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소아 간질환자에서 Carbamazepine과 Valproic acid 복용에 의한 체중증가 비교연구
이경자, 현효숙, 이건희*, 최민규**
한림대학교의료원 강남성심병원 약제과, 소아과*, 가정의학과**
Abstract :Carbamazepine (CBZ) and Valproic acid (VPA) are anticonvulsants used commonly in children with epilepsy. Various adverse effects of CBZ and VPA have been reported in many pre- vious studies, which included sleeping, drowsiness, weight gain, abdominal pain, anorexia, ane- mia, etc. The weight gain has been recognized as a common adverse effect of CBZ and VPA that leads to discontinuation or change to the other anticonvulsants in some patients.
This adverse effect has been reported in various prevalence rates in some studies, respectively.
So, we studied this adverse effect of CBZ or VPA in epileptic children of our hospital.
We surveyed the incidence of weight gain, the revelation time to weight gain and the period of weight gain. And we did whether their weight gain is increased progressively or not. Finally, we evaluated the correlation between weight gain and dosage or serum level of CBZ, VPA.
The weight gain is frequently revealed in the epileptic children with CBZ or VPA [CBZ 44.4%(12/27), VPA 66.7%(18/27)] (Table 2). This result is similar with studies by Corman CL et al.3). These weight gains occurred usually within 3 month of VPA or CBZ treatment like as the studies of Verity CM or Biotin V et al.5), 6). But some patient reported the delayed weight gain within 9 months of treatment, not within 3 months [CBZ group 30% (3/10), VPA group 7.7%(1/13)]
(Table 2). If the weight gain was reported within 3 or 9 months of treatment, it was maintained longer than 10 months of treatment in the majority of patients [CBZ group 90%(9/10), VPA group 66.7%(6/9] (Table 2). And the progressive weight gain was reported in some patients [CBZ group 40%(4/10), VPA group 11.1%(1/9](Table 2).
And, according to independent-t test, there was no significant correlation between weight gain and dosage, serum level in CBZ, VPA (Table 3). In addition, we used the binary logistic regression to identify the factor affecting the weight gain. There were no significant variables associated with the weight gain (gender, age, weight, weight percentile, dosage, serum level) 6)
[Key words]weight gain, carbamazepine, valproic acid
서 론
Carbamazepine (CBZ)과 Valproic acid (VPA) 는 소아간질환자에게 일반적으로 사용되는 항경련제 로, 장기 사용에 따라 졸음, 식욕감퇴, 복통, 빈혈 등 의 여러 부작용이 나타나며1), 특히 체중증가는 소아 나 청소년기 환자에게 있어 중요한 부작용 중 하나로 알려져 있다2).
이러한 체중증가의 부작용에 대해 이 등1)은 CBZ 에서 36%, VPA에서 17.6%로 보고하였고, Corman CL 등3)은 CBZ에서 43%, VPA에서 71%로 보고하 였고, Wirrell EC4)은 VPA에서 81.4%로 보고하는 등, 체중증가에 대한 많은 연구결과들이 있었으나, 발생빈도에 대한 결과들이 매우 다양하게 나타나고 있으며, 특히 소아의 성장을 고려한 체중증가를 분석 한 연구는 거의 없었다. 따라서 대한소아과학회에서 펴낸 1998년 한국 소아 및 청소년 신체발육 표준치 를 기초로 하여 CBZ과 VPA를 복용하는 소아 간질 환자에서 체중증가의 발생빈도에 대해 조사하였으 며, 추가적으로 체중증가가 나타나는 발생시기, 체중 증가가 점진적으로 계속 상승되는지의 여부, 발생한 체중증가가 지속되는 기간, 체중증가와 이 두 약물의 용량 및 혈중농도와의 상관관계를 분석하였다.
연구 방법
2003년 1월부터 2004년 12월까지 한림대학교 의 료원 강남성심병원의 소아과를 방문한 환자 중 간질 로 진단 받고, CBZ이나 VPA를 투여 받은 환자를 대 상으로 하였다. 각 환자들의 의무기록지를 이용하여 연령, 체중, CBZ 또는 VPA의 용량과 혈중농도, 병
용약물 등을 조사하여 후향적 방법으로 결과분석을 하였다. CBZ과 VPA의 복용 초기와 복용 후 3개월 이내의 체중기록이 누락되어 있거나, 약물 복용 후 2 개월 이내에 복용을 중단한 경우, 약물복용이 규칙적 이지 않은 경우, 복용시작시기의 기록이 없는 환자의 결과는 분석에서 제외하였다.
환자의 복용기간은 3개월군(초기~3개월까지), 9개 월군(4개월~9개월), 10개월 이상군(10개월 이상)으 로 구분하였고, 체중은 복용초기와 추후의 기록을 함 께 조사하였고, 용량과 혈중농도는 기록이 있는 환자 에 한해 조사하였다.
