319
신세포암에 사용되는 전신 항암요법의 요양급여기준에 관한 고찰
김정연1·박은지1·배민경2·윤정현2
1숙명여자대학교 약학대학, 2부산대학교 약학대학
(2011년 9월 16일 접수·2011년 10월 19일 수정·2011년 10월 25일 승인)
Assessment of Appropriateness of Criteria for Insurance Coverage on Systemic Therapy used in Renal Cell Carcinoma
Jeong Yeon Kim
1, Eun Ji Park
1, Min kyung Bae
2, and Jeong-Hyun Yoon
21College of Pharmacy, Sookmyung Women's University, Seoul, Korea
2College of Pharmacy, Pusan National University, Busan, Korea (Received September 16, 2011·Revised October 19, 2011·Accepted October 25, 2011)
Purpose: The purpose of this study is to evaluate current criteria for insurance coverage by Health Insurance Review &
Assessment Service (HIRA) on the systemic therapy used in the treatment of advanced or metastatic renal cell carci- noma (RCC), by reviewing all available clinical evidences including a variety of clinical practice guidelines.
Methods: We searched clinical databases and collected data from published phase 1 through 3 randomized clinical trials on all systemic therapies used in RCC, including novel targeted therapies. Additionally, current clinical practice guidelines on the management of kidney cancer or RCC were reviewed. Based on the collected data we evaluated the appropriateness of the HIRA criteria for insurance coverage on the systemic therapy of RCC whether they are evidence-based and up to date.
Results: On the basis of the collected data we concluded that there was a need for a revision in HIRA criteria for sys- temic therapy of RCC. Despite recent emerging therapeutic advances and changes in therapeutic strategies of manage- ment of RCC, some of anticancer regimens were inappropriately listed even though they were not proven to provide efficacy or safety superior to those of other therapies. We thus proposed an updated recommendation based on current clinical evidences.
Conclusion: Systemic therapy of RCC is being rapidly changed with the advancement of understanding of the molecu- lar biology of cancer. Consequently newly developed targeted therapies are becoming the standard therapy in the man- agement of medically or surgically unresectable advanced or metastatic RCC. To provide effective and safe therapy to patients with RCC, the criteria for insurance coverage should be made carefully taking into consideration of most up-to- date and high-quality clinical evidences, and should be continuously reviewed so as to reflect evidence-based clinical practice.
□ Key words - renal cell carcinoma, Health Insurance Review & Assessment Service (HIRA), chemotherapy, immu- notherapy, targeted therapy
신장암은 전세계적으로 전체 암의 2-3%를 차지하며 지난 65년간 매년 약 2%의 증가율을 보이고 있는 질환이다. 전체 신장암 중 약 85-90%가 신세포암(renal cell carcinoma, RCC) 이며, 이 중 70-90%는 조직학적으로 투명세포암(clear cell tumor)으로 알려져 있다.1-3)우리나라에서도 보건복지가족부 중앙암등록본부의 자료에 의하면 2007년 발생한 연평균
161,920건의 암발생 건 중 신장암이 연평균 2,846건으로 전체 암발생의 1.8%를 차지하였으며 전체 암발생 순위 중 13위를 기록하였는데, 이 중 신세포암이 81.7%로 신장암 발생 암종 (carcinoma) 중 가장 많았다.4) 신세포암의 치료는 초기의 국 소성 병변일 경우 근치적 신적출술과 같은 수술요법이 표준 치료가 된다.1, 3, 5) 하지만 신세포암 환자의 25-30%가 진단 당시 이미 전이성 질환을 나타내며, 국소성 신세포암으로 신 적출술을 시행받은 환자에서도 20-50%가 추적관찰 기간 중 재발, 진행 또는 전이성 질환을 나타내게 된다.6-8) 이러한 진 행된 또는 전이성 신세포암은 일반적인 세포독성 항암화학요 법이나 방사선치료에 잘 반응하지 않아,9-13) 반응율이 일반적 Correspondence to : 윤정현
부산대학교 약학대학 약학과
609-735 부산광역시 금정구 장전동 산30번지 Tel: +82-51-510-2804, Fax: +82-51-513-6754 E-mail: [email protected]
으로 6-15% 이하로 보고되어 있으며 5년 생존율은 10% 이 하에 불과하다.14-15)
본 연구에서는 신장암에 사용되는 전신 항암요법의 최신 임상 치료 가이드라인을 비롯하여 임상연구 등의 문헌을 검 토하여 각 약제 또는 항암요법의 임상적 유용성을 평가, 분 석함으로써 우리나라 건강보험심사평가원의 신장암에 사용되 는 항암요법의 현행 요양급여기준이 양질의 최신 임상자료와 과학적 근거를 바탕으로 하고 있는지를 검토하고 요양급여기 준 개정의 필요성 여부를 고찰하였다.
연구방법
연구대상 및 내용
본 연구는 신장암의 대부분을 차지하는 신세포암 중에서 수술적 치료가 불가능하거나 재발, 진행된 또는 전이된 신세 포암의 치료에 있어서 전신적인 항암요법으로 사용되는 약제 또는 항암요법을 대상으로 임상적 유용성을 분석하였다. 임 상적 유용성은 최신 신장암 또는 신세포암 치료 가이드라인 과 그 외 임상 연구결과가 보고된 문헌을 수집하여 비교 분 석, 평가하였다. 수집된 자료와 분석된 결과를 토대로 현행 우리나라의 신장암에 사용되는 항암요법에 대한 요양급여기 준이 최신의 과학적 임상근거자료를 바탕으로 급여조건 및 범위가 적절한지 평가함으로써 요양급여기준의 타당성 및 개 정의 필요성 여부에 대하여 검토하였다.
연구방법
우리나라 건강보험심사평가원에서 공고되는 신장암에 사용 되는 전신 항암요법의 요양급여기준에 관한 내용을 수집하여 분석하였다. 또한 신장암 치료 가이드라인으로는 미국과 유 럽에서 발행되는 NCCN (National Comprehensive Cancer Network), ESMO (European Society for Medical Oncology), EAU (European Association of Urology) 등의 최신 국외 신 장암 치료 가이드라인을 수집하여 분석, 검토하였다. 이렇게 수집된 자료를 바탕으로 현행 건강보험심사평가원의 신장암 에 사용되는 전신 항암요법의 요양급여기준에 있어서 타당성 과 적절성에 의문이 생기는 항암제 또는 항암요법에 대해서 는 임상적 유용성을 평가하기 위하여 의학정보 검색엔진 (PubMed)에 등재된 문헌을 검색하여 최신 임상 데이터를 수 집하거나 각 문헌에서 언급된 관련 문헌을 추가적으로 수집, 검토하였다.
