서 론
간세포암은 대부분의 환자에서 간경화증 등 만성 간질환 을 동반하기 때문에 간세포암의 치료로써 간이식 수술은 간경화증으로 기능이 저하된 간을 새로운 것으로 대체하는 기능적인 면에서나 암종이 다발성으로 발생되고 수술 후 초기에 재발되는 것을 막을 수 있는 종양적인 측면에서 가 장 이상적인 방법이라고 생각할 수 있다.
간이식에 대한 초기의 적응증은 암종이 너무 광범위하게 진행되어 부분 절제 수술로 암종을 해결할 수 없거나 간의 기능이 감소되어 절제 수술을 감당하지 못할 때 시행되어 초기의 결과는 수술 및 입원 사망률이 높고 조기에 암종이 재발해서 결과가 좋지 못하였다.(1-3) O’Grady 등(2)의 발표 에 의하면 간세포암의 간이식 수술 후 1년, 2년 생존율이 48%, 38%이고 사망환자의 약 60%가 암종 재발이라고 하였 을 정도로 간세포암에 대한 간이식 성적은 실망스러웠다.
그러나 일부의 환자에서는 간세포암으로 간이식 시행 후 장기간 생존하였다는 보고가 있어서 간세포암 환자에서 이 식 수술 후 예후에 영향을 미치는 인자에 관심을 갖게 되었 는데 여기에는 종양의 크기와 개수, 임상 병기, 혈관 침윤,
간세포암 환자에서 간이식 후 조기재발에 대한 결과와 위험인자 및 간이식 전 간동맥 화학 색전술의 간이식 후 성적에 미치는 효과
가톨릭대학교 의과대학 외과학교실
이채영·김동구·김세준·문인성·이명덕
vival and overall survival rates between the TACE and without TACE groups, but the extrahepatic recurrence rate was higher in the TACE than without TACE group.
Conclusion: Serosa invasion by a HCC is independently associated with an ER of HCC after LT. Pre-LT TACE does not influence the disease-free and overall survivals after LT for a HCC. (J Korean Surg Soc 2007;72:379-386) Key Words: Hepatocellular carcinoma (HCC), Liver trans-
plantation (LT), Early recurrence (ER), Tran- sarterial chemoembolization (TACE)
중심 단어: 간세포암, 간이식, 조기재발, 간동맥 화학 색전술
Department of Surgery, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea
책임저자：김동구, 서울시 서초구 반포동 505번지 ꂕ 137-701, 강남성모병원 외과 Tel: 02-590-2724, Fax: 02-595-2992 E-mail: [email protected]
접수일：2006년 12월 6일, 게재승인일：2007년 3월 5일
Outcome and Risk Factor of Early Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Liver Trans- plantation and Effect of Pre-transplant Tran- sarterial chemoembolization on Post-transplant Outcome
Chae Young Lee, M.D., Dong Goo Kim, M.D., Say June Kim, M.D., In Sung Moon, M.D. and Myung Duk Lee, M.D.
Purpose: The aims of this study were to find the risk factor and outcomes of patients with an early recurrence (ER) of a hepatocellular carcinoma (HCC) after liver transplantation (LT) and the actual impact of transarterial chemoembolization (TACE) before LT for a HCC on patient survival and HCC recurrence.
Methods: Ninety-eight cases of adult LT, performed between September 1995 and January 2006, were evaluated. The risk factors and prognosis of patient with a HCC after transplantation for an ER, defined as a recurrence within 6 months of transplantation, and the effects of Pre-LT TACE on the disease-free and overall survival rates, as well as the patterns of recurrence after LT, were studied.