소아의 성장을 고려한 체중을 조사하기 위해, 연령 과 체중을 대한소아과학회에서 펴낸 1998년 한국 소 아 및 청소년 신체발육 표준치의 소아의 발육곡선(신 장과 체중)에 따라 퍼센타일로 산출하여 복용기간에 따른 퍼센타일의 증감을 산출하였다.
체중변화는 복용초기보다 3개월 기간내에 5퍼센타 일 이상 증가한 경우를 체중증가로 보았으며, 3개월 이내에는 체중증가를 보이지 않았지만 9개월 이내에 체중증가를 보인 경우를 지연된 체중증가로 정의하 였다. 또한, 3개월이내 또는 9개월이내에 체중증가 를 보이고, 10개월 이후에 이전에 비해 5퍼센타일 이 상의 체중증가를 보인 경우를 점진적 체중증가로 보 았다.
통계분석을 위하여 Chi-square tests, Fisher's exact test, independent t-test를 사용하였다.
연구결과
이번 연구에서는 VPA나 CBZ을 투여 받은 99명의
*Chi-square tests
Carbamazepine(n=27) Valproic acid(n=27) p - value*
Gender
Female 9(33.3%) 13(48.1%)
0.268
Male 18(66.7%) 14(51.9%)
Total 27 27
Age(year) 7.83.3 ± (0.5~12.4) 7.1 ± 4.5(0.2~15.2) 0.502
Weight(kg) 26.3 ± 11.3(7.5~50.0) 25.1 ± 14.4(5.5~55.0) 0.723
Weight percentile 49.8 ± 28.2(1~94) 45.4 ± 31.3(1~99) 0.595
Table 1. 대상환자의 일반적 특성
소아 간질환자의 자료가 수집되었으며, 45명의 환자 는 자료가 미흡하여 분석에서 배제되었다(5명은 복 용초기의 체중기록이 없는 경우, 22명은 3개월 이내 의 체중기록이 없는 경우, 14명은 2개월 이내에 약물 복용을 중단한 경우, 1명은 불규칙적으로 약을 복용한 경우, 3명은 복용초기의 의무기록이 없는 경우였다).
결과적으로 54명의 환자 자료가 분석에 사용되었 으며(VPA군 27명, CBZ군 27명), 두 군간 환자의 일 반적 특성은 치료 초기에 유사한 것으로 나타났다 (Table 1).
체중증가의 빈도는 CBZ군에서 44.4%(12/27), VPA군에서 66.7%(18/27) 나타나, Corman CL 등
3)의 보고(CBZ 43%, VPA 71%)와 유사한 결과를 보 였으나 두 군간 차이가 통계적으로 유의하지는 않았 다(Table 2). 체중 퍼센타일의 증가 정도는 CBZ군 에서 평균 13.2퍼센타일(5~22), VPA군에서 평균
15.1퍼센타일(6~48)로, 두 군간 유의한 차이를 보이 지 않았지만, 증가된 체중의 정도가 상당히 다양함을 알 수 있었다. 이러한 체중증가는 CBZ 이나 VPA를 복용한 지 3개월 이전에 발생하는 것으로 나타났으 며(CBZ군에서 1.9개월, VPA군에서 2.3개월), 이는 Verity CM 등5)이나 Biotin V 등6)의 보고와 유사하 였다. 그러나, 약물복용 후 3개월 이내에는 체중증가 를 보이지 않았으나, 9개월 이내에 체중증가를 보이 는 지연된 체중증가를 나타내는 경우도 있었다[CBZ 군 30%(3/10), VPA군 7.7%(1/13)]. 약물복용 후 3 개월 이내에 체중증가를 보인 환자는 대부분 10개월 이후에도 복용초기에 비해 증가된 체중을 나타냈으 며[CBZ군 90%(9/10), VPA군 66.7%(6/9)](Table 2), 이번 연구에서 체중증가가 유지된 것으로 추적된 기간은 CBZ군 15.4개월, VPA군 15.1개월로 나타났 다. 이를 통해, CBZ과 VPA에 의해 발생한 체중증가
Table 2. Carbamazepine과 Valproic acid군간의 체중증가 발생 비교
Carbamazepine Valproic acid P- value
The incidence of weight gain
Subjects 12 (44.4%) 18(66.7%)
N 27 27 0.1*
The increased weight percentile
Mean 13.2 ± 6.7
(5~22)
15.1 ± 11.2
(6~48) 0.593*
N 12 18
The revelation time to weight gain(month)
Mean 1.9 ± 0.8
(0.4~3.0)
2.3 ± 1.1
(0.4~3.7) 0.272*
N 12 18
The delayed weight gainer
Subjects 3(30%) 1(7.7%)
0.281
N 10 13
The maintained weight gainer
Subjects 9(90.0%) 6(66.7%)
0.303
N 10 9
The maintained period of weight gain(month)
Mean 15.4 ± 4.8 15.1 ± 3.4
(10.5~18.2) 0.877!