연구결과
신장암에 사용되는 전신 항암요법의 국내 요양급여 기준 신장암 치료에 사용되는 항암요법의 요양급여기준은 「국 민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙」제5조 제3항의 규정에 따른 “암환자에게 처방·투여하는 약제에 대한 요양
급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항” (건강보험심사평 가원 공고 제 2011-160호, 2011. 9. 29.)에 따라 [1군 항암제 단독 또는 병용요법]과 [2군 항암제를 포함한 요법]으로 분 류되어 공고되어 있다(Table 1, 2). 의사의 의학적 판단에 따 라 사용할 수 있는 1군 항암제의 경우 총 8 연번이 제시되 어 있고, 투여대상, 투여단계, 투여요법 등의 명시된 기준에 따라 요양급여를 인정하고 있는 2군의 경우에도 총 8가지의 약제 또는 항암요법이 제시되어 있다.16)
신장암에 사용되는 전신 항암요법의 임상문헌 검토 면역치료요법(Immunotherapy)
Interferon-alfa (IFN-α)와 interleukin-2 (IL-2)는 1980년대에 항암효과가 있음이 처음으로 밝혀졌으며 1990년 이후로 전 이성 신세포암에 20여년 이상 사용되어 왔는데, 최근까지 진 행성 또는 전이성 신세포암의 전신 항암치료는 이들 싸이토 카인을 사용한 비특이적 면역치료요법에 국한되어 왔다.14,
17) IFN-α는 면역기능을 향상시키고 암세포의 증식과 혈관신 생을 억제하는 등의 항암작용이 있는데, 단독으로 사용할 경 우 반응율 10-15%, 전체 생존기간 6-13개월과 무진행 생존기 간 5개월로 보고되어 있다.18-21) 644명의 환자가 포함되는 4 건의 IFN-α 임상연구 결과를 분석한 Cochrane 분석에 의하면 IFN-α는 medroxyprogesterone 또는 vinblastine 등의 non-IFN 대조군에 비해 생존기간을 3.8개월 정도 유의성 있게 향상시 키는 것으로 나타났으나,22) 대부분의 경우에 부분관해를 나타 내며 반응발현이 느린데다가 반응지속기간이 길지 않다는 단 점이 있다. 부작용으로는 발열, 오한, 근육통, 피로 등의 독감 유사 증상이 가장 흔하게 나타나며 그 외에도 식욕감소, 체중 감소를 비롯하여 드물게 우울증, 간기능 부전, 심근경색 등을 유발할 수 있다.21)
IL-2는 T 림프구의 증식을 촉진하고 자연살상세포(NK
Table 1. Criteria for insurance coverage on kidney cancer:
[Single or combination regimen of category 1 anticancer agents]
연번 항암화학요법
1 (high-dose) interferon-alpha 2 interferon-alpha + fluorouracil-5 3 (low dose) interferon-alpha + vinblastine 4 interferon-alpha + fluorouracil-5 + mitomycin C 5 vinblastine + medroxyprogesterone
6 testosterone+ lomustine(비급여) (개정 제2011-106호: 2011.10.1 시행) 7 vinblastine + vincristine
8 vinblastine
주1. 위에서 언급되지 않은 1군 항암제로서, 신장암에 허가받은 약제의 경우에는 “허가사항 범위 내에서 환자의 증상 등에 따라 필요·적절하게 투여”시 요양급여를 인정함
cells)의 세포독성 활성과 각종 싸이토카인의 발현을 증가시 킴으로써 항암효과를 나타내는데 다양한 용량과 투여방법이 연구되어 왔다. 이 중 고용량 IL-2요법은 임상 2상 연구에서 5-7%의 완전관해율 및 15-21%의 반응율을 나타낼 뿐 아니 라 평균 반응지속기간도 54개월로 보고되었다.15, 23-25) 현재 고용량 IL-2요법은 전이성 신세포암의 특정환자에 있어서 지 속적인 완전관해를 나타낼 수 있는 유일한 항암요법으로 알 려져 있다.6, 26) 하지만 IL-2와 IFN-α 모두 단독으로는 반응 율이 낮기 때문에 면역 및 항암효과를 상승시키기 위하여 IFN-α와 IL-2의 병용 면역치료요법이 연구되었다. 프랑스의 다기관 3상 임상연구에서 Negrier et al은 425명의 전이성 신세포암 환자를 대상으로 IFN-α+IL-2 병용요법과 IL-2 또 는 IFN-α 단독요법을 비교연구하였는데 IFN-α+IL-2 병용요 법군에서 단독요법군에 비해 우월한 반응율 및 1년 무진행 생존기간을 나타내었으나 전체 생존기간 향상에는 유의성 있 는 결과를 보여주지 못하였다.19) 이후 McDermott et al에 의 해 수행된 전이성 신세포암 치료에 고용량의 IL-2 단독요법 과 IFN-α+(저용량) IL-2의 병용요법을 비교연구한 3상 임상 연구에서,23)무진행 생존기간이나 전체 생존기간에 있어서는 두 치료군이 유사하였으나, 반응율에 있어서는 고용량 IL-2 군과 IFN-α+IL-2 병용요법군이 각각 23.2%와 9.9%를 나타 냄으로써(P = 0.018) 고용량의 IL-2 단독요법이 병용요법에 비해 우수함을 입증하였고 완전관해율, 반응지속기간 등에 있어서도 우월한 경향을 보여주었다. 특히 간 또는 골전이가 있거나 이전에 신적출술을 시행받지 않은 원발성 종양 환자 의 경우에 고용량 IL-2 단독요법이 IFN-α+IL-2 병용요법에 비해 통계적으로 유의성 있는 반응율 및 생존기간의 향상을 보여주었다.23) 부작용의 측면에서는 고용량의 IL-2 요법에서 grade 3 또는 4의 심각한 부작용이 흔하게 나타났다는 보고
와 IFN-α+IL-2 병용요법군에서 부작용 및 독성이 훨씬 더 높게 나타났다는 보고가 있다.23, 27)고용량 IL-2 요법에서는 모세혈관누출증후군(capillary leak syndrome), 폐부종, 저혈압, 부정맥, 심근경색, 신부전, 소화기계 출혈 등의 심각한 부작용 이 나타나며 이에 따른 치료관련 사망율도 4%에 이른다는 보고가 있다.14) 따라서 제한적인 반응율, 심각한 부작용, 그 리고 고가의 비용문제 등을 고려할 때 약제를 사용함으로써 치료유익을 얻을 수 있는 환자의 선택이 매우 중요하다. 현 재 고용량 IL-2 요법은 신세포암 환자의 생존예후를 예측하 기 위하여 5가지의 위험인자들을 분석하여 개발한 MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) 모델20)의 생존예 후가 양호한 저위험군(favorable- 또는 good-risk) 투명세포암 환자에게 사용될 때, 보다 나은 치료효과를 기대할 수 있으 므로 이들에게 선택적으로 사용하도록 권장되고 있다.5, 26)
표적치료(Targeted therapy)
최근 신세포암의 신호전달체계와 관련한 생물학적인 기전 및 분자유전학적인 특성들이 밝혀짐에 따라 신세포암에 사용 되는 다양한 표적치료제가 개발되었다. 이러한 표적치료제에는 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 항 체, 광범위(broad spectrum) 또는 다표적(multitargeted) tyrosine kinase inhibitors (TKIs), mammalian target of rapamycin (mTOR) 저해제 등이 있는데 종래의 면역치료요법에 비해 항 암효과가 우월할 뿐 아니라 환자의 생존율을 향상시키고, 부작 용면에서도 유리하여 내약성이 좋으며 대부분의 약제들이 경 구로 투여할 수 있다는 이점을 가지고 있다.14)현재 표적치료 제는 수술이 불가능한 진행된 또는 전이성 신세포암의 1차 또 는 2차 전신 항암요법으로 널리 사용되고 있으며 현재까지 sunitinib, sorafenib, bevacizumab, pazopanib, temsirolimus, Table 2. Criteria for insurance coverage on kidney cancer:[Regimen includes category 2 anticancer agents]
연번 항암화학요법 투여대상 투여단계 투여요법
1 aldesleukin(IL-2) stage IV 1차 이상 P
2 aldesleukin + interferon-alpha stage IV 1차 이상 P
3 aldesleukin + interferon-alpha + fluorouracil-5 stage IV 1차 이상 P
4 sunitinib주1
(신설 제2007-2호:2007.3.1 시행) 전이성, 재발성 신세포암 1차 이상 P, S
5 sorafenib주1
(신설 제2007-3호:2007.4.1 시행) 전이성, 재발성 신세포암 1차 이상 P, S
6 pazopanib주3
(신설 제2011-3호:2011.5.1 시행) 전이성, 재발성 신세포암 1차 이상 P, S
7 Temsirolimus주4
(신설 제2011-4호:2011.6.1 시행) 전이성, 재발성 신세포암 1차 P, S
8 everolimus주5
(신설 제2011-4호:2011.6.1 시행)
sunitinib 또는 sorafenib 치료에 실패한 전이성,
재발성 신세포암 2차 이상 S
※ 투여요법 : P(고식적 요법, palliative), S(구제요법, salvage)
everolimus 등의 6개의 약제가 임상에서 사용되고 있다. 이들 표 적치료제의 주요 3상 임상연구 결과들을 Table 3에 나타내었다.