Results: A total of 18 patients (18.4%) experienced a HCC recurrence after LT; 10 and 8 patients had early and late recurrences, respectively. From a univariate analysis, the serum alpha-fetoprotein (P=0.003), tumor size (P=0.003), serosa invasion (P=0.000), tumor grade (P=0.011) and vascular invasion (P=0.014) were statistically significant risk factors for an ER. From a multivariate analysis, the presence of serosa invasion of a HCC was the only independent risk factor for an ER (P=0.009; OR=9.407: 95% CI, 1.764∼
50.164). There was no difference in the disease free sur-
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암세포의 분화도 등이 알려져 있다.(4) Mazzaferro 등(5)은 예후 인자로 암종의 크기와 개수가 중요하며 구체적으로 단일성 종양은 크기가 5 cm 이하, 다발성 종양의 경우에 개 수가 3개 이하이며 크기가 3 cm 이하인 간세포암 환자에서 향상된 간이식 성적을 발표하였고 이러한 연구들의 결과로 현재 잘 선택된 간세포암 환자에서 간이식은 다른 양성질 환에서 이식 수술 결과와 큰 차이가 없고 종양적인 측면에 서 절제 수술과 비교하여 재발률이나 생존율 면에서 절제 수술보다 좋은 결과를 보이고 있어 간세포암은 간이식의 좋은 적응증이 되었다.
또한 간세포암의 치료로 간이식을 시행하는 데 있어 우 리 나라와 같이 뇌사 공여자가 부족한 상황에선 생체 간 공여자를 선택하거나 뇌사 공여자가 있을 때까지 장기간 대기 해야 하므로 간이식 전에 간동맥 화학 색전술이 절제 수술이 불가능한 간세포암 환자들의 많은 수에서 시행되고 있다.
간세포암 환자에서 간이식을 위한 선별의 발전에도 불구 하고 간세포암으로 간이식을 받은 후 조기에 재발을 보이 는 환자들이 있어 환자와 의료진들을 실망시키는 경우가 종종 관찰되고 있지만 이렇게 조기에 재발한 환자들의 특 징과 조기 재발한 종양에 대한 치료 및 결과에 대해서는 밝혀진 바가 적다. 또한 간이식 전 간동맥 화학색전술 치료 가 이식 후 재발에 어떤 영향을 주는지에 대해 많은 논란이 있다.(6)
그래서 본 연구자들은 간세포암으로 간이식을 시행한 환 자들을 대상으로 재발 양상을 확인하고 6개월 이내에 조기 재발하는 군의 특징과 조기 재발에 영향을 미치는 인자 및 조기 재발군의 치료 성적에 관해 알아보고자 하였다. 그리 고 이식 전 간동맥 화학색전술 치료가 이식 후 환자 무병 생존율 및 생존율에 미치는 영향 및 재발양상에서 차이점 을 비교하고자 하였다.
방 법
1995년 9월부터 2006년 1월까지 강남성모병원에서 간세 포암으로 간이식을 시행한 108명의 환자 중 6개월 이내에 재발의 증거 없이 다른 이유로 사망한 10명을 제외하고, 6 개월 이상 추적 관찰이 가능한 98명을 연구 대상으로 분석 하였다. 대상 환자들은 수술 전 검사상 패혈증이나 간 이외 에 악성 종양이 없어야 하고 수술 전 간 주위 림프절이나 간문맥 본류에 전이가 없어야 한다. 이를 위하여 모든 환자 는 수술 전에 세밀한 신체검사와 방사선 및 임상병리검사 를 실시하였다. 수술 전에 흉부와 복부의 전산화단층촬영, 골격 동위원소의 촬영, 뇌 전산화단층촬영 혹은 자기공명 촬영, 복부 혈관 초음파, 복부 자기공명혈관촬영 등을 하여 서 원격 장기에 전이 유무와 간 주위의 혈관 상태를 조사하 였다.
수술 방법은 다른 질환의 간이식 수술과 일반적으로 동 일하나,(7) 수혜자 수술을 할 때는 개복 후 암종의 상태를 면밀히 검사하고 의심되는 주위 림프절 및 조직을 생검하 거나 복수의 세포진검사를 하여 암종의 원격 전이 유무를 판정하였다. 또한 가능한 한 종양을 포함한 간의 조작을 삼 가하여 종양이 파종 되는 것을 막고자 하였다.
모든 환자에서 면역 억제 방법은 cyclosporine이나 tacro- limus와 mycophenolate mofetil과 steroid 등 복합치료를 원칙 으로 하였다. B형 간염에 의한 간경변증 환자는 Hepatitis B Immune Globulin (HBIG)를 수술 중과 후에 투여하며 혈 중 항B형 간염 항체가 100 ug/ml 이상 되게 유지하며 lami- vudine을 경구 투여하였고 YMDD mutation이 있는 경우는 adefovir를 대신 경구 투여하였다. 수술 후 환자는 매월 알파 태아단백 수치(AFP)를 측정하였고 매 3개월마다 복부 및 흉부 전산화 단층 촬영이나 초음파검사와 골격 동위원소 촬영을 실시하여 재발유무를 검사하였다.
