Vol. 17, No. 2, J u n e, 2005
혈우병 환자에서의 N o v o S e v e n
Ⓡ을 이용한 고관절 전치환술 - 1예 보고-
조윤제・유명철・김강일・박준영・박현철
경희대학교 의과대학 정형외과학교실
8인자 항체 양성 혈우병 환자들은 일반적인 혈우병 환자들에 비해 정상적인 8인자 투여에 저항성이 있어 비교적 심한 관 절병증 및 임상 증세를 나타내는 경우가 많으나 출혈을 효과적으로 조절할 방법이 없어서 정형외과적 수술에 많은 제한이 있었다. 최근 유전자 재조합 기법으로 만들어진 활성형 7인자(rFVIIa; NovoSevenⓇ)가 개발되어 수술 영역의 폭이 넓 어졌다. 저자들은 8인자 항체 양성 혈우병 환자에서 rFVIIa(NovoSevenⓇ)를 투여하면서 양측 고관절 전치환술을 성공 적으로 시행하였으며 지속적 주입(continuous infusion)이라는 개념을 도입함으로써 적은 용량을 가지고도 효과적으로 고관절 전치환술을 시행하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
색인 단어: 혈우병성 관절염, 고관절 전치환술, 8인자 항체 양성, 유전자 재조합 활성형 7인자
서 론
혈우병 환자들의 경우 관절내 출혈에 의한 혈우병성 관 절염의 발생이 흔하며 정형외과적인 수술적 치료는 이들 환자에 있어서 삶의 질의 향상을 위해 필수적이라 할 수 있 다. 그러나 항혈우병 인자의 투여에 따르는 8인자 및 9인 자에 대한 항체의 발생은 혈우병 환자의 수술적 처치를 어 렵게 만들었다. 면역 요법이나 프로트롬빈 활성 복합체 (aPCC; FEIBAⓇ )등이 사용되어 왔으나 효과가 불확실하 고 부작용이 발생할 수 있어서 사용상의 한계가 있었다5 ). 그러나 1 9 9 6년 네덜란드에서 처음으로 유전자 재조합 기 술로 만들어진 rFVIIa (NovoSevenⓇ, Novo Nordisk, Bagsvaerd, Denmark) 가 개발됨으로써 그동안 불가능 하게만 여겨졌던 고역가의 항체 양성 혈우병 환자에 대한 수술 및 치료가 가능해졌다2 - 4 , 7 , 9 ). NovoSevenⓇ은 인체의 혈액응고 인자 중 7인자의 c - D N A가 주입된( t r a n s f e c tion) 햄스터 신장 세포(baby hamster kidney cell)에 서 유전자 재조합 기술을 통해 추출하며 tissue factor와 상호 작용을 통하여 1 0인자를 활성화 시켜 혈액응고 작용
을 촉진시킨다. 부작용은 드문 것으로 되어 있으며 쥐, 햄 스터 또는 소의 단백질에 알러지가 있는 환자에서는 금기 로 되어있다.