1) Sunitinib
Sunitinib은 VEGF 수용체(VEGFR)와 혈소판유도성장인자 수용체(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR), stem cell factor receptor (c-Kit) 등의 tyrosine kinase를 억제 함으로써 혈관신생을 차단하고 암의 성장을 저해하는 경구용 약제로 다표적 TKIs에 속한다.28) 신세포암 치료에 있어서 sunitinib의 항암효과는 싸이토카인 치료에 실패한 전이성 신 세포암 환자를 대상으로 연구한 두 건의 2상 임상연구에서 반응율 34%, 중앙 무진행 생존기간 8.3-8.7개월, 중앙 생존 기간 16.4개월이 보고됨으로써,28-29)미국 FDA로부터 신세포 암의 사용승인을 얻게 되는 근거가 되었다. 이후 750명의 과 거 항암치료경험이 없는 환자를 각각 375 명씩 sunitinib 군과 IFN-α 군에 일대일 무작위 배정하여 비교연구한 3상 임상연 구에서 sunitinib 군과 IFN-α 군에서 무진행 생존기간 11개월 대 5개월(HR 0.42; 95% CI 0.32-0.54; P <0.001), 반응율 31% 대 6% (P < 0.001)를 나타내어 IFN-α에 비하여 sunitinib 의 우월한 치료효과가 보고되었다.18)최종 분석된 전체 생존 기간에 있어서는 IFN-α 군에 비해 sunitinib 군에서 향상되기 는 하였으나(26.4개월 대 21.8개월; HR = 0.821; 95% CI, 0.673-1.001; P = 0.051) 두 군간에 통계적인 유의성을 찾을 수 없었다. 하지만 치료 개시전 생존예후 위험인자들을 보정, 분
류(stratification)하여 전체 생존기간을 재분석하였을 경우 모 든 하위 분석군에서 통계적으로 유의성 있는 결과를 나타내 었으며(HR = 0.764; 95% CI, 0.623-0.936; P = 0.0096), 또한 MSKCC 모델의 생존예후가 중등도(intermediate-risk)에 속하 는 환자군에서는 sunitinib 군과 IFN-α 군에서 전체 생존기간 이 20.7개월 대 15.4개월(HR = 0.787; 95% CI, 0.617-1.004), 그리고 생존예후가 불량(poor-risk)한 환자군에서는 5.3개월 대 4.0개월(HR = 0.660; 95% CI, 0.360-1.207)의 차이를 나타내 어 sunitinib의 항암 치료효과의 우월성을 보여 주었다.30) 또 한 sunitinib 투여군의 환자들은 삶의 질 측면에서도 IFN-α에 비해 우월한 것으로 나타났다.18) 우리나라 환자들을 대상으 로 1차 또는 2차 요법으로서의 sunitinib의 효과와 안전성을 연구한 소규모의 후향적 단일기관 연구에서는 객관적 반응율 52.4%, 무진행 생존기간 13.4개월(95% CI, 12.3-14.5개월), 전체 생존기간 28.1개월(95% CI, 21.8-34.4개월)의 결과가 보고되었다.31) 그 외 다른 두 건의 비슷한 연구에서도 반응 율 27.6-43%, 무진행 생존기간 7.2-11.8개월, 전체 생존기간 22.8개월로 나타나 서양에서의 연구와 유사한 결과를 보여주
었다.32-33) 특히 앞에서 언급한 국외 3상 임상연구18)에서는
약90%의 환자가 생존예후가 양호하거나 중등도의 환자군을 대상으로 수행되었던 결과들인 반면, 이들 국내 연구에서는 생존예후가 불량할 것으로 예측되는 환자군도 33-45%까지 포함되어 있었던 점을 고려할 때31, 33) 실제 임상에서 대할 수 있는 일반 신세포암 환자에 있어서의 sunitinib의 우월한 Table 3. Randomized clinical phase III trials of targeted therapies in metastatic renal cell carcinoma
Study drugs No. of patients ORR (%) PFS (months) OS (months) MSKCC group Stage of treatment Sunitinib vs. IFN-α 750 31 vs. 6
(P<0.001) 11.0 vs. 5.1
(P<0.001) 26.4 vs. 21.8
(P = 0.051) Favorable- or
intermediate-risk 1st line Temsirolimus vs.
temsirolimus + IFN-α vs.
IFN-α 626 8.6 vs. 8.1vs. 4.8 (NS)
5.5 vs. 4.7vs. 3.1
(P<0.001)b 10.9 vs. 8.4 vs. 7.3 (P = 0.0069)
Poor-risk group (74%) intermediate-risk
(26%)
1st line
Sorafenib vs.placebo
(TARGET) 903 10 vs. 2 5.5 vs. 2.8
(P<0.001) 17.8 vs. 15.2 (NS)a
Favorable- or
intermediate-risk 2nd line
Pazopanib vs. placebo 435 30 vs. 3
(P<0.001) 9.2 vs. 4.2
(P<0.001) 21.1 vs. 18.7 (P = 0.02)
Favorable- or intermediate-risk
(95%)
1st/2nd line Bevacizumab + IFN-α vs.
placebo + IFN-α (AVOREN)
649 31 vs. 13
(P<0.001) 10.2 vs. 5.4
(P<0.0001) 23.3 vs. 21.3
(NS)a All risk group 1st line Bevacizumab + IFN-α vs.
