New Synthesis of N-Phosphono Methyl Glycine

약학회지 제

권 제

호

Yakhak H oeji

，

H2N-CH2-CH2-P-OH

1947년 Chavane1} 은 자신이 합성한 화합물에 서 탄소와 인의 결합이 비교적 안정하다는 사실 을 알아내고, 이 사실을 근거로 자연계에도 아 미노산의 인산유도체들이 존재 할수 있다는 가능 성을 제시하였다. 그후 1970년도에 들어와 과학 자들에 의하여 실제로，생태계에서 다음과 같은 유기인 산화합물들을 분리 하는데 성 공하였다. 2' 7)

지고 있는 저독성 농약 제초제로서 그 구조 식은 다음과 같다.

O o

II II

H O — P — C H 2— N H — C H 2— C — O H O H i

지 금까지 알려 진 N-phosphono methyl glycine 의 합성방법 에 관하여 살펴 보면 다음과 같다.

1) Chloromethy phosphonic ac id 오卜 gly cine 으로 부터의 합성법10~15>

^ ^,1 4 N a O H

H O - P - C H _ - C l + H nN - C H o- C - O H --- -

in 2 2 2 h 2°

HO-C-N-CH2 -CH厂CHᄏ

OH

N a O - P - C H , i ^ O N a

-NH-CH C-ONa^ + N a C l + 3H

2

3 H C 1 Kosolapoff와 Kabachnik8)은 자연계에서 분리

된 아미노산 인산유도체들을 처음으로 합성하였 으며 최 근 Irani9)에 의하여 합성되 여진 N-phos­

phono methyl glycine은 오늘날 많이 사용되 여

2) Im inodiacetic acid와 Formaldehyde, Phosphorous acid로 부터의 합성 방 법 12~13>

H O - P - C H . - N H - C H - C - O H

I 2 2 .

O H

3 N a C l

H N

,ch2■ COOH

2

+ CH2 ᄋ + H3P03 ^{H C l} ^CH2-cOOH H O - P - C H 2 -

OH ™ SCH0-COOH

N-Phosphono Methyl GJycme ^{의 새로운 합성법}

서 명 은 • 최 동 미 • 김 인 오

이화여대 약학대학, *한국과학기술원 화학부 (Received November 6, 1987)

New Synthesis of N-Phosphono M ethyl Glycine

Myung-Eun Suh, Dong-Mee Choi, In-O K im *

College of Pharmacy, Ewha Womens Univ. *Dept of Chem’ KAIST.

Abstract—N-phosphono methyl glycine was prepared by hydrogenolysis of N-benzyl N-phosphono methyl glycine, that was obtained from N-benzyl glycin, phosphorous acid and formaldehyde by Mannich-type reaction. Also, in the same method was prepared it from aaf-

diamino p-xylene.

OH

ᄋm -p-(I 3i t CH2 OH

(ch3

0H

3) Glycine, Formaldehyde 및 Phosphorous acid로 부터의 합성 방법14}

o

H 2N - C H 2- C - O H + 2 C H 20 + 2 H 3P 0 3

HC l

H O - P - C H O H \

H 0 - P - C H o

2

4) 아인산 trip he ny l과

,ii E l e c t r o l y s e M ?

- C H f C - O H ~~ > H O - P r H . C - N H - C H - C-OH

° r ° 2 + Cat O H 2

glycine ester, paraform aldehyde로 부터의 합성방법15~16>

o ᅀ

P h - P^、 O P h

l2 N - C H 2 - C - O R H C l + ( C H 2 0 ) n

ᄋ

P h - O - P - C H - N H - C H - C - O R -

I 2 z

' ᄋ-Ph

이 상에 서 살펴 쉽: 바와 같이 N-phosphono methyl glycine의 합성 방법 에 관하여 는 많은 연 구가 진행되여저 왔다.

따라서 본 연구팀은 지금까지의 개발되여진 방법 보다 경 제 적 이 고 국산화개 발에 효율성 을 높 일 수 있는 새 로운 합성방법 을 연구하려 는데 그 목적을 ..두었다.

본 연구의 특징은 glycine의 일급아민을 제거 가 용이 한

benzyl

form aldehyde

glycine

--- > H O - P - C H 2 - N H - C H 2- C - O H O H

다는 점에 의의를 갖고 다음과 같은 방법으로 N-phosphono methyl glycine을 합성 하려 한다.