r F V I I a은 혈액 응고 인자(FVIII, FIX)에 대한 항체가 있는 환자나 7인자 결핍증이 있는 대부분의 환자에서 출혈 이나 수술 시 효과적인 지혈작용이 있는 활성형 7인자 제 재로 항체 역가의 상승 없이도 효과적인 지혈작용이 있는 것으로 알려져 있으나 국내에서는 아직 r F V I I a의 투여를 통한 정형 외과적 영역에서의 수술 성과를 보고한 바가 없 다. 이는 rFVIIa 사용의 역사가 짧을 뿐만 아니라 사용 효과에 대한 국내 임상결과가 아직 전무하고 무엇보다도 고가의 약제 사용에 따르는 사회적, 경제적 제약이 심하여 8인자 또는 9인자 항체 양성 환자들에게 적용하기 어렵기 때문이다. 본 증례에서는 8인자 고역가 항체 혈우병 환자 로 2 0년 이상 심한 혈우병성 관절염을 앓아온 환자에게 r F V I I a을 계획된 용량대로 투여함과 동시에 지속적 인자 공급이라는 개념을 도입하여 투여되는 r F V I I a의 양을 효 과적으로 줄이면서 인공 고관절 전치환술을 시행할 수 있 었기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증례보고
3 6세 남자환자가 우측 완 관절, 양측 주관절, 양측 슬 관절 및 양측 고관절의 심한 관절 운동 제한 및 반복적인 출혈과 이에 따른 심한 고관절 동통을 호소하며 본원을 방 문하였다. 이 환자는 2 0년 전 8인자 항체 양성 환자로 진
※ 통신저자: 조 윤 제
서울특별시동대문구회기동1 경희대학교의과대학정형외과학교실 Tel: 82-2-958-8372
Fax: 82-2-964-3865 E-mail: [email protected]
단된 이후 정상적인 8인자 투여에 저항성이 있어 F E I B AⓇ (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity) 및 마약 성 진통제( d e m e r o l , o x y c o n t i n )를 투여해 왔으나 통증 완 화 효과가 없었다(Fig. 1). 내원시 촬영한 단순 방사선 사 진 상 양측 고관절의 심한 혈우병성 관절병증 소견을 보였 으며(Fig. 2), 관절 운동 범위는 우측 슬관절이 굴곡구축 3 0°, 굴곡 7 0°, 좌측이 굴곡구축 1 5°, 굴곡 9 0°를 보이고 있었고 고관절은 양측이 모두 굴곡구축 1 0°, 굴곡 4 0°,내 회전 및 외회전 0°, 내전 및 외전이 5°미만으로 거의 강직 상태였다. 술 전 출혈 경향 및 양측 고관절 및 좌측 주관 절의 동통이 있을 때 F E I B AⓇ 를 투여하였으나 임상적인 동통 완화 효과가 없었으며 r F V I I a의 투여 시에만 동통이 완화되는 소견을 보였다. 술 전 rFVIIa 용량 결정은 환자 의 체중에 의해 결정되는데 8인자 또는 9인자 항체 양성 환자에 있어서 출혈시 8 0 ~ 9 0 %에서 효과를 볼 수 있는 용 량이 b o l u s로 투여할 시 90~110 ug/kg이다. 본 증례의 경우 환자의 체중이 48 kg이므로 r F V I I a을 한꺼번에 주
입(bolus injection)시 4.32~5.28 mg으로 계산되었다.
동통이 심한 우측 인공 고관절 전치환술을 먼저 시행 후 좌측 고관절은 시차를 두고 시행하였다.
1. 우측 고관절 전치환술
술 중, 술 후 1일 째까지 r F V I I a을 2시간마다 4 . 8 mg(240 KIU)를 투여하였다. 시간이 경과함에 따라 r F V I I a의 투여간격을 늘리면서 용량을 감량하였으며 술 후 6일째부터 continuous infusion의 개념(Fig. 3)을 도 입하여 r F V I I a의 투여 양을 줄이면서도 일정한 혈중 농도 를 유지하였다(Table 1). 이를 위해서 지속적 주입기구인 m i n i p u m p가 필요하였으나 국내에 도입된 것이 없어 현 재 병원에서 쓰는 infusion pump를 대신 사용하였다. 술 전 마취 유도 전에 rFVIIa 240 KIU(4.8 mg)를 한꺼번
Fig. 1. Clinical photograph taken preoperatively.
Fig. 3. Anti-hemophilic factor ’s serum level according to methods of factor infusion. (Case 1 : Bolus infusion, Case 2 : Multiple splitting infusion, Case 3 : Continuous infusion)
Fig. 2. The preoperative roentgenogram shows severe destruction of both femoral head and pseudotumor on both ilium.
Fig. 4. Both hip anteroposterior radiograph at the last follow- up shows no specific change. (Right : postoperative 16 months, Left : postoperative 3 month)
에 주입(bolus injection)후 2시간마다 bolus injection 하였으며 지혈 효과의 상승을 위해 a n t i f i b r i n o l y t i c a g e n t로서 tranexamic acid를 500 mg을 점적하였다.