조기재발은 이식 후 6개월 이내로 정의하였으며, 조기 재 발군의 특징과 조기 재발에 미치는 위험인자 그리고 조기 재발 환자들의 치료 결과를 알아보고자 하였다. 또한 간이 식 전 간동맥 화학색전술을 시행한 군과 시행하지 않은 군 간의 간이식 후의 무병 생존율 및 전체 생존율을 비교하였 고, 간세포암 으로 간이식 수술을 시행 후 재발한 환자들에 서 간이식 전 간동맥 화학색전술 시행 여부에 따른 재발 장소를 비교하였다.
통계프로그램은 Window용 SPSS 11.5 프로그램을 이용하 여 생존율은 Kaplan-Meier Method로 산출하였고 유의도는 Log-Rank test로 검정하였다. 두 군 간의 단변량 분석에서 평균치 비교는 Mann-Whitney U test를, 교차분석에 있어서 는 카이제곱 검정이나 Fischer exact test를 이용하였고, 다변 량 분석에 있어선 로지스틱 회귀 분석을 시행하였다. 두 군 에서 얻은 결과들을 검정한 후, P값이 0.05 미만인 경우를 통계적으로 유의성이 있다고 판단하였다. 평균 추적 관찰 기간 은 30.9개월(6∼104개월)이었다.
결 과
1) 대상 환자들의 특징
대상 환자 98명의 평균 나이는 50.8 (31∼67)세였으며 남 녀 성비는 남자가 83명(84.7%)으로 대부분을 차지하였고 간세포암의 원인 질환으로 B형 간염이 87명(88.8%)으로 가 장 많았으며, C형 간염이 7명(7.1%)이었다. 생체 간이식이 89예(90.8%)로 대부분을 차지하였으며 사체 간이식은 9예 (9.2%)가 있었다. 간이식 당시 UNOS status는 IIA가 4예 (4.1%), IIB가 52예(53.1%), III가 42예(42.9%)였으며, 평균 차일드씨 점수는 8.7 (±2.5)점이었다. 종양의 크기와 개수 가 Milan 척도 이하인 경우가 57예(58.2%), 초과인 경우가 41예(41.8%)였으며 UCSF 척도이하인 경우가 64예(65.3%),
초과인 경우가 34예(34.7%)였다. 70명의 환자가 이식 전 1 종류 이상의 종양 치료(간동맥 화학색전술, 경피적 에탄올 주입술, 고주파 치료, 수술적 절제, Cyberknife)를 받았으며 이 중 간동맥 화학색전술 치료를 단독 혹은 다른 종양치료 와 병합요법으로 받은 환자는 61명으로 전체 환자의 62.2%
를 차지했다(Table 1).
2) 환자 생존율과 무병 생존율 및 재발 양상
전체 98명의 환자 중 18명(18.4%)이 재발하였고, 수술 후 재발까지의 평균 기간은 7.7 (±5.0)개월(2∼22개월)이었다.
재발환자는 10명(55.6%)이 6개월 내에 재발했고, 16명(88.9%) 이 1년 내에 재발했으며, 2년 이후에 재발한 환자는 없어 전체 환자들의 6개월, 1년, 2년 무병생존율은 각각 89.8%, 83.0%, 80.0%이었다. 환자의 1년, 3년, 5년 전체 생존율은 90.5%, 81.6%, 77.7%이었다(Fig. 1).
18명의 재발 위치는 간 내에만 재발한 경우가 6예, 간 외 만 재발한 경우가 10예, 간 내와 간 외 모두 재발한 경우가 2예였으며, 재발된 간 외 장기는 폐가 8예 외에 복막, 복벽, 뇌, 위가 각각 1예였다. 이 중 10명(10.2%)이 이식 후 6개월 이내에 조기 재발환자로 전체 재발환자의 55.6%에 해당되 었다. 재발 위치는 간 내에만 재발한 경우가 2예(20%)이고 간 외에만 재발한 경우가 6예(60%)(폐 4예, 위 1예, 뇌 1예), 간 내와 간 외 모두 재발한 경우가 2예(20%)였으며 장기별 로는 폐에 재발한 경우가 5예, 간에 재발한 경우가 4예 있었 다(Fig. 2).