< ^ J ) "^{c h}2-^{n h}2 + ^{c i c h}2-^c-^{o r}

b a s e

C H 2- N H ~ C H 2- C-OR

C H 2- C -O H

C H . - P - O H OH

C H ^ᄋᄋ

H 3 P°3

H ? / Pd-C

H O - P - C H . - N H - C H _- C - O H I ^ 2 II

O H O

J . Pharm. Soc. Korea

N-Phosphono Methyl Glycine

의 새 로운 합성 법

' - O r 실 험 방 법

1) N-Benzyl glycine ethyl ester의 합성

250ml

flask

dropping funn el

36. 8g(0. 3 M ) ethyl chloroacetate

dim ethyl sulfoxide 50m l

20

25 0C

3 2 g (0 .3 6 M ) benzylamine

30. 3g(0. 3 M ) triethylam ine

30

20

250C

2

30

50ml

5m l

50ml lig roin

2

magnesium

sulfate 2g

한 무색의 액체

4 2 .8 g

비 점

90

92oC (0 .8 m m H g )

42. 8 g (7 4 % )

IRvmai cm -1： N — H 3350cm-1 C 二 O 1737cm-1

그리고 이 방법에서 한 층 더 나아가서 보다 경 제 적 인 합성 방법 의 개 발목적 으로 benzylamine 과 유사한 성격을 이 중으로 띄 운 a«/-diamino P-xylene 을 이 용하여 N-phosphono methyl glycine을 합성하려 한다.

/=\ it base

H2N_H2C V / / CH2liH2 + 2clcH-*'c~OR

O , _ , O

II / — \ n

R O - C -H 2C-HN-H2C ~ ^ / ) - C H 2 -NH-CH2C-OR

HO-C-CH

N-

?, /

HO-P-CH_

OH

CH2~

CH2 -C-OH

-P-OH OH

ch2o H 3 P 0 3

c — N 1200cm-1 N M R (C D C 13) ： 8 7. 3(s, 5H, aram .)

d 4.2(q, 2H — O — C H 2C H 3) d 3. 8(s，2H, — (J>

—

8 1.2(t. 3H, — O — C H 2— C H 3) 2) N-Benzyl N-phosphono m ethy l glycine

의 합성

합성방법 1에 서 와 같이 반응시 킨 ligroin층을 물 50ml로 세척한후 500ml 4구형 flask에 옮겨놓 고 농염 산 30ml와 물 30ml로 혼합시 킨 18% 염 산 을 가해주면서 내부온도를 상승시켜 ligroin을 증류해낸다(내 부온도 100〜 103oC ). 같은 온도에 서 물 20ml와 농염 산 30ml을 더 가해 준후 3시 간 동안 반응시킨후 18g(0.22M ) phosphorous acid 와 농염 산 158ml을 가하고 내 부온도를 95ᄋ〜 97°C 를 유지 하면서 35% formaldehyde 72m l(0. 87M) 을 약 30분동안 서서히 적 가 한 다 . 같은 온도에 서 4시간 더 반응시킨후 활성탄 2g을 가하며 30 분동안 가열， 탈색한후 뜨거울 때 여과한다. 여 액을 감압하에 증류하여 물과 염산을 완전히 제 거 한후 다시 물 300ml을 가하여 백색 결정 을 석 출시 킨다.

융점 210oC， 우득률 53g(93% ) cm—1; — O H 3450cm-1

R — C H 2 1430cm"'1 P = 0 1343cm-1 C 一 N 1197cm-1 N M R (D 20 ) ; 8 7. 5(s, 5H, arom.)

d 4. 7 (s, 2H, <f>— C H 2 — N ) 0 4. 2(s，2H, N — C H 2— CO) d 3，5(d, 2H,

ᅳ一

一

ᅳ

一

tate 의 합성

250ml 삼구 flask에 온도계 와 dropping funnel 을 설 치 하고 6. 8g(0. 05M) aa/ᅮdiamino P-xylene 을 70ml

D M S O

1 M )

NH-CH.

OH

가한다. 같은 온도에서

3

12 0 m l

benzene 50 m l

2

B en z e n e

2

sodium su lfa te

비점

2 0 7

2 1 0 oC (3 m m H g ) I R i S c m - 1 ; N — H 3 3 5 0 c m - 1

C = 0 17 3 7 c m - 1 C — N 12 0 0 c m - 1 N M R ( C D C 1 3) ;

7. 3 ( s , 4H , a ro m .)