수술은 B i c o n t a c tⓇ stem (Aesculap AG, Tuttlingen, G e r m a n y )과 P l a s m aⓇ cup(Aesculap AG)을 이용하여 무시멘트형 고관절 전치환술을 시행하였다. 비구의 후상 방에 있는 2군데의 가성종양으로 인한 골 결손은 1 1 1.5 cm정도의 작은 크기로 환자의 제거된 대퇴골두로 자 가골 이식을 시행해 주었으며 수술 당시 수술 시야에서의 육안적인 출혈 경향은 없었다. 술 후 혈색소 수치의 변화 는 술 전 12.8 g/dL에서 술 후 1일째 6 . 3으로 낮아졌으며 농축 적혈구 4 pints 수혈 후 술 후 3일째 9.2 g/dL로 상승한 이후 안정화 되었다. 혈소판 수치는 혈색소 수치에 따라 저하되는 양상만 보였고 특이한 변화는 없었으며 범 발성 혈관 내 응고증에 대한 검사로 시행된 f i b r i n o g e n , FDP, antithrombin-III 등은 정상 범위로 유지되었다.
술 후 7일째 배액 관을 제거하였으며 배액관 주입경로로 지속적인 출혈 경향이 있었으나 색조가 옅은 혈장 같은 양 상이어서 활동성 출혈은 아닌 것으로 판단되었다. 술 후 9 일째 압박 부위의 혈괴가 떨어지면서 재출혈이 있어 N o v o S e v e nⓇ 4.8 mg(240 KIU)를 bolus injection 하 였으며 더 이상의 출혈 경향은 없었다. 술 후 1 0일째부터 는 경구용 antifibrinolytic agent인 tranexamic acid 를 하루에 750 mg씩 예방적으로 경구 투여하였다.
rFVIIa 투여시 P T의 투여 전후 변화는 없고 정상 범위로 나왔으며 P T T도 평균 6 2초에서 4 7초로 약간의 단축만 일 어났으며 r F V I I a의 continuous infusion 후 에는 평균 6 6초로 상승된 상태로 r F V I I a투여를 중지한 이후에도 큰 변화는 없었다. rFVIIa의 총 사용량은 총328.8 mg으로 6.85 mg/kg이었다(Table 1). 환자는 술 후 1 2일째까지 침상 안정 후 1 3일째부터 지속적 수동 운동을 시작하였고 1 4일째 부터 보행기 보행(walker ambulation)을 시작하 였으며 술 후 3주에 목발 보행하면서 퇴원하였다. 퇴원 후 몇 차례 출혈 경향이 보일 때 bolus injection으로 출혈이 잘 조절되는 양상 보였다.
2. 좌측 고관절 전치환술
우측 고관절 전치환술 후 1 3개월에 시행하였다. rFVIIa 은 술 중, 술 후 2일째까지 2시간마다4.8 mg(240 KIU) 를 투여하였다. 시간이 경과함에 따라 r F V I I a의 투여 간 격을 늘이면서 용량을 감량하였다. 좌측 수술시 우측에서 시행하였던 continuous infusion의 방법은 사용하지 않 았으며 임상적으로 술 후 일주일 이상 3 8도 이상의 열이 발생하여 혈종에 의한 감염 가능성을 우려하여 r F V I I a투 여량을 술 후 8일째부터 6시간마다 4.8 mg(240 KIU)를 bolus injection후 술 후 1 5일째 까지 동일 용량을 유지하 였다(Table 2).
