Synthesis of (-)-4-(p-Chlorobiphenyl)-2-hydroxytetronic Acid

약학회지 제40권 제 5 호 539~544(1996)

Yakhak Hoeji

Vol. 40. No. 5

파라클로로버페날)-2-허드록시테트론 산의 합성

권 순 경 * • D onald T. W itiak*

덕성여자대학교 약학대학 , * 위스콘신대학교 약학대학

Synthesis of (-)-4-(p-Chlorobiphenyl)-2-hydroxytetronic Acid

S o o n -K y o u n g Kwon^ a n d D o n a ld T . W itia k *

College o f pharm acy, D uk-Sung W om en's U niversity Seoul 132-714, Korea

*School o f pharm acy, University o f Wisconsin M adison, Wisconsin 53706, U. S. A.

Abstract

gue' . are known to have antilipidemic and antiaggregatory activities in stead of antiscorbutic ac­

tivity of vitamin C. A new compound 4-(p-chlorobipheny 1)-2-hydroxytetronic acid (8). w hich is structurally closely connected with the most active 4-(p-chlorophenyl)-2-hydroxytetronic acid, was synthesized from -(p-chlorobipheny 1)-a-hydroxyacetic acid (1) through 7 steps as a potentially bioactive compound.

Keywords Q (-)-Methyl a-(p-chlorobiphenyl)-a-hydroxyacetate. 2-hydroxytetronic acid. {-)-4-{p- chlorobiphenyl)-2-hydroxytetronic acid, antilipidemic activity, antiaggregatory activity

L-Ascorbic acidCVitamin C ) 는 4 번 위 치 가 친 수 성 기 로 치 환 된 카 르 보 닐 enediole 구 조 의 락 론 인 2-hy- droxytetronic acid 로 서 산 성 에 서 환 원 성 이 강 하 므 로

aci-reductone^ ^ 에 열 화 합 물 로 분 류 된 다 . E nedi 이 구 조 임 에 도 안 정 한 것 은 2 중 결 합 이 락 론 고 러 외 카 르 보 닐 기 와 conjugation 관 계 에 있 을 뿐 만 아 니 라 카 르 보 닐

endiole 이 2 중 5 원 환 의 양 성 자 성 킬 레 이 트 를 형 성 할 수 있 기 때 문 인 것 으 로 생 각 된 다 (Fig. 1 참 조 )."^ Tetron­

ic acid 부 분 구 조 는 ascorbic acid 뿐 만 아 니 라 다 른 많 은 천 연 화 합 물 중 에 서 도 발 견 되 고 있 다 / 1950 년 대

4 번 위 치 의 친 수 성 기 가 지 용 성 인 아 릴 기 로 치 환 된 화 합 물 이 일 부 합 성 되 었 음 에 도 불 구 하 고 생 리 활 성 은 전 혀 검 토 된 바 없 다 .

화 학 구 조 적 으 로 4-aryl-24iydroxytetronic acid 는

**지 용 성 V itam in C 동 족 체 " 로 간 주 될 수 있 으 나 . 생 러 활 성 은 서 로 상 이 해 서 vitam in C 나 또 는 그 산 화 물 의

" 본 논문에 관한 문의는 이 저자에게로 (전화) 02-901-8393 {팩스) 02-901-8386

항 괴 혈 작 용 은 전 혀 존 재 하 지 않 는 반 면 cholesterol 저 하 작 용 과 혈 소 관 응 집 억 제 작 용 이 탁 월 하 다 는 사 실 이

1982 년 W itiak 등 ""써 의 해 서 처 옴 밝 혀 졌 다 . 4 번 위 처 가 알 킬 이 나 아 릴 로 치 환 된 2-hydoxytetronic acid 유 도 체 합 성 범 이 문 헌 에 보 고 된 것 은 국 소 수 이 다 .

D ah n ^ 등 은 염 기 성 에 서 알 데 허 드 , glyoxal 그 리 고 K C N 으 로 부 터 4- 아 릴 동 족 체 의 합 성 을 보 고 했 으 며 , Ireland 등 ^^^은 4,4-dimethyl 동 족 체 함 성 을 . Schank

동 "^. W itiak 등 "® Clemo

그 러 고 Ladlow 등 "® 은 스 피 로 동 족 체 합 성 를 그 러 고 W itiak 등 ""^은 ben- zopyrane 동 족 체 합 성 을 보 고 한 바 있 다 .