IFN-α (CALGB) 732 26 vs. 13 8.5 vs. 5.2
(P<0.0001) 18.3 vs. 17. 4
(NS)a All risk group 1st line Everolimus vs. placebo 416 5 vs. 0
(NS)a
4.9 vs. 1.9
(P<0.001) 14.8 vs. 14.4
(NS)a All risk group 2nd line
aNot significant
bTemsirolimus alone vs. IFN-α
(ORR = overall response rate, PFS = progression free survival, OS = overall survival, MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
치료효과를 나타낸다고 할 수 있다. Sunitinib 치료군에서 가 장 보편적으로 발생한 부작용은 grade 3의 피로와 설사이었 으며 그 외 grade 3의 구역, 구토, 구내염, 수족증후군, 고혈 압, grade 3/4의 중성구감소증, 림프구감소증, 빈혈, lipase 증 가를 비롯하여 갑상선 기능저하증 및 좌심실 박출분율의 감 소도 보고되었고,28-33) 최근에는 sunitinib 또는 sorafenib과 같은VEGFR TKIs에 의한 동맥 혈전색전증의 위험증가도 보 고되어 있다.34) 우리나라 환자에서는 특히 수족증후군을 비 롯하여 안면 또는 일반 부종이 서양에 비해 높은 빈도로 발 생되었다는 연구결과도 있다.31)현재 sunitinib은 우리나라를 비롯한 국외에서 진행성 또는 전이성 신세포암에 사용승인되 어 있으며, NCCN, ESMO, EAU 등의 다수의 임상 가이드 라인에서 수술이 불가능한 진행성 또는 전이성 신세포암에 1차 치료제로, 그리고 기존의 싸이토카인 치료에 실패한 환 자의 2차 치료제로 인정되고 있다.1, 3, 5)
2) Sorafenib
Sorafenib은 원래 Raf-1 단백질 억제제로 개발되었으나 이 후 VEGFR, PDGFR, c-Kit 등의 다양한 kinase를 차단하는
효과가 알려지게 되었고, 암세포의 증식과 혈관신생을 억제 함으로써 항암작용을 나타낸다.35) 이전의 전신 항암요법을 투여받은 경험이 있는 전이성 신세포암을 가진 환자 903명을 대상으로 sorafenib과 위약을 비교한 3상 임상연구(TARGET)36) 에 따르면, 무진행 생존기간은 5.5개월 대 2.8개월 (HR = 0.44; P < 0.001)로 sorafenib군에서 우월하였으나, 최종 분석된 생존기간은 17.8개월 대 15.2개월(HR = 0.88; P = 0.146)로 두 군 사이에 통계적인 유의성을 입증하지는 못하였다. 그런데 이 연구에서는 위약을 투여받은 대조군의 환자에서 질병이 진행할 경우에 sorafenib을 투여하였는데 이들을 제외하고 이 차분석한 전체 생존기간은 17.8개월 대 14.3개월(HR = 0.78;
P = 0.029)로 나타나 sorafenib 군에서 유의하게 생존율이 향상되는 것으로 보고하였다.37)또한 이전에 치료경력이 없 는 수술이 불가능하거나 전이성 신세포암 환자의 1차요법으 로 sorafenib과 IFN-α의 안전성과 유효성을 검증하기 위한 2 상 임상연구에서는, 1단계(period 1)에서 환자들에게 sorafenib (400 mg bid) 또는 IFN-α를 투여하고 2단계(period 2)에서는 질 병의 진행여부에 따라 sorafenib의 용량을 600 mg 하루 2회로 증량하거나 IFN-α에서 sorafenib (400 mg bid)요법으로 전환하 는 단계적 치료를 시행하였는데, 연구결과 1단계의 무진행 생존기간은 sorafenib과 IFN-α군에서 각각 5.7개월과 5.6개월 로 유사하였으나, 종양크기의 감소 및 환자의 삶의 질, 내약 성과 치료만족도에 있어서는 sorafenib군이 우수함을 보여주 었다. 또한 2단계에서는 sorafenib의 용량을 600 mg 하루 2 회로 증량한 환자군에서 질병의 진행이 3.6개월 정도 늦추어 지고 이 중 41.9%의 환자에서 종양크기가 감소되었으며, 마 찬가지로 IFN-α군에서 sorafenib요법으로 전환한 환자의 76.2%에서 종양의 크기가 감소되고 5.3 개월의 무진행 생존 기간을 보여주었다.38) Sorafenib에 의한 대부분의 부작용은 grade 1/2의 경미하고 가역적이며, 임상적으로 처치가능한 부 작용으로 체중감소, 두통, 변비, 점막염, 복통, 근육통 등이 발 생하였으며, 그 외 grade 3/4의 수족증후군, 설사, 피부발진/박 리, 탈모, 피로, 고혈압 등이 보고되었고,37-38) 드물게 sorafenib 에 의한 심장허혈/심근경색도 보고되었다.37) Sorafenib은 현재 ESMO와 ESU 가이드라인에서 이전의 싸이토카인 항암치료 에 실패한 환자들에게 2차 치료제로서 사용을 권장하고 있으
며,3, 5) NCCN 가이드라인에서는 특정환자에게 1차 치료제로
서도 사용할 수 있음을 언급하고 있다.1)
3) Bevacizumab
Bevacizumab은 VEGF-A와 결합하여 이를 중화시킴으로써 혈관생성을 억제하고 항암효과를 나타내는 재조합 단클론 항 체이다. 신세포암의 1차 치료요법으로서의 bevacizumab의 항 암효과는 bevacizumab+IFN-α 병용요법을 위약+IFN-α군과 비교한 다국적 3상 임상연구(AVOREN)에서 입증되었는데, 이 연구결과에 따르면 bevacizumab군과 대조군에서 각각 무진행 생존기간 10.2개월과 5.4개월(P = 0.0001), 반응율 30.6%와 Table 4. Evidence-based recommendations on criteria of
insurance coverage for systemic therapy in kidney cancer [Single or combination regimen of category 1 anticancer agents]
연번 항암요법 요양급여기준 개선안
2 Interferon-alpha+fluorouracil-5 삭제 3 (low dose) interferon-alpha +
vinblastine 삭제
4 interferon-alpha + fluorouracil-5 +
mytomycin C 삭제
5 vinblastine + medroxyprogesterone 삭제
6 testosterone+ lomustine 삭제
7 vinblastine + vincristine 삭제
8 vinblastine 삭제
[Regimen includes category 2 anticancer agents]
연번 항암요법 요양급여기준 개선안
2 aldesleukin + inteferon-
alpha 삭제
3 aldesleukin + inteferon-
alpha +fluorouracil-5 삭제
4 sunitinib
투여대상 추가:
생존예후가 양호하거나 중등도인 비투명세포암 환자 중에서 temsirolimus를 사용할 수 없는
경우 선택 가능
5 sorafenib 투여 단계 조정:
1차 이상 → 2차 이상
