DOI 10.17480/psk.2018.62.5.319
EGFR 과발현 세포인 A431과 MDA-MB-468에 대한 1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-3-카르복사마이드 유도체의 항암 활성
곽재환*,#·정영석**,#
*경성대학교 약학대학, **부산대학교 약학대학
(Received August 9, 2018; Revised September 3, 2018; Accepted October 4, 2018)
Anticancer Activity of 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2- a]indole-3-carboxamide analogs against A431 and MDA-MB-468 cell lines overexpressed EGFR
Jae-Hwan Kwak*,# and Young-Suk Jung**,#
*College of Pharmacy, Kyungsung University, Busan 48434, Korea
**College of Pharmacy, Pusan National University, Busan 46241, Korea
Abstract — Previous our study showed that 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide analogs had more potent anti-cancer activity than that of gefitinib, which is representative EGFR-TKI, in MDA-MB-468 human breast cancer cells expressing abnormally high level of EGFR. Especially, they more strongly inhibited the phosphorylation of Akt being in the EGFR signaling pathway compared with gefitinib. In this study, we compared their anticancer effect between MDA-MB-468 and A431 epidermoid carcinoma cells which is another model having high level of EGFR. Although the tissue origin is different, they showed similar anticancer activity in both EGFR overexpressing cell lines. These results suggest that 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide analogs could be promising agent to overcome EGRF overexpressing cancer cells.
Keywords A431, MDA-MB-468, EGFR, Tetrahydropyrazinoindole, Anticacner effect
서 론 (Introduction)
Receptor tyrosine kinase(RTK)인 상피세포 성장인자 수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR)는 ErbB1(EGFR, HER1), ErbB2(HER2, Neu), ErbB3(HER3)와 ErbB4(HER4)로 구성된 super family의 하나로 다양한 암에서 비정상적으로 ErbB 가 발현되는 특징을 지니고 있다.1,2)특히, EGFR은 세포 외에
ligand-binding site와 세포 내에 tyrosine kinase(TK)의 효소 부 위가 존재하며, EGF와 같은 신호전달물질을 통하여 kinase의 active site가 활성화되어 다른 기질들을 인산화하고 암의 성장 및 증식을 일으킨다.3) EGFR-TK의 주요한 하위 기전은 Ras-Raf- MAPK(mitogen-activated protein kinase)의 신호전달을 통한 다 양한 MAPKs과 ERKs 단백질을 활성화 시킨다. 또다른 EGFR- TK의 주요한 pathway로는 PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase) 와 이의 하위 기전인 Akt(serine/threonine kinase)와 mTOR pathway가 있다.4) EGFR의 과발현을 통하여 두 주요한 신호전 달이 활성화되고 이는 암의 발생, 진행, 표준 치료법에 대한 내 성, 불량한 예후 등과 관련이 있어, EGFR의 선택적인 signaling 의 조절에 관한 연구를 통하여 다양한 EGFR 억제제가 개발되 었고 암의 치료에 이용되고 있다.5,6)
최근 EGFR-TK에 작용하는 약물들이 개발되고 있지만, 비소 세포폐암에서는 EGFR 타겟 약물에 내성을 지닌 변이된 암세포 가 보고되었고, 기존의 EGFR-TK 억제제의 경우에서는 낮은 치
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Corresponding Author Jae-Hwan Kwak
College of Pharmacy, Kyungsung University, Busan 48434, Korea Tel.: 051-663-4889 Fax.: 051-663-4809
E-mail: [email protected] Young-Suk Jung
College of Pharmacy, Pusan National University, Busan 46241, Korea
Tel.: 051-510-2816 Fax: 051-513-6754
E-mail: [email protected]
Short Report
종설료효과가 관찰되었다. 이와 같은 EGFR-TK 타겟 약물에 내성을 지니는 원인으로는 EGFR-TK의 secondary mutation(T790M, C797S), 다른 신호전달체계의 활성화(Met, HGF, AXL, Hh, IGF- 1R), EGFR-TK 억제제를 매개로한 apoptosis pathway 장애 (BCL2-like 11/BIM deletion polymorphism), 그리고 비정상적인 하위 신호전달 체계(Akt mutations, loss of PTEN) 등이 보고가 되었다.7-9)
최근 연구에서는 tetrahydropyrazinoindole 유도체들은 EGFR 이 과발현된 MDA-MB-468 사람 유방암세포주에서 Akt의 인산 화를 억제한다는 것이 보고되었고, 이는 1세대 EGFR-TK 억제 제인 gefitinib에 내성을 지닌 MDA-MB-468 세포에서 gefitinib 보다 좋은 활성을 나타내는 것을 확인하였다(Fig. 1).10)따라서, 본 연구에서는 EGFR이 과발현되어 있고 gefitnib에 민감한 A431 사람 유표피암세포주 이용하여, Akt의 인산화 억제 활성을 지닌 유도체들의 활성을 확인하고자 한다. 또한, 1세대 EGFR-TK 억 제제인 gefitinib의 A431 세포와 MDA-MB-468 세포에 대한 활 성을 tetrahydropyrazinoindole 유도체와 비교함으로써, 각각의 세포에 따른 특성을 파악하고자 한다.