Tetronic acid 유 도 체 중 에 서 항 cholesterol 작 용 과 항 혈 소 관 응 집 작 용 이 가 장 강 력 한 것 으 로 알 려 진 화 합 물 은 4-( ^-chlorophenyl) -2-hydroxytetronic acid 나 ^ 1

므 로 bioisosterism 에 입 각 하 여 우 수 한 생 러 활 성 이 기

대 되 는 지 용 성 이 강 화 된 동 족 체 . 즉 4 번 위 처 에 p -

chlorophenyl 대 신 에 p-chlorobiphenyl 이 치 환 된 동

족 체 함 성 을 시 도 했 으 며 (x-(p-chlorobiphenyl)-ct-

hydroxyacetic acid^^

^{에 서} 7 단 계 (Schem e I 참 조 )

권순경 • Donald T. Witiak

Fig. 1

R=H. 2-Hydroxytetronic acid R=H0C H 2C H (0H )-. Ascorbic acid R=Ar. 4-Aryl-2-hydroxytetronic acid

Fig. 2

TBDM S C y

니

고

K > 0

Schem e

틀 거 쳐 합 성 에 성 공 했 기 에 이 를 보 고 하 고 저 한 다 .

실험방법

기기

본 설 험 에 사 용 된 시 약 은 Aldrich, Sigma, M erck 에 서 구 입 한 일 급 시 약 이 다 . NM R 스 펙 트 럼 은 TM S 를 표

준 물 질 로 하 여 300 MHz Gemini Varian NM R 분 광 계 로 측 정 하 였 고 용 매 는 DMSO-de 와 CDC13 을 사 용 하 였 다 . M ultiplicity 는 s = singlet. d = doublet, t ^ t r i- plet, m = m ultiplet 으 로 약 하 여 표 시 하 였 다 . 융 점 은

Fisher-Johns Melting Point apparatus 로 측 정 하 였 고 . 반 응 의 진 행 은 Silicagel 60F 254 로 피 막 된 TLC

관 을 hexane ： ethyl acetate = 9 ： 1. chloroform ：

m ethanol= 9 • 1 등 외 용 매 로 전 개 시 켜 U V light 로 확 인 하 였 다 . 선 광 도 는 Polarimeter. Perkin-Elm er 241 로 측 정 했 고 column chromatography 에 는 sil- icagel 60A (70-230 mesh. Aldrich ) 을 사 용 했 다 .

(-)-Methyl a-(p-chlorobiphenyl)-a-hydroxyacetate 의 합성 (2)

750 m / 무 수 ether 에 3.94 g(0.015 mo/) (-)-a-(/?- chlorobiphenyl)-a-hydroxyacetic a d d ( l ) 률 용 해 하 고 (TC 로 냉 각 한 다 옴 교 반 하 면 서 diazomethane ether ^^용 액 을 담 황 색 이 유 지 될 때 까 지 소 링 엑 가 했 다 .

그 후 계 속 하 여 (TC 에 서 30 분 간 교 반 한 후 상 온 에 서

30 분 간 교 반 했 다 . Hood 내 에 서 가 온 하 여 과 량 의 di- azom ethane 을 휘 발 시 킨 후 ether 를 증 류 하 여 백 색 결 정 을 얻 었 다 .

수 득 울 一 41g(98.8% ), m .p.lO O -lO rC . [ a ] ^ = -108.67(c 0.015.

5 3.47 (d. IH,

3.80(s.

5.21(d.

7.20-7.65(m . 8H, C

H

-C

H

)

(-)-Methyl a-(p-chlorobiphenyl)-a-(fert-butyldime- thylsilyloxy)acetate 의 합성 (3)

질 소 가 스 하 에 서 15 m l DM F 에 건 조 한 3.60 g(0.013

acetateU ) 를 용 해 한 후 이 어 서 3.01 g(0.02mol) TBD M S-Cl 와 1.36 g(0.02 m o l) imidazole 을 추 가 로 가 하 고 상 온 에 서 20 시 간 교 반 했 다 . 반 응 혼 합 액 에 200

를 가 한 다 옴 50 m l 물 과 50 m l 포 화 소 금 물 로 각 각 2 회 씩 세 척 하 고 무 수 NazSOi 로 건 조 한 후 ether 를 감 압 증 류 했 다 . 투 명 한 유 상 물 질 은 잠 시 후 고 화 되 어 백 색 결 정 으 로 번 했 다 .