Table 1. Details of NovoSevenⓇinjection and laboratory results in right THA
day FVIII (%) FIX (%) Ab to FVIII(Bu)* pre-injection post-injection
interval (hr) dosage
PTT (sec) PTT (sec) ug/kg/hr
Preop 02 26 34.8 81 53
PO 1 day 02 59 04.8 53 48 02 50
PO 2 day 03 69 04.8 51 41 2.5 40
PO 3 day 05 65 04.2 51 45 03 33.3
PO 4 day 16 66 ・ 75 50 04 25
PO 5 day ・ ・ ・ ・ ・ 04 25
PO 6 day ・ ・ 05.6 66† 07 14.3
PO 7 day 02 43 6 76† 07 14.3
PO 8 day 02 50 05.2 73† 07 14.3
PO 9 day 03 62 04.4 52† 07 14.3
PO 10 day 2.4 71 04.8 53† 10 10
PO 11 day 03 60 ・ 67† 10 10
PO 12 day ・ ・ ・ ・ 10 10
PO 13 day ・ ・ ・ ・ 10/16 8.13
PO 14 day 02 61 05.4 ・ 16 6.25
PO 15 day 02 62 05.4 75† 16 6.25
PO 16 day 02 ・ 04.9 75† 16 6.25
PO 17 day 01 ・ 08.4 76† ・ ・
PO 18 day 02 52 ・ 81† ・ ・
PO 19 day 01 46 06.4 72† ・ ・
*Bu: Bethesda unit †: Continuous infusion is started
수술은 근육 및 결합조직이 매우 경직되어 있어 고관절 자체를 노출시키기 어렵다고 판단하고 대전자 절골술을 통 한 도달법(transtrochanteric approach)으로 시행 되었 다. BicontactⓇ stem (Aesculap AG, Tuttlingen, G e r m a n y )과 P l a s m aⓇ cup (Aesculap AG, Tuttlingen, Germany)을 이용하여 무시멘트형 고관절 전치환술을 시행하였다. 수술 소견 상 외전근과 장골 사 이에 큰 진구성 혈괴로 채워진 가성 종양이 형성되어 고관 절과 연결 되어 있어 모두 제거 하였으며 비구의 후상방의 가성 종양에 의한 골 결손은 3 3 3 cm정도로 우측에 비 하여 매우 커서 환자의 제거된 대퇴골 두로 자가골 이식을 시행한 후 부족한 부분은 동종골 이식술을 시행하였다. 인 공관절 삽입 후 정복이 불가능하여 대퇴 근막 장근, 슬괵 근 및 관절 낭의 이완 술을 추가적으로 시행하였다.
술 후 6일째 배액 관을 제거하였으며 우측 수술 후에도 보였던 배액관 주입경로를 통한 지속적인 출혈경향이 있어 창상을 압박하였다. 술 후 혈색소수치의 변화는 술 전 13.4 g/dL에서 수술 직후 8.3 g/dl로 낮아져 농축 적혈구 4 pints 수혈 후 13.0 g/dL로 상승한 이후 안정화 되었 다. rFVIIa투여시 P T의 투여 전후 변화는 없었으며 정상 범위로 측정되었고, PTT는 우측 고관절 전치환술의 경우 와 비슷하게 r F V I I a투여 후 단축이 일어났다. rFVIIa의 총 사용량은 총468.0 mg으로 9.75 mg/kg이었다( T a b l e 2). 환자는 술 후 2 0일째까지 침상안정 후 2 2일째부터 지 속적 수동 운동을 시작하였고 2 4일째 부터 비체중부하 보
행하면서 퇴원하였다.
술 후 우측은 1 6개월, 좌측은 3개월이 지난 후 술 전에 호소하던 심한 고관절의 동통은 호소하지 않았으며 방사선 학적 검사에서도 특이 소견 없었다(Fig. 4).
