을 생산하기 시작한다. Testosterone은 사이질 세포에서 8주에 생산되기 시작하여 hCG에 의해 자극 되어 중간콩팥관이 남성 생식관으로 분화하기 시작 한다. 또한 중간콩팥옆관억제물질은 중간콩팥옆관을 상피-중간엽 전환의 형태로 사라지도록 한다. 몇몇 중 간콩팥세관은 남아서 수출세관으로 변형되고 중간콩 팥관으로 열리면서 부고환관 (ductus epididymis)으로 변형된다. 또한 부고환의 끝부분이 두꺼워지면서 정 관을 형성한다. 중간콩팥관의 꼬리쪽 끝부분에서 밖 으로 증식하여 정낭을 형성하고 요도의 전립샘부분 에서 내배엽이 증식하여 주위 중간엽으로 자라면서 전립선이 형성된다.

4) 외성기: 7주까지는 남성, 여성 모두 같은 외성기

의 분화를 보인다. 최소 9주 정도가 되어야 남녀를 구 분할 수 있는 외성기의 형태를 갖추기 시작하지만 엄 밀히 이야기하자면 12주 정도가 되어야 외성기를 통 한 구분이 가능해진다. 4주에서 7주 초기까지는 외성 기를 통한 구분이 사실 어렵다. 4주 초 배설강막 (cloacal membrane)의 두측 끝부분에서 융합되어 생식 결절 (genital tubercle)을 형성한다. 이후 배설강막 양측 으로 각각 생식융기 (labioscrotal swelling)와 비뇨생식주 름 (urogenital fold)이 형성된다. 생식결절은 곧 길어져 원시음경 (primitive phallus)을 형성한다. 6주경 배설강 막과 비뇨곧창자사이막 (urorectal septum)이 융합되면 서 배설강막은 항문막 (anal membrane)과 비뇨생식막 (urogenital membrane)으로 나누어진다. 각각의 항문막 과 비뇨생식막은 후에 항문과 urogenital orifice를 형성 한다.

^2,4

사이질세포에서 분비된 testosterone은 미분화된 외

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성기를 남성으로 분화시킨다. 원시음경은 커지면서 길어져 음경이 되고 비뇨생식주름 (urogenital fold)은 요도고랑 (urethral groove)의 측면을 형성하면서 음경 의 배측을 형성한다. 요도고랑은 음경의 원위쪽으로 연장되어 분화하여 요도판 (urethral plate)이 되고 비뇨 생식주름이 융합되면서 해면체요도를 형성한다. 귀두 첨에서 속으로 외배엽성 세포띠인 요도판이 연장되 며 미측으로 음경뿌리 쪽으로 자라 요도 해면체부와 만난다. 요도판이 양측 부분으로 나뉘고 닫혀 형성된 관강은 비뇨생식동에서 유래한 요도 부분과 통하게 됨으로써 외요도구가 귀두 끝으로 이동된다. 요도판 에서 형성되는 관강은 팽대되어 주상와 (navicular fossa)를 형성한다.

^5,6

2. 고환하강

현재까지 고환하강에 대한 정확한 기전은 없으나 분자생물학적 관점에서 접근하려는 시도는 있어 왔 다. Hunter에 의해 처음으로 고환하강에 대한 기술이 시작된 이후 길잡이 (gubernaculums) 이외의 다른 원인 (복압, 중력, 고환올림근수축, 내분비적 요소 등)에 대 한 기술이 있어 왔으나 아직까지 명확하게 밝혀지지 는 않았다.

⁷

고환하강에 대해서는 2단계 (transabdominal, inguinoscrotal)로 나누어 설명하고 있다. 첫 번째는 transabdominal 단계이다. 이 기간에서는 안쪽샅굴구멍 (internal inguinal ring)까지 고환이 하강하는 것으로 골 반과 요추의 differential growth로 인해 발생한다. 8주에 고환은 콩팥 주위에 위치하고 있으며 23주까지는 더 이상의 진행이 이루어지지 않는다. 두 번째는 inguino- scrotal 단계이다. 이 기간 동안 고환은 샅굴을 통과하 여 음낭으로 하강하며 28주 이후에 발생하는데 대부 분 30-32주에 고환하강이 마무리된다.

⁸

1) Transabdominal phase: 고환이 복강내에 위치해 있는 시기에 고환은 위쪽으로는 cranial suspensory liga- ment (CSL), 아래쪽으로는 gubernaculum에 의해 복강내 에 위치해 있다.

⁹

고환이 transabdominal phase에 이르면 gubernaculum의 swelling reaction과 세포 증식, 세포외기 질의 침착으로 안쪽샅굴구멍으로 접근해간다. 이때 CSL은 퇴화된다.