(9.8~24.5)
N 9 6
The progressive weight gainer
Subjects 4(40%) 1(11.1%)
0.303
N 10 9
* Chi-square tests Fisher’s exact test
!Independent t-test
N : Numer of subjects who were examined
는 약물투여를 계속하는 한 체중증가가 유지됨을 알 수 있었다. 또한, 3개월이내, 9개월이내에 증가된 체 중보다 10개월 후에 5퍼센타일 이상이 추가적으로 증가되는 점진적 체중증가가 몇몇 환자에서 보고되 었다 [CBZ군 40%(4/10), VPA 11.1%(1/9)].
이러한 체중증가와 약물 용량 및 혈중농도와의 관 련성을 알아보기 위해 independent-t test를 실시 한 결과, 두 약물 모두 용량이나 혈중농도와는 상관 성이 없는 것으로 나타났다(Table 3). 추가적으로, 체중증가에 영향을 주는 요인이 있는 지 알아보기 위 해 성별, 연령, 초기 체중, 초기 체중 퍼센타일, 용 량, 혈중농도와 체중증가를 binary logistic regression을 통해 분석한 결과, 어떠한 요인에서도 유의적 상관성이 없는 것으로 나타났다7).
결론 및 고찰
이번 연구를 통해, 국내 소아간질환자에서도 외국 에서 보고된 사례와 유사한 정도로 체중증가가 나타 남을 알 수 있었고, 주로 약물복용 후 3개월 이내에 체중증가가 나타남을 확인할 수 있었다. 또한, 이러 한 체중증가는 용량이나 혈중농도, 연령, 성별 등의 어떠한 요인도 관여되지 않으므로, 모든 환자에서 체 중변화를 잘 관찰할 필요가 있을 것으로 사료된다.
본 연구의 제한점은 이번 연구가 의무기록서를 통
해 후향적 조사가 이루어짐으로 인해, 체중기록이나 용량기록의 누락이 발생한 경우가 많아, 충분한 환자 수를 관찰하지 못하였다는 점이다. 또한, 체중조사가 규칙적으로 시행되지 않아, 조사기간이 일치하지 않 았던 점도 통계수치에 영향을 미쳤을 것으로 사료된 다. 따라서 두군간 체중증가의 발생률의 차이가 Corman 등의 결과와 유사했음에도 불구하고 유의 적 차이를 확인할 수 없었다. 하지만, Easter D 등8) 은 VPA군에서 CBZ군보다 체중증가가 많이 나타난 다고 볼 수 없다고 보고하고 있어, 국내 소아 환자에 서 이를 확인하기 위해서는 더 많은 환자군을 대상으 로 한 조사를 실시해야 할 것이다.
VPA의 경우 체중퍼센타일의 증가수치가 48을 나 타내는 사례 등 체중증가의 정도가 상당히 다양하며 (Table 2), 체중증가 상태가 유지될 뿐 아니라, 점진 적으로 계속 증가하는 경우도 발생하고 있어, 외모에 민감한 소아 및 청소년기 간질환자들의 치료에 있어, 체중증가를 주의깊게 고려할 필요가 있는 것으로 사 료된다.
참고문헌
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2. Ranganath HN. Carbamazepine and weight Table 3. 체중증가가 약물 용량 및 농도와의 상관관계
The weight gain group The non-weight gain group p-value*
Carba-mazepine
Dosage(mg/kg) 13.5 ± 3.6 (8.7~19.4) 11.7 ± 3.9 (5.6~18.6)
0.248
N 12 15
Serum level(μg/kg) 5.8 ± 2.0 (3.3~9.0) 6.5 ± 2.3 (3.5~9.1)
0.503
N 12 7
Valproic acid
Dosage(mg/kg) 24.9 ± 11.3 (10.2~58.4) 28.6 ± 11.0 (13.3~45.0)
0.426
N 18 9
Serum level(μg/kg) 71.5 ± 36.4 (30.2~142.6) 66.9 ± 12.0 (54.5~81.2)
0.787
N 15 5
* Independent t-test
N : Numer of subjects who were examined
gain. Neurology India 2000;48(3):299 3. Corman CL, Leung NM, Guberman AH.
Weight gain in epileptic patients during treatment with valproic acid: a retrospec- tive study. Can J Neurol Sci.
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5. Verity CM, Hosking G, Easter DJ. A multi- centre comparative trial of sodium val- proate and carbamazepine in paediatric epilepsy. Dev Med Child Neurol 1995;37:97~108.
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7. Dinesen H, Gram L, Andersen T, Dam M.
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