12.4%를 나타내어 bevacizumab군에서 통계적으로 유의성 있 는 우월한 효과를 보여주었다. 그러나 전체 생존기간은 bevacizumab군과 대조군에서 각각 23.3개월과 21.3개월로 두 치료군 사이에 유의한 차이를 나타내지 못하였다.39) AVOREN 연구와 유사하게 732명의 환자를 대상으로 bevacizumab+IFN- α 병용요법과 IFN-α 단독요법을 비교한 CALGB 연구에서도 반응율이 각각 26% 대 13%, 무진행 생존기간이 8.5개월 대 5.2개월로 보고되어 bevacizumab군에서 우월한 항암효과를 나타내었으나 전체 생존기간은 AVOREN 연구에서와 마찬가 지로 bevacizumab군과 대조군에서 각각 18.3개월과 17.4 개 월로 두 군 사이에 통계적 유의성을 찾지 못하였다.40)이처 럼 AVOREN과 CALGB 연구에서 두 치료군 사이에 전체 생존기간의 차이점을 발견할 수 없었던 잠재적인 이유의 하 나로 IFN-α을 투여받은 대조군의 환자에서 질병이 진행할 경우 bevacizumab 군으로 전환하거나 2차요법으로 sunitinib 또는 sorafenib 등의 표적치료제를 투여받은 점을 제시하고 있다.41) 부작용은 일반적으로 IFN-α에 의해 발생하는 grade 3 이상의 피로, 무력증(asthenia), 중성구감소증과 그 외 grade 3/
4의 위장관 천공, 혈전색전성 질환, 식욕부진, 고혈압, 단백뇨, 출혈 등이 발생하였는데, AVOREN 연구에서는 bevacizumab+
IFN-α 병용군에서 IFN-α 단독군에 비해 주목할만한 부작용은 관찰되지 않았다고 보고한 반면, CALGB 연구에서는 병용요 법군에서 독성이 높았다고 보고하였다.39-40)
4) Pazopanib
Pazopanib은 VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α, -β, 그리고 c- Kit를 표적으로 하는 다표적 혈관생성 억제제이다. 이전에 항암치료경험이 없는 신세포암 환자 및 싸이토카인을 투여받 은 경험이 있는 환자 435명을 대상으로 pazopanib과 위약의 효과를 비교연구한 3상 임상연구42)에 따르면 pazopanib군에 서 무진행 생존기간이 9.2개월로 위약군의 4.2개월에 비하여 월등하게 나타났으며(HR = 0.46, P < 0.0001), 이러한 차이는 특히 이전 항암요법의 치료경험이 없는 환자군에서 훨씬 뚜 렷한 차이를 보였다(11.1개월 대 2.8개월; HR = 0.40; P
< 0.0001). 반응율 또한 pazopanib군과 위약군에서 30% 대 3%로 pazopanib이 월등한 효과를 나타냈으며 전체 생존기간 도 21. 1개월로 위약군의 18.7개월에 비하여 연장되었다. 부 작용은 설사, 고혈압, 무력증, 구역, 구토, 식욕부진, 피로 등 이 가장 흔하게 나타나며 그 외 grade 3의 간독성과 불규칙 한 심장박동이 보고되었다.42) 현재 신세포암의 1차요법으로서 pazopanib과 sunitinib의 무진행 생존기간, 전체 생존기간, 반 응율 등의 항암치료효과와 안전성을 비교하는 3상 임상연구 (COMPARZ trial)43)와 두 약제의 안전성 및 내약성 등을 비 교하고 이를 환자의 약제 선호도와 관련하여 비교연구하는 PISCES trial이 진행중에 있다.44)
5) Temsirolimus
Temsirolimus는 mTOR 단백질을 억제함으로써 항암효과를 나타내는 약제로서 mTOR는 세포의 성장과 증식, 사멸, 혈관 생성 등을 조절하는 것으로 알려진 주요 polypeptide kinase 이다. 불량한 생존예후의 특징을 보이는 626명의 신세포암 환 자를 대상으로 temsirolimus 단독요법, temsirolimus +IFN-α 병용요법, 그리고 IFN-α 단독요법과 각각 비교연구한 3상 임 상연구(ARCC)45)결과에 따르면 temsirolimus 단독요법군이 무진행 생존기간 5.5개월로 IFN-α 단독요법군의 3.1개월보다 우수하였으며, 전체 생존기간에 있어서도 각 치료군에서 각각 10.9개월, 8.4개월, 7.3개월로 나타나 temsirolimus 단독요법군 이 IFN-α 단독요법군에 비해 통계적으로 유의하게 생존기간 을 향상시켰으며, 병용요법군에 비해서도 우월한 경향을 보였 다. 또한 부작용 발현 측면에서도 temsirolimus 단독요법군이 IFN-α 단독요법 또는 병용요법군보다 유리하였는데, temsirolimus에 의해 발생한 가장 보편적인 부작용은 grade 3/4 의 피로를 비롯하여 그 외 피부발진, 말초부종, 고혈당증, 고지 혈증 등이었으며,41, 46) 병용요법군에서는 grade 3/4 의 발진, 구내염, 통증, 말초부종, 혈소판감소증 및 중성구감소증 등의 부작용 증가가 보고되었다.45)
6) Everolimus
Everolimus는 temsirolimus와 마찬가지로 경구용 mTOR 저해제이다. Sunitinib 또는 sorafenib의 1차 치료에 실패하고 진행된 신세포암 환자를 대상으로 everolimus와 위약의 치료 효과를 비교연구한 3상 임상연구인 RECORD-1 연구47)에 따 르면, everolimus 투여군에서 무진행 생존기간이 4.9개월로 위약군의 1.9개월에 비해 유의성 있게 연장됨이 보고되었다 (HR = 0.33; P < 0.001).전체 생존기간은 everolimus군과 위 약군에서 각각 14.8개월과 14.4 개월로 두 군 사이에 통계적 유의성을 찾을 수 없었으나(HR = 0.87, P = 0.162), 위약군에 서 질병이 진행하여 everolimus로 전환치료받은 참가자들을 제외하고 분석한 사후검정에서는 위약군에서의 전체 생존기 간이 10.0개월로 나타나 everolimus가 위약에 비해 전체 생존 기간을 1.9배(95% CI, 0.5-8.5)정도 연장한다고 보고하였다.48) Everolimus의 가장 일반적인 부작용은 grade 3/4의 구내염, 피 로, 호흡곤란, 폐렴으로, 부작용의 양상이 고혈압, 심장질환, 갑상선기능저하증, 수족증후군을 유발하는 VEGFR TKIs와 다른 형태를 보이며 그 외 림프구감소증, 고혈당증도 보고되 었다.47-48)
진행된 또는 전이성 신세포암의 임상 치료 가이드라인 검토 현재 국내에는 신장암의 치료에 관한 임상 치료 가이드라 인이 나와있지 않으며, 국외 자료로는 미국과 유럽에서 각각 발행되는 NCCN1), ESMO5)에서 제시하는 치료 가이드라인
이 가장 많이 사용되고 있고 그 외 EAU3) 등을 비롯한 여러 전문가 그룹 또는 학회에서 치료 가이드라인을 제시하고 있 다. 이들 가이드라인들은 임상근거의 질을 비롯하여 전문가의 합의에 따라서 권장내용의 수준(level)을 분류하고 있다. 이 중 NCCN 가이드라인은 권장내용을 category 1부터 category 3까지로 분류하여 가장 폭넓은 범위의 선택약제를 제시하고 있는데, category 1은 양질의 임상근거를 기반으로 가장 선호 되는 약제를 포함하고 있으며 category 2는 임상근거가 미흡 하기는 하나 전문가의 공통된 의견이 있는지의 여부에 따라 서 category 2A 와 category 2B로 구분되어 있으며, category 3은 약제사용에 대해 합의를 이루지 못하고 논란이 되고 있 는 약제를 포함하고 있다. 본 연구에서는 NCCN, ESMO, EAU의 주요 국외 가이드라인을 수집하여 비교, 검토하였고 이를 종합적으로 분석한 결과를 Fig. 1에 나타내었다.