수 득 율 - 5.03g(99%), m.p. 97~98°C, (a]g>=-72.

3(c 0.017,

'H-NM R(CDCl

) 6 0.06(s,

3H,

0.12(s, 3H, Si-CHj), 0.96(s, 9H. C

3.63( s ,

5.2(s, IH, CH), 7 .3 2 -

(-)-4-(파라클로로비페닐)-2-히드록시테트론 산의 합성 541

7.60(m,

H, C

H

-C

H

)

(-)-a-(p-Chlorobiphenyl)-a-(tert-butyldimethyls- ilyloxy)acetaldehyde 의 합성 (4)

증 류 장 치 에 150 mZ 건 조 toluene 을 넣 고 70 mZ to- luene 을 증 류 하 고 나 머 지 80 m/ toluene 에 4.70 g (

mo/

) (-)-m ethyl ot-(p-chlorobiphenyl)-ot- (tert-butyldim ethylsilyloxy) acetate (3) 를 용 해 한 후 N

가 스 하 에 서 -78"C(CCVacetone ) 에 서 15 1.0 M DIBAL-H toluene 용 액 을 septum 을 통 해 주 사 기 로

분 간 에 걸 쳐 서 적 가 했 다 . 계 속 하 여 1.5 시 간 교 반 했 다 . 반 응 혼 합 물 을 160 g 얼 옴 + 160 m/ chloro- form 혼 액 에 붓 고 160 m/ chloroform 으 로 반 응 용 기 씻 은 것 을 위 의 흔 액 에 합 친 다 옴 30 분 간 맹 렬 히 교 반 했 다 . 분 액 깔 대 기 로 chloroform 층 을 분 러 하 고 난 후 물 층 을 160 m l chloroform 으 로

회 주 즐 하 고 이 chloro- form 추 출 액 을 모 두 합 쳤 다 . Chloroform 액 을 130 m/

포 화 소 금 물 로 세 척 한 후 무 수 NasSOj 로 건 조 하 고 여 과 했 다 . Chloroform 과 toluene 을 감 압 증 류 한 루 계 속 하 여 감 압 하 에 서

시 간 건 조 하 여 순 수 한 유 상 잔 류 물 을 얻 었 다 .

수득율 - 428g(98.6%), [a]'^D= ^： -41.90(c 0.021.

C

H

OH). "H -N M m C D C y S0.06(s. 3H, Si-CHa), 0.12(s, 3H, Si-CHs). 0.96(s, 9H, C(CH

)

). 5.06(s.

IH. CH) 7.26-7.69(m .

H. 9.55(s.

IH, CHO)

(-)-[a-Pivaloyloxy-a-(2-carbomethoxy-l,3-dithiol- anyl)-P-(p-chlorobiphenyl)-P-(f-butyldimethylsilyloxy)]

ethane 의 합성 (5)

20 m l 건 조 TH F 에 1.07 g(6.5 mmo/) methyl 1,3- dithiolane-

-carboxylate 를 혼 합 한 후 -78°C 로 냉 각 하 고 N

가 스 하 에 서 교 반 하 면 서 4.40 mK6.5 mmo/) 1.5 M LDA mono(tetrahydrofuran) cydohexane 용 액 을

septum 을 통 해 주 사 기 로 서 서 히 적 가 했 다 . 적 가 완 료 후 반 응 혼 합 물 을 실 온 에 서 10 분 간 교 반 하 고 다 시 -78°C 에 서

시 간 교 반 했 다 . 다 른 용 기 에 4m/ 건 조 THF, 2.10 g

m m o l) (-)-aldehyde(4) 그 리 고 0.83m/(6.5 mmo/) pivaloyl chloride 를 흔 합 하 고 이 를 주 사 기 에 옮 겼 다 . 앞 의 반 응 혼 합 물 에 나 중 반 응 혼 합 물 을 septum 을 통 해 20 분 에 걸 쳐 서 적 가 하 고 -78°C 에 1.5 시 간 교 반 한 후 실 온 에 서