3) 조기 재발에 영향을 미치는 인자: 수술 전 환자 요인
6개월 이내에 재발한 10예의 조기 재발군과 재발이 없거 나 6개월 이후에 재발한 비조기 재발군 88예의 환자 특성을 비교한 결과에서 나이, 성별, 이식 방식(생체 혹은 사체), UNOS status, 차일드씨 점수, 수술 전 간동맥 화학색전술 치
Table 1. Demographic data of 98 patients with HCC who underwent liver transplantation
Total (n=98)
Age 50.8±7.0
Gender (M：F) 83：15
Etiology of cirrhosis (HBV*：HCV†：others) 87：7：4
LDLT‡：CDLT§ 89：9
UNOS status (IIA：IIB：III) 4：52：42
Child-Pugh score 8.7±2.5
Milan criteria (under：over) 57：41
UCSF criteria (under：over) 64：34
Pre-transplant TACE∥ (N：Y) 37：61
*HBV = hepatitis B virus;†HCV = hepatitis C virus;‡LDLT = living donor liver transplantation; §CDLT = cadaver donor liver transplantation; ∥TACE = transarterial chemoembolization.
Fig. 1. Disease-free survival. (A) and overall survival (B) after liver transplantation in patients (n=98) with hepatocellular carcinoma.
Fig. 2. Patterns of recurrence of 98 patients who underwent liver transplantation for hepatocellular carcinoma.
료여부에서는 큰 차이가 없었다. 그러나 Milan 척도와 UCSF 척도를 적용하여 비교한 결과 조기 재발군에서 Milan 척도와 UCSF 척도를 넘는 환자의 비가 각각 80% (n=8), 70% (n=7)로 비조기 재발군의 37.5% (n=33), 30.7% (n=27) 보다 유의하게 높았다(P=0.015, P=0.030). 조기 재발군에서 비조기 재발군에 비해 수술 전 알파 태아 단백수치가 유의 하게 더 높았다(524±733 ng/ml vs. 114±253 ng/ml P=
0.003) (Table 2).
4) 조기 재발에 영향을 미치는 인자: 병리학적 요인
종양의 특성을 비교하면, 조기 재발군에서 비조기 재발 군에 비해 종양의 크기가 더 크고(8.9±8.3 cm vs. 3.0±2.7 cm, P=0.003), 장막 침습이 있는 경우가 더 많았고(66.7% vs.
9.6%, P=0.000), Edmond-Steiner grade가 III 이상인 경우가 더 많았으며(77.8% vs. 32.1%, P=0.011), 혈관 침습이 있는 경우가 더 많았다(55.6% vs. 15.8%, P=0.014)(Table 3). 종양 의 크기, 개수, 혈관 침습 여부와 더불어 림프절 전이 여부
를 추가로 고려한 종양의 병기(Staging system of Interna- tional Union Against Cancer, UICC)에서도 조기 재발군에서 높은 병기의 비율이 높았다(P=0.009).
종양의 수나 간종양의 양측엽 존재 여부, 종양의 피막형 성 여부 및 성장 패턴은 조기 재발군과 비조기 재발군 사이 에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 못했다.
Table 2. Preoperative factors of patients transplanted with HCC affecting on early recurrence (univariate analysis)
Patient factor ER*+ (n=10) ER*- (n=88) P-value
Age 50.2±7.4 50.8±7.0 .690
Gender (M：F) 8：2 75：13 .648
LDLT†：CDLT‡ 10：0 79：9 .592
UNOS status (IIA：IIB：III) 1：3：6 3：49：36 .242
Child-Pugh score 8.2±2.4 8.8±2.5 .473
α-fetoprotein (ng/ml) 524±733 114±253 .003
Pre-transplant TACE§ (Y：N) 8：2 53：35 .311
Milan criteria (under：over) 2：8 55：33 0.015
UCSF criteria (under：over) 3：7 61：27 0.030
*ER = early recurrence;†LDLT = living donor liver transplantation;‡CDLT = cadaver donor liver transplantation;§TACE = transarterial chemoembolization.