5 4 .2 ( q ,

H , - O C H 2- C H 3)

d

3. 8 ( s , 4H ,

— C H 2— N )

8

3 . 3 ( s , 4H , - N H - C H 2C O )

8

2 . 5 ( s , 2 H ,

N H

)

8

1 . 3 ( t , 6H , — O

C H 2— C H 3)

phono m ethyl N ，N , (liacetic acid의 합성 합성법

3 )

benzene

2 50 m l 4

fla sk

1 8 %

2 0 m l

benzene

1 8 %

2 0 m l

3

8 . 2 g ( 0 . 1 M ) ph osph orou s acid

60m l

9 50

980C

3 5 % fo rm ­ a ld e h y d e

2 5 m l(0 . 3 M )

3 0

4

l g

3 0

2 0 m l

5 0 m l

융점

2 1 8 ° C ,

1 4 g ( 6 6 % ) cm - 1 ; — O H 3 4 4 1c m - 1

— C = 0 16 5 7 c m —1 P — C H 2 14 5 7 c m - 1 P = 0 13 3 4 c m - 1 N M R ( D 20 ) ;

7 . 6 ( s , 4H , a ro m .)

5 4. 8 ( s

4H ,

— C H

— )

‘

4. 0 (s , 4H , — C H 2- C O )

O II d 3. 3(d, 4H, ᅳC H 2— P 一) 5) N-phosphono m e th y l g ly c in e의 합성 2. 59g(0. OlM) N-phosphono methyl N-benzyl glycine을 200ml의 flask에 넣고 0. 54g(0. OlM) sodium methoxide를 가한 후 80ml methanol와 물 20ml의 혹액 에 용해 시 킨 다. 용액 을 pH 4〜 4. 8 사이에 오도록 염기의 양， 용매등을 조절한후 5% palladium charcoal 0. 5g 가한 후 잘 밀매 된 상태에서 수소를 상온 상암에서 통과시킨다. 수 소가 더 이 상 소비 되 지 않을때 palladium charcoal 을 여과하고 여액을 감압증류하여 생성된 백색의 N-phosphono methyl glycine-Na염을 얻는다.

여기에 15ml 물을 가하여 용해 시 킨후 농염산으 로 산성화 하여 백색의 N-phosphono methyl glycine을 얻는다. 융점 230° C(d)

동일한 방법으로 2.2g(0.005M ) aa'-diamino P-xylene N N /-diphosphono methyl N ，N'-diacetic acid와 0. 54g(0. OlM) C H 3ON a을 80ml methanol 과 20ml의 물에 용해한후 5% palladiumharcoal 0. 5g을 가하여 hydrogenolysis함으로서 N-phos- phono methyl plycine을 얻는다.

I R ^ cm-1; —OH 3451cm-1 C = 0 1734cm-1 P— C H 2 1422cm-1 P = 0 1270cm-1

O II N M R (D 20 ) ; 8 4 .5(s, 2H, N — C H 2— C )

O d 3.6(d, 2H, N - C H 2- P )II

결과 및 고찰

1) N-Benzyl glycine의 합성에는 일반적으로 benzylamine과 choracetate를 염기 존재 하에 서 반 응하든가 또는 benzyl chloride와 glycine을 염기 존재 하에 서 반응시 켜 합성 할 수 있다. 그러 나 이 때는 항상 1급 Amine기에 2개의 치환체가 형성 되는 부반응이 상당량 생성되었고 그의 물리화 학적 성 질 이 비 슷하여 분리 가 어 렵 다는 문제 점

N-Phosphono Methyl Glycine

의 새로운 합성 법

을 안고있었다. 따라서 온도, 염기 성물질，용매 등을 선택적으로 비교 실험한 결과 실온에서

D M S

D M F

triethylam ine

N-benzyl glycine ethyl ester

IR ,

N M R

2) N-Benzyl N-phosphono m ethyl glycine

M oedritzer17)

Ira n i

M an n ich type

N-benzyl glycine

formaldehyde, phosphorous acid

이때는 지금까지 다른 방법과정에서 문제가 야기 되 든

N N -diphosphono m ethyl glycine

생성된 물질은

I R

N M R spect

3) Benzyl

N-benzyl

W a lte r18)

3

sodium m ethoxide

palladium -charcoal

N-phosphom o m ethyl

본 연구진에 의하여 개발되여진 출발물질인

a a 'ᅳdiam ino />-xylene

N-phosphono

methyl glycine의 합성은 본 연구진이 목적한 수 득률이 기대 치보다 좋지않았으므로 앞으로 이에 대한 반응조건은 좀더 연구검토되어야 한다.

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