투명세포암의 전신 항암요법
1) 투명세포암의 1차 항암요법(First-line therapy)
NCCN, ESMO, EAU 등의 최신 국외 임상 치료 가이드라 인에서는 진행된 또는 전이성 신세포암의 1차 항암요법으로 표적치료제를 표준요법으로 선택하고 있다. MSKCC 기준에 따라 분류한 생존예후가 양호하거나 중등도의 환자에게는 표 준 1차요법으로 sunitinib, bevacizumab+IFN-α, pazopanib의 사용을 공통적으로 추천하고 있는데, NCCN 가이드라인에서 는 이 외에도 선택할 수 있는 약제의 폭이 타 가이드라인에 비해 넓어 sorafenib과 temsirolimus도 특정환자의 경우 사용 할 수 있음을 언급하고 있다. 예후가 불량한 환자의 경우에
는 temsirolimus가 공통적으로 1차 표준약제로 권장되고 ESMO 가이드라인에서는 sunitinib도 선택약제로 추가 제시 하고 있다. 고용량 IL-2 요법은 세 가이드라인 모두 생존예 후가 양호한 특정환자들의 경우에만 선택해서 사용할 수 있 음을 언급하고 있다. 반면 이전에 수술이 불가능한 진행성 또는 전이성 신세포암 환자의 1차 전신 항암요법의 표준치 료로 사용되던 IFN-α 단독요법은 EAU 가이드라인에서는 환자의 수행도가 좋고, 초기진단 이후 무진행 생존기간이 1 년 이상이며, 폐전이만 있을 경우 등의 특정 환자에게만 1차 요법으로 선택할 수도 있음을 제시하고 있으나 그 외 NCCN과 ESMO 가이드라인에서는 더 이상 사용을 권장하지 않는다. 하지만, 수술이 가능한 전이성 신세포암 환자의 세 포감퇴 신적출술(cytoreductive nephrectomy) 요법으로 사용 할 경우 생존기간의 향상을 나타내므로 세 가이드라인 모두 에서 이의 사용을 제시하고 있다.1, 3, 5)
2) 투명세포암의 2차 항암요법(Second-line 또는 Subsequent therapy)
1차 항암치료에 실패하고 진행된 또는 전이성 신세포암의 2차 항암요법은 이전의 1차 항암요법으로 어떤 약제를 사용 했는지에 따라 구분하고 있는데, sunitinib, sorafenib, pazopanib 등의 1차 TKIs 치료에 실패한 환자들의 경우에는 세 가이드라인 모두에서 everolimus를 표준약제로 선호하고 있다. 하지만 NCCN 가이드라인에서는 TKIs 약제들간에 교 차내성이 드물게 나타나며, 각 약제간의 표적 특이성과 부작 용이 약간 다르게 나타난다는 점을 근거로 이전 1차 TKIs Fig. 1. Algorithm for systemic treatment of metastatic renal cell cancer.
치료에 실패한 환자들에게 sunitinib 또는 sorafenib (category 2A)을 순차적으로 사용할 수 있음을 제시하고 있으며, temsirolimus (category 2B)의 사용도 언급하고 있다. 1차요 법으로 싸이토카인을 사용한 환자들의 경우에 ESMO에서는 sorafenib과 pazopanib을 표준약제로, sunitinib을 선택약제로 제시하고 있으며, EAU에서는 sorafenib과 pazopanib 만을 제 시하고 있다. NCCN에서는 sorafenib, sunitinib, pazopanib의 세 약제가 선호도의 구분없이 권장되고 있으며, 1차요법에서 와 마찬가지로 다른 가이드라인에 비해 선택약제의 범위가 훨씬 넓어 bevacizumab, temsirolimus (category 2A)도 선택 약제로 제시하고 있다. 또한 면역치료요법인 IFN-α와 고용 량 IL-2 요법(category 2B)도 2차 치료제에 포함되어 있다.
1차 치료로 mTOR 저해제를 사용해서 실패한 경우에는 임상 시험 참여가 권장되고 있다.
비투명세포암(non-clear cell carcinoma)의 전신 항암요법 비투명세포암은 유두상(papillary), 비염색(chromophobe), 집합관(collecting duct), 미분류세포형(unclassified cell type) 등 이질적인(heterogeneous) 다양한 형태의 조직형을 가진 신 세포암을 통칭하는데 일반적으로 전신 항암요법에 저항성을 가지며 생존예후도 좋지 않다.49) 이러한 비투명세포 신세포 암의 전신 항암요법의 치료효과에 대한 근거는 매우 제한적 이나 대부분의 임상 치료 가이드라인에서 공통적으로 temsirolimus, sunitinib, sorafenib을 1차 치료약제로 제시하고 있다. 특히 temsirolimus는 앞에서 언급한 ARCC 연구에서 생존예후가 불량한 비투명세포암 환자군에 있어서도 치료효 과를 나타낸 것으로 보고되어,45) NCCN 가이드라인에서는 이러한 환자군의 치료에 있어서 temsirolimus (category 1)의 사용을 선호하고 있다. 또한 pazopanib, erlotinib도 category 3 으로 분류, 제시하고 있으며 육종성(sarcomatoid) 분화의 특징 을 보이는 경우에는 세포독성 항암화학요법인 gemcitabine + doxorubicin의 사용도 제시하고 있으나 category 3으로 언급되 어 있다. 이들 pazopanib, erlotinib, gemcitabine + doxorubicin 요법은 ESMO 와 EAU 가이드라인에서는 언급되고 있지 않다.
신장암에 사용되는 항암화학요법의 임상적 유용성 및 급여기준의 적절성 검토
IFN-α + fluorouracil-5
14명의 환자를 대상으로 한 소규모 2상 임상연구에서 IFN-α+fluorouracil-5 병용요법은 최소 13개월의 추적관찰 기 간 동안 객관적인 반응은 관찰되지 않았고, 전체 14명 중 13명에서 질병이 진행되었으며, 그 중 11명이 사망하였다고 보고하였다. 또한 질병이 진행되기까지의 기간은 2개월(0.5-6 개월), 중앙 생존기간은 5개월(2-14.5개월)로 보고하였다.50) 40명의 환자를 대상으로 한 다른 2상 임상연구에서도 IFN-α + fluorouracil-5의 병용시 13%의 부분관해, 4개월의 무진행 생존기간, 15개월의 전체 생존기간을 보고하여 기존의 치료와
비교하였을 때 향상된 결과를 나타내지 못하였다.51) 63명의 환 자를 대상으로 IFN-α+fluorouracil-5의 병용요법과 IFN-α 단독 요법을 비교한 연구에서는 반응율 20%, 질병이 진행되기까지 의 기간 및 생존기간은 각각 11개월과 33개월로 보고되어 기대할만한 항암효과가 있는 것처럼 보였지만 연구저자들은 이러한 생존기간 향상의 결과가 대상환자들의 수행도 (performance status, PS)가 좋았기 때문이라고 해석하였으며 IFN-α 단독요법군에 비해 IFN-α+fluorouracil-5 병용요법군에 서 더 나은 치료효과를 관찰할 수 없었다고 결론지었다.52)
따라서 IFN-α+fluorouracil-5 병용요법은 비록 전임상 연구 에서 상가적인 항암효과를 나타낸다고 보고되기는 하였으나, 실제 임상에서 항암효과 및 안전성에 관한 임상적 유용성을 입증할 수 있는 근거가 부족하다고 볼 수 있다.
IFN-α + vinblastine
단독군으로 연구된 몇 건의 2상 임상연구에서 IFN-α+
vinblastine 병용요법은 높은 반응율을 나타낸다고 보고되었으 나, 3상 임상연구에서는 생존기간의 향상을 입증하지 못하였 고 반면 높은 독성을 나타내었는데,53-54) 이 중 178명의 환자 를 대상으로 IFN-α+vinblastine 병용요법과 IFN-α 단독요법을 비교한 3상 임상연구에서 병용요법군과 단독요법군에서 각각 반응율 24%와 11%로 병용요법군에서 반응율이 두 배 이상 으로 나타났지만, IFN-α군에 비해 생존기간의 연장을 보이지 못하였다. 부작용 면에서는 두 군간에 별 차이가 없었으나, 백혈구감소증의 경우 병용요법군에서 더 높은 빈도로 발생 하였다.53) 마찬가지로 IFN-α+vinblastine 병용요법과 medroxyprogesterone을 대조군으로 비교한 연구에서도 상대 적으로 높은 반응율에 비해 생존기간의 향상을 입증할 수 없 었다.55)따라서 IFN-α+vinblastine 병용요법은 IFN-α 단독요법 이나, 현재 임상적으로 의미있는 치료효과가 없다고 여겨지는 호르몬 요법인 medroxyprogesterone과 비교해서도 생존기간의 향상 등 치료적 우월성이 입증되지 않았다고 할 수 있다.