Table 3. Pathologic factors of patients transplanted with HCC affecting on early recurrence (univariate analysis)
Tumor factor ER*+ (n=10) ER*- (n=88) P-value
Size (cm) 8.9±8.3 3.0±2.7 .003
Number 3.7±4.3 2.6±2.8 .795
Bilaterality (N：Y) 5：4 65：18 .210
Capsule formation (C：P：N†) 2：3：4 18：29：34 .987
Extranodal growth (N：Y) 3：6 57：27 .064
Serosa invasion (N：Y) 3：6 75：8 .000
Edmond-Steiner grade (I, II：III, IV) 2：7 55：26 .011
Vascular invasion (N：Y) 4：5 64：12 .014
Stage‡ (I：II：III：IV) 2：2：3：3 35：40：11：2 .009
*ER = early recurrence; †C：P：N = complete： partial： none; ‡Staging system of International Union Against Cancer (UICC).
Table 4. Pathologic factors of patients transplanted with HCC affecting on early recurrence (multivariate analysis) Tumor factor P-value Odds ratio 95% CI Serosa invasion .009 9.407 1.764∼50.164 Vascular invasion .610 .657 .131∼3.297
α-fetoprotein .272 1.001 1.000∼1.001
Edmond-Steiner
.519 .605 .131∼2.794
grade
Tumor size .058 1.089 .997∼1.190
다변량 분석결과에서 이식 후 간세포암의 조기 재발의 독립적 위험인자로는 장막 침습만이 통계적인 유의성을 보 였고, 종양의 크기도 통계적으로 유의하지는 않았지만 위 험인자로 생각되며 장막 침습이 있는 경우에 조기 재발할 가능성이 장막 침습이 없는 경우에 비해 9.4배 높은 것으로 조사되었다(Table 4).
5) 조기 재발군의 재발 양상 및 치료 성적
Table 5에 조기 재발한 10명의 환자를 요약하였다. 조기 재발 위치는 오직 간 내에만 재발한 경우가 2예(20%)이고 간 외에만 재발한 경우가 6예(60%)(폐 4예, 위 1예, 뇌 1예),
간 내와 간 외 모두 재발한 경우가 2예(20%)로 간 내 재발 보다는 간 외 재발이 더 많았다. 조기 재발 환자의 수술 전 암종 병기는 비교적 진행된 3기, 4기가 6예(60%) 있지만, 초 기 병변인 1기가 2예(20%), 2기가 2예(20%) 있었다. 조기 재 발한 경우 환자별로 가능한 적극적인 치료를 하였는데 이 중 3명은 20개월 이상 장기 생존하고 있으나 5명은 7개월 이내에 모두 사망하였다. 장기별 치료방법 및 생존상황을 살펴보면 간에 전이를 보이는 4예 중 3예는 간동맥 화학 색 전술을 시행하였고, 1예는 항암요법을 시행하였는데 간동 맥 화학 색전술을 시행한 1예에서만 20개월 이상의 장기 생 존율을 보였다. 폐에 전이를 보이는 5예의 환자 중에서는
Fig. 3. Comparison of disease-free survival. (A) and overall survival (B) after liver transplantation with hepatocellular carcinoma between pretransplant TACE groups (n=61) and without pretransplant TACE groups (n=37).
Table 5. Summary of early recurred patients transplanted with HCC
Survival time Time to
Size Numbers Tumor Site of Tx. after after
No. Sex/Age recurrence Survival
(cm) of tumor stage* recurrence recurrence recurrence
(months)
(months)
1 M/42 5.0 Single IIIA 6 Lung Resection 56 Survival
2 M/44 1.5 Single I 5 Liver TACE† 5 Death
3 M/62 6.0 Multiple IIIA 6 Lung Chemotherapy 7 Death
4 M/42 11.0 Single IIIA 6 Lung Chemotherapy 21 Survival
5 M/57 5 Multiple IVA 5 Liver TACE† 21 Survival
TACE†,
6 M/48 29 Single IVA 4 Liver, lung 1 Death
chemotherapy
7 M/48 15 Single IVA 2 Stomach Resection 3 Death
8 M/45 11 Single II 3 Lung chemotherapy 10 Survival
9 F/56 1 Single I 4 Brain - 1 Death
10 F/58 4.2 Multiple II 3 Liver, seeding Chemotherapy 2 Survival
*Staging system of International Union Against Cancer (UICC); †TACE = transarterial chemoembolization.