시 간 교 반 했 다 . 그 후

m l ether 룰 가

하 여 희 석 한 후 50 m/ 물 로 1 회 . 50 m l 5% HC1 로 2 회 세 척 했 고 반 복 해 서 50 m /물 로 1 회 그 리 고 50 m l 포 화 소 금 물 로

회 세 척 한 후 무 수 NazSCU 로 건 조 했 다 . 용 매 를 감 압 증 류 한 후 담 황 색 유 상 잔 유 물 을 column chroma­

tography (silicagel, ethyl acetate ： h exan e= 5 ： 95)

로 정 제 했 다 . 용 매 를 감 압 증 류 하 고 남 은 담 황 색 유 상 잔 유 물 을 진 공 에 서

시 간 건 조 했 다 . 유 상 물 질 은 서 서 히 고 화 되 었 다 ,

수득율 - 2.7g(72% ), m.p. 53~55°C, 'H -N M R (CDCls) S -0.31(s, 3H, Si-CHs), 0.09(s, 3H,

0.88(s, 9H,

1.28(s, 9H,

(CHyg). 1.94(m, 2H,

2.71(t, 2H,

2.90~3.24(dt, 2H,

3.51 (s, 3H,

5.30(d, IH,

5.67(d, IH, C H -0 -C = 0 ), 7 .3 0 -7 .67(m,

H, CeH^-CsHJ

(-)-Methyl 4-(t-butyldimethylsilyloxy)-4-(p-chlorobip- henyl)-3-pivaloyloxyl-2-oxobutanoate 의 합성 (6)

35 m l aceton itrile ： w a te r (

： 2 ) 에 1.16 g (8 .7

와 1.63 g(9.6 mmo/) AgNC>

를 용 해 한 다 옴 교 반 하 면 서 1.1 0 g (1 .7 5 mmo/) pivaloyl dithiolane 유 도 체 (5) 를 3.5 m/ a - cetone 에 용 해 한 용 액 을 서 서 히 가 하 고 실 온 에 서

25 분 간 교 반 했 다 . 그 후 1 분 간 격 으 로 다 옴 시 약 을 차 례 로 가 하 므 로 써 산 화 반 응 을 정 지 시 켰 다 . 즉 반 응 용 액 에 1.7 m/ NaaSOs 포 화 용 액 을 가 하 고 다 시 1 분 후 에

1.7 m/ NaaCOs 포 화 용 액 을 그 리 고 1 분 후 에 는 1.7

포 화 소 금 물 을 가 했 다 . C H

CI

： h e x a n e d ： !) 흔 함 용 매 로 추 출 한 후 35 m l 물 로 2 회 , 35 m l 포 화 소 금 물 로

회 세 척 했 고 무 수 MgSC>

로 건 조 했 으 며 용 매 를 감 압 증 류 하 여 유 상 잔 유 물 을 얻 었 다 . C olum n chrom atography (silicagel, eth yl a cetate ： h e x ­ ane = 5 ： 95) 로 정 제 했 다 .

수득울 - 0.8g(86%), 'H-NMRCCDCla) 5 -0.22(s, 3H, Si-CHa), -0.02(s, 3H, Si-CHa), 0.84(s, 9H, Si- a C H s U l.lK s , 9H, C0C(CH3)3), 3.87( s , 3H, OCH

), 5.04(d, IH, CHOSi), 5.68(d, IH, CO OCH ), 7.32~7.68(m,

H, C

H

-C

H

)

(-)-4-(p-Chlorobiphenyl)-2-pivaioyloxytetronic acid 의 합성 (7)

40 m l 건 조 T H F 에 0.78 g(1.48 mmo/) oc-keto

542 권순경 ■ Donald T, Witiak

ester(

) 를 용 해 한 후 상 온 에 서 교 반 하 면 서 가 스 하 에 서 1.7m /(1.7m m o/) 1 .0 M T B A F 의 T H F 용 액 을 조 금 씩 가 하 고 15 분 간 계 속 교 반 했 다 . 그 후 반 응 흔 합 물 에 10 m l 10% HC1 를 가 하 고 150 m l ether 로 추 출 한 후 20 m ； 5% HC1 로 1 회 세 척 했 고 , 20 m ； 물 로 2 희 체 척 그 리 고

m ； 포 화 소 금 물 로

회 세 척 했 다 . 무 수

N a

SC>

로 건 조 한 후 용 매 를 증 류 하 여 담 황 색 의 유 상 잔 유 물 을 얻 었 다 . C o lu m n c h ro m a to g ra p h y (silicagel, CHCI

： CH

OH ： CH3COOH=450 ： 50

：

) 로 정 제 했 다 .