실험 방법 (Experimental Methods)
시약 및 분석기기
본 실험에서 사용한 용매 및 언급하지 않은 시약은 별도의 정 제과정을 거치지 않은 시판품을 사용하였고 사용하였으며 반응 에 사용한 무수 용매 중 THF 는 sodium과 benzophenone을 이 용하여 증류하여 사용하였고 DCM(dichloromethane)은 calcium hydride를 이용하여 증류하여 사용하였다. Column chromatography 용 silica gel 60(230-400 mesh, Merck)를 사용하였고 thin layer chromatography(TLC)는 Kieselgel 60 F254 plate(Merck)를 사용 하였다. 1H NMR 및 13C NMR은 JEOL JNM-EX400으로 측정
하였으며 chemical shift는 parts per million(ppm, δ)으로 coupling constant는 Hertz(Hz)로 나타내었다. Low resolution mass spectra(LRMS)는 Agilent6410 Triple quadrupole을 사용 하여 m/z로 나타내었다. 화합물 9, 10, 1a, 1b, 2a, 2b는 보고 된 방법으로 합성하여 사용하였다.10)
Methyl 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3- carboxylate의 일반적인 합성법
Methyl(1H-indole-2-carbonyl)-serinate(6(S form)과 7(R form)) (504 mg, 1.92 mmol)의 무수 THF(25mL) 용액에 triphenylphosphine (655 mg, 2.50 mmol), DEAD(1.10 mL, 2.50 mmol)를 가한 후 24시 간동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 감압 증류하고 컬럼 크 로마토그래피를 이용하여 각각 화합물(8(S form)과 9(R form)) 을 고체로 얻었다.
Methyl (S)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2- a]indole-3-carboxylate(8)
수율 54%; IR(neat) 3065, 1738, 1646, 1341, 1192, 1096 cm-1; MS(ESI) m/z 244.7 (M+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H, NH), 7.67 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (td, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J=7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.98 (dd, J=10.5, 7.9 Hz, 1H), 4.74 (dd, J=8.6, 7.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=10.5, 8.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)
Methyl (R)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2- a]indole-3-carboxylate(9)
수율 32%; IR(neat) 3316, 3056, 1719, 1644, 1433, 1340, 1189, 1099 cm-1; MS(ESI) m/z 244.7 (M+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H, NH), 7.66 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (td, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=10.5, 7.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J=8.6, 7.9 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=10.5, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
Methyl (S)-2-benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino [1,2-a]indole-3-carboxylate(10)
Methyl(S)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3- carboxylate(8)(140 mg, 0.573 mmol)과 K2CO3(119 mg, 0.860 mmol) 을 무수 DMF(5 mL)에 녹인 혼합물에 benzylbromide(0.480 mL, 4.01 mmol)를 넣고 상온에서 교반하였다. 5 시간 후, 용매를 감압 증류하고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/hexane=1:3)를 이용하여 화합물 10를 고체로 얻었다.
수율 31%; IR(neat) 3061, 3032, 1733, 1647, 1431, 1183,
Fig. 1 − Biological activity of 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-
a]indol-3-carboxamide analogs against MDA-MB-468 cell as
human breast cancer.