1예에서 수술적 절제를 시행하여 56개월 이상의 장기 생존 율을 보였으며, 나머지 4예에서는 항암요법을 시행하였는 데 20개월 이상 1예에서 그리고 10개월 이상 1예에서 현재 생존하여 폐에 전이된 증례가 비교적 좋은 예후를 보였다.
그러나 간과 폐에 동시에 재발을 보이거나 간과 폐를 제외한 타 장기(뇌, 위)에 재발한 환자는 모두 조기에 사망하였다.
6) 이식 전 간동맥 화학 색전술의 효과
간이식 전 간동맥 화학 색전술을 시행한 군(61예)과 시행 하지 않은 군(37예) 간의 간이식 후의 무병 생존율 및 전체 생존율을 비교한 결과 유의한 차이는 없었다(Fig. 3). 또한 간세포암 환자 치료로 간이식 수술을 시행 후 재발한 환자 18명을 간이식 전 TACE의 시행한 군(13예)과 시행하지 않 은 군(5예)으로 나누어 재발 장소를 비교한 결과 TACE 시 행하지 않은 환자군에서 간 내에만 재발한 경우가 4명 (80.0%), 간 외에만 재발한 경우가 1명(20.0%)인데 반해 TACE를 시행한 환자군에서는 간 내에만 재발한 경우가 2 명(15.4%), 간 외에만 재발한 경우가 9명(69.2%), 간 내외 동 시에 재발한 경우가 2명(15.4%)으로 통계적으로 유의한 차 이를 보였다(P=0.032). 간동맥 화학 색전술이 이식 수술 후 재발률과 생존율에는 영향을 줄 수 없지만 재발 부위에서 간 내 재발의 빈도를 줄일 수는 있었다.
고 찰
1980년대 까지는 간세포암 환자에서 간이식 치료의 결과 는 높은 재발률과 3년 생존율이 겨우 30%에 이르는 성적으 로 실망스러웠으나(8) 1990년대 초반 Iwatsuki 등(1)과 Bisu- muth 등(3)이 간세포암의 간이식 후 재발에 대한 임상병리 학적 위험인자를 찾았고 이것은 결국 Mazzafero 등(5)의 Milan 척도로 발전하였다. 간세포암의 개수가 1개인 경우는 크기가 5 cm 넘지 않거나 개수가 3개 이하의 다발성인 경우 에는 각 종양의 크기가 3 cm를 넘지 않는 군에서 재발률이 8%, 4년 무병 생존율이 83%로 성적이 크게 향상되었고 전 세계적으로 이 Milan 척도의 조건에 맞는 간세포암 환자의 5년 전체 생존율이 60∼80%로 보고되어 현재 간세포암 환 자에서 간이식의 적응증에 좋은 지침이 되고 있다.(9,10) 최 근 일본에서 49개 간이식 센터에서 1989년부터 2003년까지 1,389예의 성인간 생체간이식을 시행후 316예의 간세포암 의 간이식 성적을 발표하였는데 이 중 Milan 척도를 초과하 는 환자의 수가 171명으로 54.1%를 차지했으며, 이러한 환 자들의 3년 무병생존율과 전체 생존율을 52.6%와 60.4%로 보고하고 있고,(12) 다른 저자들도 Milan 척도를 넘는 환자 에서도 장기 생존율이 높다고 하여 좀 더 확장된 조건을 제시하고 있다(13,14). 간세포암의 간이식이 Milan 척도를 만족하는 경우에 좋은 성적을 보이기는 하나 Milan 척도를 넘는 경우에도 어느 정도 만족할 만한 성적이 보고되고 있
고,(12-14) 사체 간이식과는 달리 생체 간이식은 이식 받을 환자와 치료하고자 하는 간 공여자의 의지로 의해 많은 수 에서 사체 간이식의 장기할당 기준에 해당되는 Milan 척도 나 UCSF 척도를 넘어서는 경우에도 간세포암의 치료로 간 이식이 이루어지고 있다.(15,16) 생체 간이식이 대부분을 차 지하는 저자들의 연구에서도 Milan 척도를 초과하는 환자 수가 41예로 41.8%, UCSF 척도를 초과하는 환자 수가 34예 (34.7%)에 이르고 있다.