수득율一 0.50g(88%), ( a ]

°D = -

.

(c

.

, MeOH), 'H -N M m C D C y

1.33(s, 9H, C(CH

)

).

2.17(s, IH. OH). 5.69(s, IH, CH), 7.30~7.75(m,

8

H, C

H

-C

H

)

(-)-4-(p-ChlorobiphenyI)-2-hydroxytetronic acid 의 합성 (8)

15 m l AcOH/H

O (

.

：

.

) 에 0.193 g(0.5 mmo/) pivaloyloxy tetronic acid(7 ) 를 용 해 하 고 100°C 에 서

N

가 스 하 에 서 24 시 간 교 반 했 다 . 반 응 용 매 를 감 압 증 류 하 여 남 은 황 같 색 잔 사 를 column chromatography (silicagel, CHCI

： CH

OH ： CH3COOH=450 ： 50

：

) 로 정 제 했 다 .

수득율 一 0.065g(43%), m.p. 157~158°C,

=-130.0(c 0.01, C H 3 O H ) , * H - N M R (D M S 0 - d 6 ) 5 3.36(s, 2 H , 2 X 0 H ) , 5.77(s, I H , C H ) , 7.34— 7.80 (m, 8 H , C 6 H 4 -C 6 H 4 )

결과 및 고찰

4-Aryl-2-hydroxytetronic acid 합 성 의 대 표 적 인 방 법 은 D ahn *인 등 의 방 법 으 로 서 aryl aldehyde, glyox­

al 그 리 고 K C N 을 염 기 성 에 서 반 응 시 키 는 것 이 다 . 이 방 범 으 로 목 적 화 합 물 인 4-(p-chlorobiphenyl ) 동 족 체 률 합 성 하 려 면 4'-chlorobiphenyl-4-carboxalde- hyde 가 필 요 하 다 . 문 헌 에 있 는 Link"^* 등 의 방 법 으 로 는 이 aldehyde 의 수 득 율 이 너 무 낮 아 서 활 용 할 수 없 을 뿐 만 아 니 라 Dahn 등 의 방 법 으 로 4-(p-chloro- biphenyl) 동 족 체 가 합 성 되 지 않 았 다 .

그 래 서 새 로 운 방 법 을 모 색 했 으 며 (-)-a-(p-chlor- obiphenyl) -a-hydroxyacetic acid 를 출 발 물 질 로 하 여 7 단 계 로 합 성 에 성 공 했 으 며 각 단 계 마 다 수 득 율 이 비

교 적 좋 았 으 나 최 종 단 계 인 pivaloyl 가 수 분 해 의 수 득 율 은 43 % 로 가 장 낮 았 다 . (-)-a-(p-Chlorobiphenyl)- a-hydroxyacetic acid 를 diazomethane 회 으 로 메 털 에 스 테 르 화 하 였 으 며 반 응 은 정 량 적 으 로 진 행 되 었 다 .

■h-NMR 에 서 새 로 나 타 난 3.80 ppm 의 강 한 sin ­ glet 는

-C H

라 고 할 수 있 으 므 로 메 털 에 스 테 르 임 이 확 인 되 었 다 . 선 광 도 는 출 발 물 질 과 동 일 하 게 좌 선 성 (/)

이 었 다 .

DIBAL-H 환 원 조 작 에 ^* 앞 서 a -히 드 록 실 기 는 TBD - MS-C1 (terf-butyldimethylsilyl chloride )^*를 이 용 하 여 silyl 화 하 여 보 호 했 다 . 반 응 액 중 에 첨 가 된 im- idazole 은 산 결 합 제 로 반 응 중 생 성 되 는 HC1 과 결 합 하 여 염 을 형 성 하 므 로 서 반 응 을 촉 진 시 킨 다 . 전 개 용 매 로

hexane ： ethyl acetate = 9 ^ 를 사 용 하 여 TLC 결 과 즐 발 물 질 은 소 실 되 고 생 성 물 의 단 일 점 (Rf=0.52 ) 만 이 나 타 난 것 으 로 보 아 hydroxyl 기 의 silyl 화 가 완 전 히 진행 되 었 음 을 확 인 할 수 있 었 다 .

