조기위암 내시경 절제 후 헬리코박터 파일로리 제균: 오랜 질문, 명확한 답변

Korean J Gastroenterol Vol. 71 No. 6, 363-365 https://doi.org/10.4166/kjg.2018.71.6.363 pISSN 1598-9992 eISSN 2233-6869

RESEARCH UPDATE

Korean J Gastroenterol, Vol. 71 No. 6, June 2018 www.kjg.or.kr

조기위암 내시경 절제 후 헬리코박터 파일로리 제균: 오랜 질문, 명확한 답변

양효준

성균관대학교 의과대학 강북삼성병원 내과

Helicobacter pylori Eradication after Endoscopic Resection of Early Gastric Cancer:

Long-standing Questions, Clear Answers

Hyo-Joon Yang

Department of Internal Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Article: Helicobacter pylori Therapy for the Prevention of Metachronous Gastric Cancer (N Engl J Med 2018;378:1085-1095)

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교신저자: 양효준, 03181, 서울시 종로구 새문안로 29, 성균관대학교 의과대학 강북삼성병원 내과

Correspondence to: Hyo-Joon Yang, Department of Internal Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, 29 Saemunan-ro, Jongno-gu, Seoul 03181, Korea. Tel: +82-2-2001-8330, Fax: +82-2-2001-8360, E-mail: hyojoonyang@gmail.com

Financial support: None. Conflict of interest: None.

요약: 우리나라는 국가 암 검진을 통하여 위암의 다수가 조 기위암의 형태로 발견되고 있으며, 림프절 전이의 위험이 없 는 조기위암에 대해 내시경 절제술이 널리 시행되고 있다.¹ 그러나 내시경 절제 후 남겨진 위점막에서 새롭게 위암이 재 발할 위험이 10년간 20%를 넘는 것으로 보고되었다.²헬리코 박터 파일로리 제균 치료가 이러한 재발을 줄일 수 있다는 기대가 있었으나, 이를 살펴본 두 개의 무작위 임상 시험은 상반된 결과를 보고하였다.^3,4 위암 환자에서 이미 발생한 위 점막의 위축과 장상피 화생은 헬리코박터 제균 후에도 호전되 지 않으며, 이로 인하여 위암 발생 위험이 증가된 채로 남아 있을 수 있다는 “point of no return” 개념은 헬리코박터 제균 이 효과가 없을 수 있다는 주장의 근거가 되었다.⁵따라서 저 자들은 조기위암의 내시경 절제술 후에 헬리코박터 파일로리 제균 치료가 이시성 위암의 재발과 위점막의 위축 및 장상피 화생 개선에 미치는 영향을 확인하기 위하여 무작위 이중 맹 검 위약 대조 임상 시험을 시행하였다.⁶

이 연구는 단일 기관에서 조기위암 혹은 고도 이형성 선종 으로 내시경 절제술을 시행받은 470명의 환자를 등록하여 위

전정부 점막 위축의 병리학적 등급에 따라 층화하여 헬리코박 터 파일로리 치료군 혹은 위약군으로 무작위 배정하였다. 헬 리코박터 파일로리 치료군은 amoxicillin, clarithromycin, proton pump inhibitor 3제 요법을 1주간 투여받았으며, 제 균 실패 시 추가 제균 치료는 받지 않았다. 두 개의 일차 결과 를 살펴보았는데, 첫째로 두 군 간에 내시경 절제 후 1년 혹은 이후에 진단되는 이시성 위암 발생의 차이를 살펴보았으며, 둘째로 두 군 간의 3년째 추적 내시경 검사에서 위 체부 소만 의 점막 위축이 한 등급 이상 개선되는 비율을 비교하였다.

이차 결과로는 두 군 간의 이시성 위선종의 발생률과 전체 사망률의 차이를 각각 알아보았다.