IFN-α + fluorouracil-5 + mitomycin C
49명의 환자를 대상으로 한 단독군 소규모 2상 임상연구 에서 IFN-α+5-fluorouracil+mitomycin C의 3제 병용요법은 35%의 부분관해 및 7.1개월의 반응지속기간을 보고하였다.56) 하지만, 이 연구에서 완전관해는 나타나지 않았으며 부작용 으로는 grade 3/4의 중성구감소증, 혈소판감소증, 구내염, 중 추신경계 이상, 구역 등이 보고되었다. 따라서 이 연구에서 비록 35%라는 높은 반응율을 보고하기는 하였으나 이후 대 조군을 사용한 무진행 생존기간 또는 전체 생존기간 향상에 대한 과학적 근거들이 없어 임상적 유용성을 판단하기가 어 렵다고 할 수 있다.
호르몬 요법(Hormonal therapy)
신세포암의 치료에 호르몬 요법을 사용하게 된 배경은
estrogen의 장기투여가 햄스터(Syrian hamster)의 신장에서 암 을 유발하며, testosterone 또는 progesterone의 투여가 estrogen 에 의해 유발된 신장암을 억제한다는 동물실험 연구결과에 근거하고 있다.57) 이에 progestational agent와 antiesterogen 단 독 또는 corticosteroids와의 병용요법 등 다양한 호르몬 요법 이 임상에서 연구되었다. Medroxyprogesterone은 1970년대 초 에 신세포암 환자에 치료효과를 보여 기대를 모았으나,58) 보 다 엄격한 현대적인 기준을 적용해서 분석한 반응율은 5%
이하에 불과함이 보고되었다.59) 이 외에도 신세포암 치료에 있어서 androgens, antiestrogens 등의 호르몬을 사용한 항암 요법은 대부분 반응율이 저조할 뿐만 아니라 완전관해는 드 물고 대부분 부분관해를 나타내며 반응지속기간도 짧기 때문 에 임상적으로 의미있는 항암효과를 나타낸다고 보기 어렵다 는 견해가 현재 지배적이다.7, 60) 또한 호르몬과 화학요법제 의 병용요법은 신세포암 치료에 효과적이지 못할 뿐 아니라 오히려 독성을 증가시키는 것으로 알려져 있어61)이들 호르 몬을 포함한 항암요법은 모든 임상 치료 가이드라인에서 현 재 사용을 권장하거나 언급하고 있지 않고 있다. 우리나라 현행 신세포암에 대한 전신 항암요법의 1군 항암제 목록에 는 vinblastine+medroxyprogesterone 요법과 testosterone+
lomustine 요법이 등재되어 있는데 이들 항암요법에 대한 치 료효과나 임상적 유용성을 뒷받침해 줄 수 있는 구체적인 임상문헌을 찾을 수 없었다.
IFN-α + IL-2 병용요법
앞의 면역치료요법에서 언급된 바 Negrier et al에 의해 수 행된 프랑스의 다기관 3상 임상연구에서 IL-2 + IFN-α 병용 요법은 IL-2 또는 IFN-α 단독요법에 비해 우월한 반응율 (18.6% 대6.5% 대 7.5%) 및 1년 무진행 생존기간을 나타내 었다.19)하지만 이 연구 결과에서 IL-2 + IFN-α 병용요법은 지속적인 반응을 나타내지 못했으며 또한 전체 생존기간을 향상시키지 못하였는데 병용요법에서 반응율이 우월하게 나 타난 것은 단지 대조군으로 사용된 IL-2의 용량이 낮았기 때 문이라고도 해석되고 있다.23) 고용량의 IL-2요법을 대조군으 로 수행된 연구에서는 반응율 및 반응의 질적인 면에서 고 용량의 IL-2요법이 IFN-α + IL-2 병용요법에 비해 우월한 효과를 입증하였고,23) 이후 수행된 연구에서도 IFN-α + IL-2 병용요법은 단독요법에 비해 생존기간의 향상을 입증하지 못 하면서 반면에 독성 면에서 불리한 결과를 나타내었다.27) 또 한 이전의 항암요법 치료경험이 없는 환자를 대상으로 IFN- α + IL-2 병용요법에 fluorouracil을 포함하는 3제 병용요법 과 IFN-α 단독요법을 비교한 연구에서도 반응율은 향상되었 으나 전체 생존기간 또는 무진행 생존기간의 연장에 있어서 병용요법의 우월성을 입증하지 못하면서 심각한 부작용과 독 성의 발현이 증가하는 결과를 보고하였다.6) 따라서 싸이토카 인 단독요법에 비해 환자의 생존기간을 향상시키지 못하면서 심각한 부작용을 감수해야 하는 IFN-α+IL-2 병용요법은 현
재 대부분의 치료 가이드라인에서 전신 항암요법으로 권장 또는 언급되고 있지 않다.
항암화학요법(Chemotherapy)
신세포암은 일반적으로 항암화학요법에 반응하지 않는 것 으로 알려져 있다. 이러한 저항성의 원인으로 80% 이상의 신세포암에서 다제약제내성(multidrug resistance, MDR) 유전 자의 발현에 의해 생성되는 P-glycoprotein과의 관련성이 보 고되었다.62) Yagoda et al은 1983년부터 1989년까지 연구발 표된 신세포암에서의 다양한 화학요법제의 효과를 분석하였 는데 2100 여명의 환자에서의 반응율을 9% 이하로 보고하 였다.63) 이후 다시 1983년부터 1993년까지의 항암화학요법 의 연구결과를 분석한 보고에서도 4093명의 환자에서 6%의 낮은 반응율을 보고하였다.9)
우리나라의 현행 1군 항암제 요양급여기준 목록에는 vinblastine 단독요법과 vinblastine+vincristine 병용요법이 등 재되어 있다. Vinblastine 단독요법은 1970년대와 1980년대 초에 전이성 신세포암에 항암효과를 나타내는 것으로 보고되 었고 다른 화학요법제에 비해 일관되게 치료효과를 보여주기 는 하였으나 앞에서 언급한 Yagoda et al에 의해 수행된 연 구를 비롯한 몇몇 연구에서 분석한 vinblastine 단독요법의 반응율은 단지 3-7%에 불과하였으며,9) Cochrane 분석에서도 vinblastine은 IFN-α에 비해 열등하다고 보고되었다.22) 그리 고 vinblastine+vincristine 병용요법은 임상적 유용성을 뒷받 침해 줄 수 있는 문헌을 찾을 수 없었다. 따라서 현행 요양 급여목록에 등재되어 있는 vinbalstine 단독요법과 vinblastine +vincristine 병용요법은 진행된 또는 전이성 신세포암의 치 료에 있어서 임상적 유용성의 근거가 빈약하며 따라서 대부 분의 치료 가이드라인에서 이들 항암화학요법을 권장하고 있 지 않다.
Sunitinib
지금까지 전이성 신세포암 임상연구에 포함된 참가자들은 대부분이 투명세포암의 조직형을 보이는 환자들이어서 비투 명세포 신세포암의 치료에 있어서 새로운 표적치료제를 비롯 한 각 항암요법의 효과에 대한 연구결과가 매우 제한적이다.