*H-NMR 에 서 규 소 (Si ) 에 결 합 되 어 있 는 2 개 외 메 털 기 는 0.06 ppm 과

ppm 에 서 각 각 singlet 로 분 러 하 여 나 타 났 으 며 , tert-butyl 기 는 0.96 p p m 에 서

singlet 로 나 타 났 고 출 발 물 질 의 히 드 록 실 기 에 해 당 되 는 3.47 ppm 의 doublet 는 사 라 진 것 으 로 보 아 서 목 적 했 던 화 합 물 임 을 확 인 할 수 있 었 다 . Silyl 화 화 합 물 은

a -히 드 록 실 에 스 테 르 와 동 일 하 게 선 광 도 가 좌 선 성 (

)

이 었 고 강 한 박 하 향 을 갖 고 있 었 다 .

■H-NMR 에 서 3.63 ppm 에 singlet 로 나 타 났 던 에 스 테 르 의 O -CH

기 가 없 어 지 고 9 .5 5 ppm 에 작 은 sin- glet 가 새 로 나 타 난 것 으 로 보 아 aromatic aldehyde

임 이 확 인 되 었 다 . DIBAL-H 에 의 한 에 스 테 르 의 al- dehyde 로 의 환 원 은 성 공 적 이 었 으 며 정 량 적 으 로 합 성 할 수 있 었 다 . 선 광 도 는 a-silyl methyl ester 와 동 일 하 게 좌 선 성 이 었 다

Aldehyde(4 ) 의 카 르 보 닐 탄 소 에 a-CO CO OCH j (glyoxylic acid methyl ester) 의 도 입 은 Belletire 등 ®

의 방 법 을 활 용 했 다 . M ethyl 1,3-dithiolane 2-car- boxylate 의 리 륨 ， 염 (

-lithiurn-

-carbornethoxy-l, 3-dithiolane) 를 pivaloyl chloride 와 함 께 작 용 시 키 면

pivaloyl dithiolane 유 도 체 (5 ) 가 형 성 되 며 이 를 산 화

하 면 1,3-thiolane 이 분 해 되 어 카 르 보 닐 로 된 다 ®* 이 반

응 에 서

-carbomethoxy-1,3-dithiolane anion 은 친 핵

제 로 서 카 르 보 닐 탄 소 를 공 격 하 며 반 응 조 건 만 맞 으 면 버

교 적 좋 은 수 득 율 로 반 응 이 진 행 되 었 다 . 1,3-Di-

(-)-4-(파라클로로비페닐)-2-허드록시테트론 산의 합성 543

thiolane 의 리 륨 염 은 무 수 조 건 하 에 서 저 온 에 서 m e- thyl 1,3-dithiolane carboxylate 에 cyclohexane 용 액 상 태 의 LDAGithium diisopropylamide) 를 가 하 여 형 성 시 켰 다 .

*H-NMR 에 서 새 로 니-타난 signal 로 서 pivaloyl group 은 1.28 ppm 에 서 singlet 로 그 리 고 1,3-dithio- lane 의 2 개 S-CH

는 2.71 ppm 과 2.90—3.42 ppm 에 서 각 각 triplet 와 double triplet 로 그 리 고 -CHa -는 1.94 ppm 에 서 multiplet 로 나 타 났 으 며 메 털 에 스 테 르 는 3.51 ppm 에 서 singlet 로 나 타 났 다 .

1,3-D ithiolane 은 카 르 보 닐 화 합 물 의 thioacetal 형 태 이 므 로 카 르 보 닐 기 가 보 호 된 상 태 이 며 이 롭 가 수 분 해 하 면 카 르 보 닐 기 가 재 생 된 다 . 그 러 나 1,3-di- thiolane 유 도 체 는 안 정 한 화 합 물 로 서 가 수 분 해 가 용 이 하 지 않 은 것 으 로 알 려 져 있 었 으 나 다 음 2 가 지 방 범 이 개 발 되 었 다 . 수 은 2 가 염 인 HgCU 를 이 용 하 는 방 범 으 로 서 80~95% m ethanol 에 서 가 열 하 여 가 수 분 해 시 키 는 방 법 과 N -h alosu cd n im ide 인 N B S (N -b ro- m osuccinim ide ) 나 N C S 를 AgNO s 와 함 께 상 온 에 서