Todo와 Furukawa(12)는 316명의 이식환자 중 40명(13%) 의 환자가 재발하였는데 6개월 내에 42.5%가 재발하였고, 2년 내에 92.5%, 3년 내에 100%가 재발하였으며, 1년, 3년 무병 생존율을 각각 72.7%, 64.7%이고 1년, 3년 전체 생존 율은 각각 78.1%, 69.0%로 보고하고 있다. 재발 장기는 15%
에서 간 내에 국한되고 폐전이가 20%, 골전이가 22.5% 있 었으며, 42.5%에서는 여러 장기에 다발성 재발을 보였다.
Roayaie 등(17)은 간세포암 환자 311명을 대상으로 간이식 후에 18.3%에 해당하는 57명이 재발하였는데 대부분은 2년 내 재발을 보이나 약 10%의 환자에서는 4년 후에도 재발을 보이고 있어 지속적인 추적 관찰이 필요하다고 하며, 간 내 에만 국한된 재발이 9예, 간 외에만 재발한 경우가 30예, 간 내 및 간 외 모두에 재발한 경우가 18예였으며, 장기별로 볼 때 간이 27예, 폐가 25예, 골전이가 19예, 그 외 장소가 14예였다. 본 연구에서는 98예의 환자 중 18예 모두 2년 내 재발하여 2년 무병생존율이 80.0%였으며, 3년 생존율이 81.6%였다. 이 중 6개월 이내 조기 재발환자는 재발환자의 55.6%(10예)로 Todo와 Furukawa(12)의 연구와 비슷한 결과 를 보였다. 주로 간과 폐로 전이를 보인 것은 Roayaie 등(17) 의 결과와 유사하나, 본 연구에서는 골전이는 관찰할 수 없 어 차이를 보였다. 조기 재발 환자들의 수술 전 종양 병기가 초기 종양인 암종 1기와 2기가 4예(40%)나 되고 이들 종양 의 조기 재발 원인이 무엇인지에 대한 연구가 필요하다. 또 한 수술 후 3개월 이내 조기에 재발된 환자에서는 수술 전 세심한 검사나 수술 중 조작에 좀 더 신경을 써야 되지 않 을까 생각된다.
간세포암으로 간이식 후 재발에 영향을 미치는 수술 전 인자로는 수술 전 검사에서 종양의 크기와 개수가 종양의 재발에 가장 큰 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. Milan 척도의 조건에 맞는 간세포암 환자의 이식 후 재발률이 8%, 4년 무병 생존율이 83%로 성적이 크게 향상되었고, 전 세계 적으로 5년 전체 생존율이 60∼80%로 보고되었다.(5,9,10) 또한 1개의 종양인 경우 크기가 6.5 cm 이하이거나 종양의 개수가 3개 이하이면서 각 종양들의 크기가 4.5 cm 미만인 UCSF 척도에 포함되는 경우에도 1년 및 5년 생존율이 각각 90%, 75.2%로 보고하고 있다.(18) 그 외 수술 전 인자로 수 술 전 태아 단백수치가 재발 예측 인자로 보고하는 연구도 있다.(12) 이식 후 간세포암이 재발하는 데 영향을 미치는 종양의 병리학적 인자에 대해서는 현재까지의 여러 연구들
에서 비슷한 보고를 하고 있다. 이러한 병리학적 인자에는 수술 전 검사에서 중요시되는 종양의 수와 크기뿐 아니라 혈관 침범 여부, 종양의 분포, 종양의 조직학적 분화도 등이 있으며 종양의 성장 패턴과 종양의 피막 형성여부 또한 간 세포암의 이식 후 재발에 영향을 미치는 것으로 알려졌 다.(19-22) 본 연구에서는 이러한 간세포암의 이식 후 종양 의 재발에 관련된 인자들이 과연 종양의 재발시기에도 관 여를 하는지, 다시 말해 종양이 조기에 재발하는 데 얼마나 관련이 있을지에 대해 알아보았다. 수술 전 인자 중에서는 조기 재발군에서 Milan 척도나 UCSF 척도를 벗어나는 환자 의 빈도가 비조기 재발군에 비해 높았고 태아단백 수치가 조기 재발군에서 높았다. 또한 조기재발에 영향을 미치는 병리학적 인자로 종양의 크기와 장막 침습 여부, 혈관 침범 여부 등 종양의 형태학적인 특징 외에 종양의 분화도 같이 종양의 생물학적 특성도 종양의 재발뿐 아니라 재발의 시 점에도 영향을 주는 것으로 여겨졌다. 그러나 다변량 분석 결과 종양의 조기 재발에 영향을 미치는 독립적인 위험인 자는 장막 침습뿐이었다.