¹⁰

중간콩팥옆관억제물질 또한 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. Persistent Müllerian Duct Syndrome (PMDS) 환자인 경우 중간콩팥옆관억제 물질 유전자와 그 수용체가 정상적이지 않아 생기는 질환으로 이러한 환자는 길쭉한 gubernaculum과 복강 내 고환을 가지고 있다.

¹¹

Insulin-like peptide 3 (INSL-3)

은 고환의 Leydig 세포에서 분비되는 호르몬으로서 고 환하강에 있어 중요한 호르몬으로 알려져 있다.

¹²

실 험실 연구에 의하면 에스트로젠에 노출되어 INSL-3의 분비 및 작용을 못하게 했을 경우 고환하강이 이루어 지지 않고 복강내에 고환이 위치하는 경우가 대부분

이었다.

^13,14

그럼에도 불구하고 아직까지 중간콩팥옆

관억제물질과 INSL-3의 인간내 역할에 대해서는 의견 이 분분하다.

2) Inguinoscrotal phase: 이 시기는 남성호르몬과 genitofemoral nerve (GFN)에 의해 주로 조절되는 시기 다. GFN의 작용기전에 대해서는 아직까지 알려진 것 은 없지만 이 시기에 GFN이 고환하강에 중요한 역할 을 한다.

^8,15,16

이 시기는 칼집돌기 (processus vaginalis)가 형성되는 시기이며 복압이 일부 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

^17-19

Gubernacular bulb는 퇴화되고 길쭉해 지면서 고환은 바깥샅굴구멍 (external inguinal ring)에 서 음낭으로 하강한다.

²⁰

Gubernaculum의 바깥테두리 에서는 고환올림근이 발달하기 시작하여 리드미컬한 수축이 이루어져 고환하강에 도움을 준다.

^21,22

3) Genitofemoral nerve와 calcitonin gene-related peptide:

GFN은 남성호르몬의 ‘second messenger’로서 고환하강

에 관여한다.

^23,24

GFN는 37-amino acid neurotransmitter

로 알려진 calcitonin gene-related peptide (CGRP)를 분비

한다.

²⁴

CGRP는 gubernaculum에 chemotactic gradient를

제공하여 음낭으로의 이동을 촉진시키며 고환올림근

의 리드미컬한 수축을 일으켜 gubernaculum의 이동과

고환하강을 촉진시킨다. GFN이 잘린 쥐에서는 guber-

naculum이 이동되지 않고 잠복고환을 초래한다.

²⁵

또

한 flutamide를 사용하여 50% 이상의 잠복고환을 보였

던 쥐실험에서는 GFN sensory nucleus에서 세포수의 감

소를 보였고 GFN에 sensory neurotoxin을 주입하여

CGRP의 분비를 억제한 쥐에서도 고환하강이 이루어

지지 않았다.

^24,26

CGRP의 분비는 비정상적인 guber-

naculums의 증식을 초래하여 고환의 위치를 변형시킬

뿐만 아니라,

^27,28

chemotactic gradient를 초래하여 guber-

naculum의 음낭 이동을 촉진시킨다. 쥐의 음낭에

CGRP를 주입하면 일부는 안쪽샅굴구멍 근처에 머물

기도 하고 일부는 음낭내로 이동하기도 하지만 과도

한 CGRP의 주입은 오히려 음낭으로의 이동을 방해하

기도 한다. 이러한 것은 CGRP가 gubernaculum의 이동

에 관여한다기 보다는 chemotactic gradient로 인한 이

동임을 설명해 주고 있다. GFN은 고환올림근의 리드

미컬한 수축을 유발하고 이 또한 고환하강에 도움을

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준다. CGRP receptor가 증가되어 있는 쥐에서 CGRP에 대한 고환올림근의 수축력은 증가되어 있으며 첫 주 에 최고 수축력을 보이며 inguinoscrotal phase에 관여하 는 것으로 알려져 있다.

^29,30

결 론

생식샘은 생식능선이 형성되어 이곳에 원시종자세 포가 이동하면서 형성되어지고 SRY 유전자에 의해 남성으로 성이 결정되어지면 미분화생식샘에서 고환 으로 분화가 이루어진다. 이때 남성호르몬과 중간콩 팥옆관억제물질 (Müllerian Inhibitory Substance) 등의 호 르몬이 중요한 역할을 하며 중간콩팥관이 남성생식 계통으로 발생되고 중간콩팥곁관은 퇴화하게 된다.

이렇게 형성된 고환은 중간콩팥이 퇴화함에 따라 길 잡이 (gubernaculums)가 배 양쪽에서 생식샘 아래쪽 끝 으로부터 내려오고 음순음낭융기의 속면에 붙어 고환 하강에 중요한 역할을 하며 이때 Insulin-Like Peptide 3 (INSL-3), 중간콩팥옆관억제물질, 남성호르몬과 calcitonin gene-related peptide (CGRP) 등과 같은 호르몬이 작용하 여 고환하강에 관여한다.

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