acetonitrile -물 에 서 산 화 성 가 수 분 해 를 시 키 는 방 법 이 있 다 "®

본 실 험 에 서 는 두 번 째 방 범 을 적 용 하 여 좋 은 결 과 로 a -k e to ester(6 ) 를 얻 었 다 . 산 화 반 응 은 신 속 히 진 행 되 므 로 25 분 후 에 는 환 원 제 (NaaSOi ) 를 가 하 여 산 화 작 용 을 중 단 시 켜 야 하 며 산 화 반 응 시 간 이 길 어 지 면 오 히 려 수 득 율 이 저 하 된 다 . *H-NMR 상 에 서

dithiolane 에 해 당 되 는 모 든 신 호 가 없 어 진 것 을 확 인 할 수 있 었 다 .

화 합 물 (6 ) 온 T B A F(tetrabutylainm onium flu - oride ) 의 존 재 하 에 서 용 이 하 게 고 리 화 반 응 이 일 어 나 락 론 고 리 (7 ) 가 형 성 되 었 다 . T B A F 는 염 기 로 작 용 하 는 이 온 성 불 소 화 합 물 로 유 기 합 성 분 야 에 서 점 차 주 목 받 고 있 다 . 특 히 분 자 내 측 합 에 의 한 고 리 형 성 반 응 을 촉 진 한 다 2a 29) 에 서 메 털 에 스 테 르 와 TBDM S 의 메 털 신 호 가 모 두 없 어 졌 다 .

최 종 단 계 인 pivaloyl 기 의 가 수 분 해 는 의 외 로 용 이 하 지 않 아 서 수 득 율 이 43 % 로 가 장 낮 았 다 . 가 수 분 해 온 도 는 100°C 가 가 장 적 합 했 으 며 반 응 시 간 은 길 면 길 수 록 수 득 율 이 오 히 려 감 소 되 었 다 . 또 한 초 산 중 에 수 분 의 양 도 수 득 율 에 중 요 한 영 향 을 미 쳤 다 . 최 종 화 합 물 인

(-)-4-(p-chlorobiphenyl)-2-hydroxytetronic acid (

) 은 출 발 물 질 과 동 일 하 게 좌 선 성 ( ； ) 이 었 으 며 키 랄 중 심 의 절 대 배 열 규 명 과 생 리 활 성 검 색 은 진 행 중 에 있 다 .

문 헌

1) Von Euler, H. und Eistert, B. ：

dinand Euke Verlag Stuttgart. 1957, p 197.

2) Haynes. L. J. and Plimmer, J. R. ： Tetronic a - cids. Quart. Rev. Chem. Soc.

292 (1960).

3) Schank, K . ： Reductones. Synthesis 176 (1972).

4) Ireland. R. E. and Thompson. W. J. '■ A n ap­

proach to the total synthesis of chlorothricolide

： The synthesis of the top half. J. Org. Chem.

3041 (1979).

5) Ireland. R. E. and Varney. M. D. ■ An approach to the total synthesis of chlorothricolide ： The synthesis of (±)-19, 20-dehydro-24-O-methyl- chlorothricolide. methyl ester, ethyl carbonate. ]■

Org. Chem. ^51.

635 (1986).

6) Trifonov. L. S., Dreiding, A. S.. Hoesch. L. and Rast. D. M. ： Isolation of four hexaketides from

1843 (1981).

7) Wrobel, J. E. and Ganem, B. ： Total synthesis of (-)-vertinolide. A general approach to chiral tetronic acids and butenolides from allylic al­

cohols. ]. Org. Chem.

3761 (1983).

8) Doherty. A. M. and Ley, S. V. ： Synthetic stu ­ dies towards the acyltetronic acid ionophore M 139603. Tetrahedron Lett.

105 (1986).

9) Kobyashi. J.. Ohizumi. Y. and Nakamura, H. ：

Hippospongin. a novel furanosesterterpene pos- sessong antispasmodic activity from the O k ­ inawan marine sponge Hippospongia sp. Tetra­

hedron Lett. 27,

211 3(1986).

10) Takeda, K., Sato. M. and Yoshii, E . ： Synthesis of (±)-ircinianin, A marine sponge sesterterpene.