결과를 살펴보면, 총 396명이 modified intention-to-treat 분석에 포함되었으며, 중간 추적 기간 5.9년(사분범위 4.0‑8.2년, 최대 기간 12.9년) 동안 이시성 위암의 발생률이 위약군의 13.4% (27/202)와 비교하여 헬리코박터 파일로리 치료군은 7.2% (14/194)로 의미 있게 낮았다(위험도, hazard ratio, 0.5;

95% 신뢰구간, 0.26‑0.94; p=0.03). 치료군에서 3제 요법에 의한 헬리코박터 파일로리 제균율이 80.4% (154/194)에 불과

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하였기 때문에 제균 3개월째 헬리코박터 파일로리 감염 상태 에 따라 비교하였을 때, 이시성 위암의 발생률은 지속 감염 환자군의 14.5% (32/228)와 비교하여 제균 환자군 5.4%

(9/167)로 역시 의미 있게 낮았다(위험도, 0.32; 95% 신뢰구 간, 0.15‑0.66; p=0.002). 추적 3년째 내시경 검사를 시행한 327명을 분석하였을 때 위 체부 소만의 점막 위축이 한 등급 이상 개선되는 비율이 위약군의 15.0% (23/153)와 비교하여 치료군은 48.4% (76/157)로 유의하게 높았다(우도비, odds ratio, 5.30; 95% 신뢰구간, 0.308‑9.13; p<0.001). 또한 위 체부 소만의 장상피 화생이 한 등급 이상 개선되는 비율도 위약군의 18.3% (30/164)와 비교하여 치료군은 36.6%

(59/161)로 유의하게 높았다(우도비, 2.58; 95% 신뢰구간, 1.55‑4.30; p<0.001). 이외에 체부 대만이나 전정부에서는 점 막 위축과 장상피 화생의 개선 정도가 두 군 간에 비슷하였다.

또한 이차 결과로서 이시성 선종의 발생과 전체 사망률에 있 어서도 두 군 간에 유의한 차이가 발견되지 않았다. 치료 약제 에 의한 부작용은 치료군 42.0%로 위약군 10.2%보다 유의하 게 높았으나(p<0.001), 모두 입맛의 변화, 설사, 어지러움과 같은 경미한 부작용이었으며, 심각한 부작용은 없었다.

해설: 1994년 헬리코박터 파일로리는 여러 역학 연구를 토 대로 세계보건기구(World Health Organization, WHO)의 국 제암연구소(International Agency for Research on Cancer) 에 의해 제1 발암원(group I carcinogen)으로 받아들여졌 다.^7-9 이후 얼마 지나지 않은 1997년 Uemura 등¹⁰이 후향 코호트 연구를 통해 헬리코박터 파일로리 제균 치료가 조기위 암의 내시경 치료 후 새로운 위암의 발생을 줄일 수도 있다는 제안을 한 뒤에, 2008년 Fukase 등³이 일본 내 다기관 무작위 임상 시험을 통하여 같은 결과를 보고하였다. 그러나 치료군 과 대조군의 위암 발생의 차이가 주로 내시경 치료 후 1년 이내에 발생하였고, 이 기간에 발견되는 위암은 내시경 치료 당시 이미 존재하였던 동시성 위암일 가능성이 높기 때문에 이 차이가 제균 치료로 인하여 발생하였다고 보기 어렵다는 비판이 있었다. 이후 2014년에 Choi 등⁴이 보고한 국내 단일 기관 무작위 임상 시험에서는 위암 혹은 위선종의 내시경 절 제 후 중앙 추적 기간 3년간 제균군과 치료군 사이에 위암 발생의 차이가 유의하지 않았다고 보고하여 이러한 비판을 뒷 받침하게 되었다. 본 연구는 동시성 위암의 발생을 치료 결과 에서 배제하고 내시경 치료 1년째부터 발견된 이시성 위암만 을 대상으로 하였으며, 중앙 추적 기간이 3년이었던 앞의 두 연구와는 달리 중앙 추적 기간이 6년(최대 13년)이라는 중요 한 장점을 가진 연구였다. 연구 결과에서는 추적 3년째까지는 치료군과 대조군의 이시성 위암 발생에 유의한 차이가 보이지 않다가 이후 추적 기간 동안 위암 발생률이 지속적인 차이를

보이는 것으로 나타났다. 헬리코박터 파일로리 제균 치료에 따른 이시성 위암 발생 위험은 50% 정도 감소하는 것으로 나타났으며, 실제 제균이 이루어진 경우는 감염이 지속된 경 우보다 이시성 위암 발생 위험이 68%까지 감소하는 것으로 나타났다. 따라서 본 연구는 조기위암의 내시경 치료 후 헬리 코박터 파일로리 제균 치료가 위암의 재발을 낮출 수 있는 것인지 20년간 지속되어 온 질문에 명확한 답변을 주고 있다.