고 찰
r F V I I a이 생산되기 전에는 8인자 또는 9인자 항체 양성 환자들에게 고용량의 human FVIII과 F I X를 사용하였으 며 고식적인 방법으로 혈장원심분리( p l a s m a p h e r e s i s )를 사용해 항체 역가를 낮춘 후 수술한 보고가 있으나 이 역시 항체역가의 반등이라는 현상을 유발해 대수술의 경우에는 충분한 기간 동안 적용될 수 없었다1 ). 이런 환자에게 있어 서 프로트롬빈 활성 복합체(aPCC; FEIBA)의 사용이 인 정되는 치료 방법이지만 이 또한 8, 9인자를 모두 포함하 는 혈장응고 제제이기 때문에 항체 역가의 상승이나 혈전 증, 심근경색 등의 부작용이 일어날 수 있다5 ). 이런 8인자 항체 양성 환자들에 있어서 최근 사용되기 시작한 r F V I I a 의 사용에 대한 임상 결과들이 보고 되어지고 있는데 대부 분의 보고가 양호한 지혈 효과를 나타내고 있으나2 , 4 , 7 ), 고 관절 전치환술에 있어서의 임상 경험은 아직 드물다3 , 9 - 1 0 ). r F V I I a을 투여 시에는 약효를 판단( m o n i t o r i n g )할만 한 검사로 a P T T와 7인자의 혈중 수치를 들 수 있지만 임상적 결과와 상관 관계가 없어 r F V I I a을 투여 시에는 제조 회사 의 투여방법과 다른 문헌을 참조할 수밖에 없다. 또한 반감
Table 2. Details of NovoSevenⓇinjection and laboratory results in left THA
day FVIII (%) FIX (%) Ab to FVIII(Bu)* pre-injection post-injection
interval (hr) dosage
PTT (sec) PTT (sec) ug/kg/hr
Preop 2 78 5.2 123 079
PO 1 day ・ ・ ・ 105 085 2 50
PO 2 day 16 98 negative 046 045 2 50
PO 3 day ・ ・ ・ 067 059 3 33.3
PO 4 day ・ ・ ・ 100 076 4 25
PO 5 day 1 100 ・ 107 082 4 25
PO 6 day ・ ・ ・ 077 075 4 25
PO 7 day 1 100 ・ 124 094 4 25
PO 8 day ・ ・ ・ 112 091 4 / 6 20.8
PO 9 day 0 47 ・ 130 100 6 16.6
PO 10 day ・ ・ ・ 133 109 6 16.6
PO 11 day ・ ・ ・ 149 114 6 16.6
PO 12 day ・ ・ ・ 131 117 6 16.6
PO 13 day ・ ・ ・ 159 122 6 16.6
PO 14 day ・ ・ ・ 155 144 6 16.6
PO 15 day ・ ・ ・ 126 102 6 16.6
PO 16 day ・ ・ ・ 147 102 ・ ・
PO 17 day ・ ・ ・ 169 ・ ・ ・
*Bu: Bethesda unit
기가 2시간 3 0분에서 3시간으로 매우 짧기 때문에 투여 초 기에 보통 2시간 마다 투여 되어야 하며, 비용 면에서 보면 매우 비싸서 사용상의 많은 제약이 있다. 이런 문제점을 보 완하기 위해 본 증례에서는 통상 시행되고 있는 b o l u s i n j e c t i o n을 대신하여 continuous infusion의 방법을 도 입함으로써 효과적이면서도 비용을 절감하는 효과를 얻을 수 있었다. Santagostino 등8 )은 1 1예의 주요 수술을 포함 하는 3 5예에서 r F V I I a의 continuous infusion을 적용해 3 0예에서 만족스러운 지혈 반응을 확인하였고, Perez 등6 ) 은 고관절 전치환술을 시행함에 있어 c o n t i n u o u s i n f u s i o n을 통해 3 0 %이상의 투여 인자의 절감 효과를 보 고 하였다. 또한 Tagariello 등1 0 )은 고관절 전치환술을 시 행 받은 2명의 8인자 항체 양성 환자에서 각각 거의 비슷 한 양의 r F V I I a을 술 후 1 2일간 집중적으로 투여한 환자 가 2 9일 동안 분산하여 투여한 환자보다 출혈 조절에 효과 적이었다고 보고 하여 적절한 혈중 농도의 유지가 중요함 을 보여 주었다. 결론적으로 r F V I I a은 8인자 항체 양성 환자에서도 비교적 안전하게 수술적 치료를 할 수 있을 것 으로 사료되나 비싼 약제비로 인한 높은 치료비가 가장 큰 문제점이며 r F V I I a의 사용량의 절감을 위해 지속적 주입 이라는 개념을 도입함으로써 적은 용량을 가지고도 효과적 으로 수술적 치료를 할 수 있을 것으로 사료된다.