10)1089 cm-1; MS(ESI) m/z 334.8 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 4H), 7.23 – 7.19 (m, 1H), 7.18 – 7.13 (m, 1H), 7.10 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.01 (dd, J=47.0, 16.2 Hz, 2H), 4.97 (dd, J=10.4, 7.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=10.4, 8.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.7, 160.7, 139.4, 138.4, 128.5, 127.1, 126.8, 126.7, 125.7, 124.7, 122.3, 120.7, 111.0, 109.3, 69.1, 68.5, 52.7, 48.2.
1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-3- carboxamide 유도체들의 일반적인 합성법
합성한 methyl ester(9와 10; 1.00 equiv.)를 benzylamine 또 는 furfurylamine(5.00 equiv.)을 absolute methanol에 녹인 후 15 시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후 감압농축하고, 컬럼크 로마토그래피(EtOAc/hexanes=1:2 – 2:1)를 이용하여 최종 화합 물을 고체로 얻었다.
(S)-2-Benzyl-N-(furan-2-ylmethyl)-1-oxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazino[1,2-a]indole-3-carboxamide(1a)
수율 35%; IR (neat) 3335, 3060, 1651, 1181 cm-1; MS (ESI) m/z 399.8 (M+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37 – 7.27 (m, 4H), 7.24 – 7.16 (m, 4H), 6.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.29 (dd, J=3.1, 1.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H, NH), 6.18 (d, J=16.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=10.9, 8.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=10.9, 8.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=8.7, 8.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=15.6, 6.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=15.6, 5.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.7, 160.4, 151.2, 142.1, 139.7, 138.8, 128.9, 127.2, 126.5, 125.7, 125.4, 125.1, 122.5, 121.0, 110.5, 110.4, 109.6, 107.3, 69.5, 69.4, 48.2, 36.1.
(S)-N-2-Dibenzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino [1,2-a]indole-3-carboxamide(1b)
수율 67%; IR (neat) 3026, 1650, 1449, 1185 cm-1; MS(ESI) m/z 409.8 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 – 7.27 (m, 6H), 7.19 (td, J=6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.12 – 7.06 (m, 5H), 6.92 – 6.86 (m, 2H), 6.30 (t, J=5.5 Hz, 1H, NH), 6.20 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.68 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=10.9, 8.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J=10.9, 8.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=8.7, 8.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=15.1, 6.9 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=15.1, 5.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.9, 160.3, 139.7, 138.8, 138.1, 128.8, 128.6, 127.4, 127.4, 127.1, 126.5, 125.6, 125.4, 125.1,
122.5, 121.0, 110.4, 109.5, 69.5(2C), 48.1, 42.9.
(R)-N-(Furan-2-ylmethyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino [1,2-a]indole-3-carboxamide(2a)
수율 51%; IR (neat) 3297, 3056, 1654, 1184 cm-1; MS(ESI) m/z 309.8 (M+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H, NH), 7.67 (d, J=8. 0Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.30 (td, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (td, J=7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.11 – 7.03 (m, 2H), 6.30 (dd, J=3.1, 1.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 4.88 (dd, J=10.7, 8.5 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.55 (dd, J=15.5, 6.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=15.5, 4.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.4, 161.3, 150.9, 142.5, 137.2, 127.7, 125.2, 124.4, 122.3, 120.9, 111.7, 110.6, 107.8. 107.6, 70.9, 68.8, 36.3.
(R)-N-Benzyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2- a]indole-3-carboxamide(2b)
수율 32%; IR (neat) 3292, 3061, 3031, 1652, 1183 cm-1; MS(ESI) m/z 319.8 (M+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H, NH), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (m, 6H), 7.15 (dd, J=8.0, 7.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H, NH), 4.91 (dd, J=10.7, 8.5 Hz, 1H), 4.75(dd, J=10.7, 8.7 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=8.7, 8.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=14.8, 5.3 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.5, 161.1, 137.8, 137.1, 128.9, 127.9, 127.8, 127.7, 125.2, 124.4, 122.3, 120.9, 111.6, 107.6, 71.0, 68.9, 43.4.