Tetrahedron Lett. 27,

3903 (1986).

11) Witiak. D. T., Kokrady. S. S.. Patel, S. T..

Huzoor-Akbar, Feller, D. R. and Newmann. H.

A. I. '■ Hypocholesterolemic and antiaggregatory properties of 2-hydroxytetronic acid. Redox analogues and their relationship to clofibric acid. ]. Med. Chem.

90 (1982).

12) Dahn, H.. Lawendel, J. S., Hoegger, E. F. and

Schenker, E. '■ Die Gewinnung von 4-Aryl-2-ox-

ytetronim iden aus arom atischen u n d h e t-

544 권순경 ■ Donald T, Witiak

erocyclisch-aromatischen Aldehyden, Glyoxal and Cyanid. Helv. Chem. Acta.

1309 (1954).

13) Dahn, H. and Lawendel. J. S. ： Die Struktur- aufklaerung der 4-Aryl-2-oxytetronimide. Helv.

Chim. Acta. 37.

1318 (1954).

14) Dahn, H. and Hauth, H. ■ Ueber Decarboxy- lierrung und Reduktion von 4-Phenyl-2,3-diketcr butyrolacton. Helv. Chim. Acta.

1366 (1956).

15) Schank, K. und Blattner, R. ： 5-imd 6-Ring- Reduktone aus 2-Diazcr 1.3-dicarbonylverbin- dungen. Eine schonende Alternative zur klas- sischen

Verknochungsmethode'. Chem. Ber.

1958 (1981).

16) Witiak. D. T. and Tehem, A. K. ； Synthetic ap­

proaches to 4-spiro-2-hydroxytetronic acids. /.

Org. Chem. 52,

2324 (1987).

17) Clemo. N. G. and Pattenden. G. ： Synthesis of isoaspertetronin, isogregatin and related O- m eth yltetron ic acids. R eassign m en t of 5- methoxyfuran-3-(2H)-one structures to the as- pertetronin group of natural products. }. Chem.

Soc. Perkin Trans. 1.

2407 (1985).

18) Ladlow. M. and Pattenden. G. ； Total Syn­

thesis of (±)Alliacolide. Tetrahedron Lett. 26, 4413(1985).

19) Witiak. D. T., Kim. S. K., Romstedt, K.. New­

man. H. A. I. and Feller. D. R. ： Comparative antiaggregatory activity in human platelets of a benzopyranone aci-reductone. clofibric acid, and a 2,3-dihydrobenzofliran analogue. /. Med.

Chem. 29.

2170(1986).

20) Kwon. S. K. ： Synthesis of (± )-a-hydroxy-oc- (p-chlorobiphenyl)acetic acid and its resolution.

Yakhak Hoeji 39,

433(1995).

21) Link. P. A. J., van der Plas, H. C. and Muller.

F. ： Synthesis of water soluble 8-substituted 5- deazaflavins. I Heterocyclic Chem.

873(1985).

22) Black, T. H. ： The preparation and reactions of diazomethane. Aldrichchimica Acta

3(1983).

23) Corey, E. J. and Venkateswarlu. A. ： Protection of hydroxyl group as ferf-butyldimethylsilyl deri­

vatives. J. Am . Chem. Soc.

6190(1972).

24) Winterfeld, E. ■ Application of diisobutylalu- minium hydiide(DIBAH) and triisobutyl alumin­

ium (TIBA) as reducing agents in organic syn­

thesis. Synthesis 617(1975).

25) Belletire. J. L., Walley, D. R. and Fremont. S.

L. ： Dealkylative decarboxylation. IV. A novel approach to ketene thioacetals. Tetrahedron Lett.

25,

5729(1984).

26) Seebach, D. ； Nucleophile Acylierung mit 2- L ith ium -1,3-dithianen bzw -1.3 .5-trithianen.

Synthesis

17(1969).

27) Corey, E. J. and Erickson, B. W. ： Oxidative hy­

drolysis of 1,3-dithiane derivatives to carbonyl compound using N-halosuccinimide reagents. J.

Org. Chem. ^36.

3553(1971).

28) Corey, E. J. and Snider. B. B. ； A total syn­

thesis of (±)-fumagillin. /. A m . Chem. Soc.

2549(1972).

29) Clark. J. H. ： Fluoride ion as a base in organic

synthesis. Chem. Rev.

429(1980).