Sunitinib과 sorafenib의 비투명세포암에서의 항암효과를 후향 적으로 분석한 한 연구에서는 반응율 10%, 무진행 생존기간 8.6개월, 전체 생존기간 19.6개월을 보고한 바 있다.65)특히 유두상 신세포암(papillary RCC)에 있어서 sunitinib은 17%의 반응율을 나타냈으며, sorafenib에 비해 무진행 생존기간을 유의하게 연장시켰다(11.9개월 대 5.1개월; P < 0.001). 비염 색 신세포암(chromophobe RCC)에 대해서는 두 약제 모두에 서 25%의 반응율과 많은 환자들이 안정병변을 나타내었음을 보고하였다.65) 따라서 이들 약제가 비록 반응율 및 무진행 생존기간에 있어서 투명세포암에서보다 치료효과가 적게 나 타나기는 하나, 비투명세포암에 대해서도 어느 정도의 항암
효과를 기대할 수 있다고 보고하였다.
Sorafenib
싸이토카인 치료에 실패한 신세포암의 2차 치료제로서의 sorafenib의 치료효과는 앞에서 언급한 3상 임상연구인 TARGET36) 연구에서 어느 정도 확립되었다고 할 수 있는데, 1차 치료제로서의 효과는 2상 임상 연구38)의 결과 비록 sorafenib 투여군에서 용량을 증가하였을 때 대조군인 IFN-α 에 비해 종양크기의 감소 등을 나타내기는 하였으나 400 mg 1일 2회의 일반 표준용량에서 관해율 또는 무진행 생존기간 향상에 있어서는 유의성 있는 결과를 보이지 못하였으며 이 후 추가적인 3상 임상 연구결과가 아직 없어 임상적 유용성 이 아직 확실하게 입증되지 않았다고 할 수 있다.NCCN을 제외한 대부분의 치료 가이드라인에서는 sorafenib을 2차 치 료제로서만 추천하고 있으며, NCCN 가이드라인에서도 특정 환자에게만 1차 치료제로 사용할 것을 언급하고 있다.
고찰 및 결론
신세포암은 일반적인 세포독성 항암화학요법이나 방사선 요법 또는 호르몬 요법에 잘 반응하지 않는 대표적인 암으 로, 수술이 불가능하거나 진행된 또는 전이성 신세포암의 경 우 IL-2 또는 IFN-α를 이용한 면역치료요법이 오랫동안 표 준 전신 항암요법으로 사용되어 왔다. 하지만 최근 몇 년간 분자생물학의 눈부신 발전으로 신세포암의 발생기전 및 분자 유전학적인 특징들이 밝혀지게 되었고, 이러한 암세포의 발 생과 증식에 관여하는 특정 신호전달체계나 관련 단백질을 표적으로 하는 신약들이 개발되었다. 이들 표적치료제들은 임상연구에서 기존 면역치료요법에 비해 우수한 항암효과와 반응율, 내약성을 보여줌으로써 신세포암에 사용되는 전신 항암요법은 종래의 면역치료요법에서 표적치료요법으로 약제 의 사용이 크게 변화하게 되었다. 이에 따라 현재 임상에서 6개의 새로운 표적치료제가 진행성 또는 전이성 신세포암의 1차 또는 2차 치료제로 승인받아 사용되고 있다. 본 연구는 국내 건강보험심사평가원의 신장암에 사용되는 전신 항암요 법의 요양급여기준을 검토하고, 요양급여목록에 등재되어 있 는 각 약제 또는 항암요법들의 임상적 유용성에 관한 문헌 과 다양한 의학적 근거들을 수집, 분석함과 동시에 이를 최 신 임상 치료 가이드라인에서 권장하고 있는 치료지침들과 비교분석, 평가함으로써 현행 요양급여기준이 최신 임상연구 에 기반한 양질의 과학적 근거들에 입각해서 적절한지 알아 보고자 하였다.
최근 국내 건강보험심사평가원의 신장암에 사용되는 전신 항암요법의 요양급여기준은 pazopanib을 비롯하여 temsirolimus, everolimus 등의 새로운 약제를 요양급여약제로 등재함으로써 크게 변화하였다. 이는 최신 임상 연구결과 및 과학적 근거들을 시기적절하게 분석, 평가하고 이를 적용함으
로써 암환자에게 보다 효과적이고 안전한 항암요법을 제공하 고자 하는 노력의 일환이라고 할 수 있다. 하지만, 현행 요양 급여목록에는 양질의 임상근거 또는 문헌이 부족하여 임상적 효과 및 유용성을 입증하기 어려울 뿐만 아니라, 타 약제에 비해 치료효과의 우월성 또는 안전성이 입증되지 않아 대다 수의 최신 임상 치료 가이드라인에서 사용을 권장 또는 언급 하고 있지 않은 약제 또는 항암요법들이 요양급여목록에 등 재되어 있어 이들에 대한 요양급여기준 재평가와 개정의 필 요성이 인정되었으며 이를 표 4에 요약하였다.
먼저 IFN-α에 화학요법을 병용한 IFN-α+fluorouracil-5 병 용요법을 비롯하여 IFN-α+vinblastine병용요법과 IFN-α+
fluorouracil-5+mitomycin C 병용요법 등의 면역화학요법 (immunochemotherapy)은 본 연구에서 수집하고 분석한 여러 임상연구 결과에 의하면 IFN-α 단독요법에 비해 생존기간의 향상을 보이지 못하고 독성이 증가하는 경향을 나타내어 그 임상적 유용성이 의심되며, 모든 임상 치료 가이드라인에서 도 이러한 면역화학요법의 사용을 제시 또는 권장하고 있지 않다. 또한 오래 전에 신세포암에 치료효과가 있다고 기대를 모았으나 보다 양질의 임상연구 결과 또는 새로운 현대적인 기준에서 분석을 한 결과 현재는 거의 치료효과가 없다고 일반적으로 인정되는 호르몬 요법 또는 호르몬과 화학요법제 의 병용요법도 국내 요양급여 목록에 등재되어 있었는데 이들 vinblastine+medroxyprogesterone과 testosterone+lomustine 병용 요법은 임상적 유용성을 뒷받침해 줄 수 있는 양질의 임상연 구 결과 또는 근거들을 찾기가 어려웠다.
IFN-α+ IL-2 병용요법 또한 고용량 IL-2 단독요법과 비교 해서 생존기간의 향상을 나타내지 못하면서 독성의 발현을 증가시키므로 그 사용이 권장되지 않으며 IFN-α+IL-2에 fluorouracil을 포함하는 3제 병용요법도 마찬가지로 IFN-α 단독요법에 비해 무진행 생존기간 또는 전체 생존기간의 향 상 등에 있어서 항암효과의 우월성을 입증하지 못하였고 높 은 부작용을 감수해야 하므로 사용이 권장되지 않는다.
세포독성 항암화학요법은 오래 전부터 신세포암의 치료에 있어서 저항성이 나타나는 것으로 입증되어, 현재는 비투명 세포 신세포암의 특정 경우를 제외하고는 사용이 권장되고 있지 않은데, 현행 요양급여목록에는 vinblastine을 비롯하여 vinblastine+vincristine 병용요법이 등재되어 있으며 이들에 대한 임상적 유용성을 뒷받침해줄 수 있는 양질의 의학적 근거를 찾기가 어려웠다. 따라서 앞에서 언급한 항암요법들 에 대하여 요양급여기준의 재평가가 이루어져야 할 것이며 필요할 경우 삭제 등의 요양급여기준 개정의 조치를 취함으 로써 이러한 항암요법들이 계속해서 요양급여목록에 등재되 어 있음으로 해서 자칫 불러일으킬 수 있는 오해와 혼란을 방지해야 할 것으로 사료된다.
Sunitinib은 현행 우리나라의 요양급여기준에 의하면 투여대 상으로 투명세포암의 조직형을 가진 환자로 제한하고 있다.
Sunitinib은 비투명세포암에서의 반응율이 투명세포암보다 낮