세포배양
인간 유래 피부 표피암 세포주인 A431세포와 인간 유래 유방 암 세포주인 MDA-MB-468 세포를 ATCC사(Manassas, VA, USA)에서 구입하였으며, 5% Fetal Bovine Serum(Capricorn scientific, Ebsdorfergrund, Germany), 1% HEPES(Capricorn scientific, Ebsdorfergrund, Germany), 1% Penicilin/Streptomycin (GenDEPOT, TX, USA)이 포함된 RPMI(Capricorn scientific, Ebsdorfergrund, Germany) 배지를 사용하여 37oC, 5% CO2배 양기에서 배양하였다. 2일에 한번씩 배지를 교체하여 70%
confluency가 되었을 때 실험에 사용하였다.
세포생존율 측정
MDA-MB-468 세포와 A431 세포를 96well plate에 7 × 103 cells/well 로 각각 분주한 뒤 24시간 동안 안정화 시킨 후 약물 을 처리하였다. 1% FBS가 포함된 배지에 화합물 9, 10, 1a, 1b,
2a, 2b와 양성대조약물로 Gefitinib(MedKoo Biosciences, Chapel Hill, NC, USA)을 0, 0.3, 1, 3, 10, 30 uM의 농도로 처 리한 후, 48시간 경과시 세포 생존율을 측정하였다. 세포생존율 은 1 mg/ml의 3-(4,5-dimethylthiazol)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT, USB, Cleveland, Ohio USA)를 50 ul씩 각 well 에 분주하고 37oC에서 1시간 반응시킨 후 dimethylsulfoxide (DMSO)로 세포를 용해시켜, 540 nm의 파장에서 흡광도를 측정 하였다(MULTISKAN GO reader, Thermo Scientific, Waltham, MA, USA).
실험결과 및 고찰 (Results and Discussion)
유도체의 합성은 보고된 바와 같이 시판품인 L-serine methyl ester(3)와 D-serine methyl ester(4)을 출발 물질로 하여 indole-2-carboxylic acid(5)와 EDCI 펩타이드 coupling을 통하여 화합물 6과 7을 각각 71%과 97%의 수율로 얻었다. 얻어진 화 합물 6과 7을 DEAD를 이용한 Mitusnobu 반응을 통하여 고리 화 화합물 8와 9을 각각 32%와 54%의 수율로 얻었다. 최종 화 합물 1a와 1b는 화합물 8를 BnBr을 사용하여 2번 위치에 벤질 그룹을 도입하고 직접적인 furfurylamine과 benzylamine의 transamidation을 통하여 얻었고 최종 화합물 2a와 2b는 같은 방 법으로 화합물 9에 furfurylamine과 benzylamine과의 직접적인 trans-amidation을 통하여 합성하였다(Scheme 1).10)
합성된 유도체의 EFGR 관련 세포의 항암활성을 알아보기 위 해 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)을 처리하여 유표피암세포인 A431 세포의 세포생존율 을 측정하였다(Table 1). 이 때, 대표적인 1세대 EGFR-TK 억제
제인 gefitinib(IRESSA®)를 positive control로 사용하였으며, 아 마이드에 furfuryl과 benzyl 그룹이 도입된 화합물에서 전반적으 로 활성을 보였다. 하지만 합성 전구 물질인 ester(9와 10)는 좋 은 활성을 보이진 않았다. Pyrazinoindole 골격의 2번 위치에 벤 질 그룹이 도입된 화합물이 보다 좋은 활성을 보였으며, 가장 좋 은 활성을 보인 화합물 1a는 2.74 µM의 GI50값의 세포성장 억 제 활성을 나타내었다. 하지만, 비교약물인 gefitinib은 이보다 10 배 강력한 0.24 µM의 GI50값을 나타내었다.