Roayaie 등(17)은 간세포암으로 간이식 후 재발된 환자의 생존 기간은 이식 후로부터는 중간 생존기간이 24.5개월이 고 5년 생존율이 22%였으며, 재발한 시점으로부터는 중간 생존기간을 8.7개월이라고 하였다. 또 최근 연구에서 간세 포암의 재발 후 전신적 항암요법이나 간동맥 화학 색전술 치료로 생존율을 높일 수 있다는 보고가 있다.(23,24) 본 연 구에서 조기 재발은 주로 폐와 간에 발생하였으며 폐에 재 발하여 수술적 절제나 항암요법을 시행한 증례가 간에 재 발되어 간동맥 화학 색전술을 시행받은 증례에 비해 치료 후 생존율이 높았다.
Graziadei 등(25)은 초기 종양에서 간동맥 화학 색전술은 이식 전 종양의 진행을 막는다는 측면에서 아주 효과적이 라고 주장했으며, Decaens 등(6)은 환자군-대조군 연구를 통 해 간동맥 화학색전술이 이식 후 환자의 무병 생존율이나 전체 생존율에는 영향을 미치지는 않지만 이식을 기다리는 동안 종양의 성장을 억제하여 환자의 이식 이탈률(dropout rate)을 감소시킨다는 측면에서 그 효용성은 연구되어져야 할 부분이라고 하였다. 본 연구에서는 Decaens 등(6)의 연구 에서와 같이 간이식 전 간동맥 화학 색전술 여부는 간이식 후의 무병 생존율 및 전체 생존율에 영향을 미치지 않았다.
그런데 재발한 환자들만을 대상으로 비교한 결과, 이식 전 간동맥 화학색전술을 시행한 환자군에서는 시행하지 않은 군에 비해서 주로 간 외에 재발하는 양상을 보여서 간동맥 화학 색전술이 간 내 재발의 빈도를 감소시킬 수 있을 것으 로 생각된다. 이러한 점은 간이식 전 간동맥 화학색전술을 시행한 군에서 추적관찰 시 간 외 전이에 더욱 세심한 주의 를 요할 것으로 생각한다.
결 론
간이식 후 간세포암의 조기 재발률은 약 10% 정도이며 본 연구에서 조기 재발의 가장 큰 위험인자는 간세포암의 장막 침습이었다. 간이식 후 제거된 간의 종양 병리 소견에 서 장막 침습 여부를 좀 더 세밀히 관찰하여 장막 침습을 보이는 경우 조기 재발의 가능성을 보이는 환자로 좀 더 잦은 추적 관찰을 필요로 한다고 하겠다. 또한 조기 재발을 보이는 환자들의 경우에도 환자별로 적극적인 치료를 함 으로써 생존율을 높일 수 있을 것으로 기대된다.
또, 이식 전 간동맥 화학 색전술은 환자의 무병생존율 및 전체 생존율 향상에는 효과가 없었지만 재발의 위치에 영 향을 미치는 것으로 보여 수술 전 간동맥 화학 색전술을 시행한 경우에는 종양의 재발이 간 내보다는 간외에 발생 할 가능성이 높으므로 환자의 추적 관찰 시 타 장기에 대한 좀 더 세밀한 검사가 필요할 것으로 생각된다.
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