1998년 제시된 “point of no return” 개념은 장상피 화생이 발생하면 되돌릴 수 없는 분자생물학적 변화가 일어나 헬리코 박터 파일로리 제균 치료의 이득이 감소한다는 것이었다.¹¹ 2004년 Wong 등⁵은 중국 내 지역 기반 무작위 임상 시험을 통해 무증상의 성인에서 헬리코박터 파일로리 제균 치료가 위 암의 발생을 낮추지 못하였다고 보고하였다. 이 연구에서 주 목할 만한 부분은 하위집단 분석(subgroup analysis)인데, 제 균 치료가 위암 발생을 낮추는 효과가 전암성 병변인 점막 위축, 장상피 화생, 위선종이 없는 하위집단에서는 유의하게 나타났다. 이러한 결과는 “point of no return” 개념을 뒷받침 하였다. 이후 헬리코박터 파일로리 제균 치료가 위점막 위축 과 장상피 화생을 개선시킬 수 있다는 보고들이 있었으나,¹² 명확한 결론을 내기에는 근거가 부족하였다. 본 연구에서는 내시경 치료를 받은 조기위암 환자에서도 헬리코박터 파일로 리 제균 치료가 위 체부 소만의 점막 위축을 절반 가량의 환자 에서 개선시키고, 장상피 화생을 1/3의 환자에서 개선시킬 수 있다고 보고하였다. 이 결과는 점막의 위축과 장상피 화생이 있고 조기위암이 발생한 환자도 아직 “point of return”에 도 달한 것은 아니라는 것을 보여주는 결과라고 할 수 있다. 더욱 이 위 체부 소만의 장상피 화생과 위축성 위염은 위암의 병력 이 없는 일반인에서 헬리코박터 파일로리 제균 후 위암 발생 의 예측인자이며,¹³ 위 체부 소만의 장상피 화생은 또한 조기 위암의 내시경 치료 후 이시성 위암 발생을 예측할 수 있는 위험인자라는 측면에서 더욱 그 의미가 크다고 하겠다.¹⁴

헬리코박터 파일로리 치료군에서도 이시성 위암 발생의 위 험이 감소하기는 하였으나 여전히 남아 있었다. 제균이 성공 한 환자 그룹에서도 이시성 위암의 발생률은 1000인년 (person-year) 당 9.1예로, 100명의 위암 환자를 추적하면 1년 에 1명은 진단이 된다고 할 수 있다. 따라서 규칙적이고 지속 적인 내시경 추적 검사가 중요하다고 할 수 있으며, 헬리코박 터 파일로리 제균 치료 후에도 남아 있는 위암 위험의 예측인 자에 관한 연구도 필요하다고 할 수 있다. 잔여 위점막에서 관찰되는 특정 유전자의 비정상적 DNA 메틸화 혹은 제균 치 료 후 혹은 점막 위축의 개선 후에 나타나는 위 미생물총의 변화가 그 후보가 될 수 있다.^15,16

본 연구 결과를 위암이 발생하지 않은 일반인에게까지 확 장하여 헬리코박터 파일로리 제균 치료가 위암 예방에 도움이

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된다고 적용하기는 어렵다. 일반인은 위암 발생의 위험이 더 적은 반면, 더 대규모의 집단이기 때문에 치료에 따르는 항생 제 내성의 위험은 더 크기 때문이다. 위암의 병력이 있는 환자 군 대비 상대적으로 낮은 위암의 유병률은 또한 비용-효과 문 제와도 연관이 된다. 따라서, 무증상의 일반인에서 헬리코박 터 파일로리 감염의 검사 및 치료 전략(screen and treat)을 주장하기 위해서는 본 연구와 별도로 추가 연구가 필요하다고 할 수 있다.

정리하면, 본 연구는 조기위암으로 내시경 절제술을 시행 받은 환자에서 헬리코박터 파일로리 제균 치료로 이시성 위암 의 재발이 감소하고 위 체부 소만의 점막 위축이 개선되었음 을 보여주었다. 이 연구는 임상 시험 설계의 타당성이 높고 추적 관찰 기간이 충분히 길다는 장점을 바탕으로 20년간 지 속되어 온 질문들에 상당히 명확한 답을 주었다고 할 수 있다.

따라서 실제 진료 현장뿐만 아니라 진료 지침, 의료 정책 및 관련 연구에 실질적인 영향을 미칠 것으로 기대된다.

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