반면에, 합성된 유도체 1a,b와 2a,b는 보고된 바와 같이 EGFR 이 과발현된 MDA-MB-468 사람 유방암세포주에 대해 A431 세 포보다는 민감하지 않은 세포성장 억제 효과를 보여 주었다. 특 히 화합물 1a와 1b는 각각 6.28과 7.58 µM의 GI50값을 나타내 었고 8.39 mM의 GI50값을 지니는 gefitinib과 유사한 억제 활성 을 나타내었다. 하지만, 화합물 2a와 2b는 gefitinib 보다 2-3배 효과가 낮은 각각 15.88과 23.96 µM의 GI50값의 세포성장억제
Table I − Anticancer activity of 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2- a]indol-3-carboxamide analogs against MDA-MB-468 cell and A431 cell having abnormally high level of EGFR.
% cell viability at 10 uM IC
50(uM) MDA-MB-468 A431 MDA-MB-468 A431 10 98.8±4.6 98.8±4.6 > 30 > 30
1a 23.2±1.1 13.6±0.5 6.28 2.74
1b 28.0±0.8 13.5±0.6 7.58 6.14
9 95.0±7.3 89.0±3.7 > 30 > 30
2a 60.3±2.1 75.5±7.9 15.88 22.85
2b 67.7±2.4 69.2±5.4 23.96 20.74
Gefitinib 42.3±1.3 20.6±2.9 8.39 0.27
Scheme 1 − Synthesis of pyrazinoindolone-carboxamide analogs.
10)효과를 나타내었다.
A431 사람 유표피암세포주와 MDA-MB-468 사람 유방암세포 주는 EGF 수용체 단백이 과발현이 있는 세포로 EGFR-TK 억 제제인 gefitinib를 사용하면, 세포성장 억제효과를 볼 수가 있다.
하지만, A431 세포와 MDA-MB-468 세포에 대한 억제 활성은 각각 0.27과 8.39 µM의 GI50값으로 매우 큰 차이를 보이고 있다.
이와 같은 결과의 원인은 A431 세포는 wtEGFR을 지니고 일반 적인 신호전달체계를 지니지만, MDA-MB-468 세포의 경우에 PTEN의 부족과 PI3K-Akt pathway의 비정상적인 활성화에 따 른 하위 신호전달 체계 이상으로 인한 gefitinib 내성으로 알려져 있다.7,11,12)그럼에도, 용량(0.3, 1, 3, 10 µM)에 따른 EGFR-TK 의 억제제에 민감한 A431 세포주와 Akt pathway가 활성화된 MDA-MB-468 세포주에 대한 세포 생존률의 활성 결과를 보면 (Fig. 2), 10µM에서는 유도체 1a, 1b가 두 암세포에서 gefitinib 보다 더 좋은 활성을 나타내었다(Table 1). 종합적으로 본 연구 에서 확인된 pyrazinoindole-3-carboxamide 유도체들은 gefitinb 에 내성이 없는 A431 세포주뿐만 아니라, gefitinb에 내성을 보 이는 MDA-MB-468 세포주에 효과적임을 보여준다.
결 론 (Conclusion)
본 연구에서는 EGF 수용체 단백이 과발현 된 MDA-MB-468 사람 유방암세포주에서 Akt의 인산화 활성을 억제하는 물질로 보고된 pyrazinoindole-3-carboxamide 유도체를 이용하여 또다른
EGFR 과발현 세포인 A431 사람 유표피암세포에 대한 세포성장 억제효과를 알아보고 각각의 세포의 특성을 파악하고자 하였다.
두 세포는 EGFR-TK 억제제인 gefitinib에 대한 민감도에서 차 이를 보였고, 이는 MDA-MB-468 세포가 PTEN의 변이와 PI3K- Akt 신호전달이 증폭된 것으로 기인한다.7,11)결론적으로, Akt 인 산화를 조절하는 pyrazinoindole-3-carboxamide 유도체는 A431 및 MDA-MB-468과 같은 EGFR이 과발현된 세포를 효과적으로 억제하고 특히, Akt pathway가 이상이 있는 암세포에서도 gefitinib 보다 효과적임을 확인하였다. 이 결과는 EGFR이 과발 현된 암세포에 대한 치료제 개발에 이용할 수 있을 것으로 기대 된다.
감사의 글 (Acknowledgment)
이 논문은 부산대학교 기본연구지원사업(2년)에 의하여 연구 되었음.
References
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