REFERENCE
01) Bona RD, Pasquale DN, Kalish RI and Witter BA:
Porcine factor VIII and plasmapheresis in the management of hemophilic patients with inhibitors. Am J Hematol, 21:201-207, 1986.
02) Carr ME , Loughran TP, Cardea JA, Smith WK, Kuhn JG and Dottore MV : Successful use of recombinant factor VIIa for hemostasis during total knee arthroplasty in a severe hemophiliac with high-titer factor
VIII inhibitor. Int J Hematol, 75:95-99, 1999.
03) Goudemand J, Marrey A, Renom P, et al.: Two cases of total hip arthroplasty performed under treatment with recombinant factor VIIa. Haemophilia, 4:240-244, 1998.
04) K o n k l e B A , N e l s o n C , F o r s y t h A a n d H u m e E : Approaches to successful total knee arthroplasty in haemophilia A patients with inhibitors. Hemophilia, 8:706-710, 2002.
05) Negrier C, Goudemand J, Sultan Y, Bertrand M, Rothschild C and Lauroua P: Multicenter retrospective study on the utilization of FEIBA in France in patients with factor VIII and factor IX inhibitors. French FEIBA Study Group. Factor Eight Bypassing Activity. Thromb Haemost, 77: 1113-1119, 1997.
06) Perez R, Martinez ML, Pinero A and Sosa R:
Sequential treatment with bolus and continuous infusion of recombinant factor VIIa for hip arthroplasty in a patient with haemophilia A and inhibitor. Haemophilia, 8:822- 825, 2002.
07) Saba HI, Morelli GA, Azam RR, Klein CJ and Letson G D: Efficacy of NovoSeven ⓡ during surgery on a haemophiliac with previous history of inhibitors.
Haemophilia, 9:131-136, 2003.
08) Santagostino E, Morfini M, Rocino A, Baudo F, Scaraggi FA and Gringeri A : Relationship between factor VII activity and clinical efficacy of recombinant factor VIIa given by continuous infusion to patients with factor VIII inhibitors.Thromb Haemost, 86:954-958, 2001.
09) Scharrer I : Recombinant FVIIa for patients with inhibitors to FVIII or IX or FVII deficiency. Haemophilia, 5:253-259, 1999.
10) Tagariello G, De Biasi ED, Gajo GB, Risato R, Radossi P, Davoli PG and Traldi A : Recombinant FVIIa ( N o v o S e v e nⓇ) continuous infusion and total hip arthroplasty in patients with haemophilia and high titre of inhibitors to FVIII: experience of two cases. Haemophilia, 6:581-583, 2000.
Total Hip Arthroplasty in Hemophiliac using NovoSeven
Ⓡ- A Case Report -
Yoon Je Cho, M.D., Myung Chul Yoo, M.D., Kang Il Kim, M.D., Jun Young Park, M.D., Hyun Chul Park, M.D.
Department of Orthopaedic Surgery, School of Medicine, Kyung Hee University, Seoul, Korea
Hemophilic patients with a high-titre inhibitor to factor VIII show more severe arthropathy and clinical symptoms than other hemophilic patients without the antibody to factor VIII. However, orthopedic surgery in patients with a high-titre inhibitor to factor VIII has been delayed or withdrawn due to the limited efficacy of this factor. The recent development of recombinant factor VIIa (rFVIIa; NovoSevenⓇ), and its demonstrated safety and efficacy in treating inhibitor patients, has opened new possibilities for the treatment of these inhibitor patients. We experienced bilateral total hip arthroplasties using rFVIIa for bleeding control in one hemophilic patient who has factor VIII deficiency with high titer antibody. This case demonstrated a controlled rFVIIa injection combined with continuous infusion is very effective and safe in bleeding control during and after complicated and extensive surgery without complications.
The continuous infusion of rFVIIa can be considered a feasible, convenient, safe and cost-effective alternative to intermittent bolus injections.
Key Word: Hemophilic arthropathy, Total hip arthroplasty, FVIII inhibitor, rFVIIa ABSTRACT
