대한소화기학회지 2002;40:236-240
서 론
5)위암은 국내에서 가장 흔한 악성 종양으로 소화기 악성 종양 중 가장 높은 발생률을 보이며, 전체 악성 종양의 20.7%를 차지하고1 암으로 인한 사망 중 가장 높은 빈도를 차지한다.
접수: 2002년 7월 11일, 승인: 2002년 8월 19일
연락처: 최석렬, 602-715, 부산시 서구 동대신동 3가 1번지 동아대학교병원 내과학교실
Tel: (051) 240-5625-7, Fax: (051) 240-2087 E-mail: sychoi@mail.donga.ac.kr
근치적 절제술이 완치를 노릴 수 있는 치료 방법이지만 조기 위암으로 진단되는 경우는 10-20%이며 완전 절제가 가능한 경우는 30-40% 정도에 불과하다. 따라서 위암 환자 의 40% 정도는 진단 당시 국소 림프절 침범이나 주위 장기 의 침범으로 인해 근치적 절제술 단독으로는 완치를 기대하 기 힘들다.6)그러므로 3기 위암 환자의 5년 생존율은 40% 미
Correspondence to: Seok Reyol Choi, M.D.
Department of Internal Medicine, Dong-A University College of Medicine
3-1 Dongdaesin-dong, Seo-gu, Busan 602-715, Korea Tel: +82-51-240-5625~7, Fax: +82-51-240-2087 E-mail: sychoi@mail.donga.ac.kr
위암 환자에서 Chronotherapy의 부작용에 대한 고찰
동아대학교 의과대학 내과학교실
윤욱돈·최석렬·지삼룡·박성욱·이태영·이종훈·한상영
Side Effects of Chronotherapy in Patients with Gastric Cancer
Uk Don Yun, M.D., Seok Reyol Choi, M.D., Sam Ryong Jee, M.D., Seong Wook Park, M.D., Tae Yeong Lee, M.D., Jong Hun Lee, M.D., and Sang Young Han, M.D.
Department of Internal Medicine, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea
Backgroud/Aims: Gastric cancer is one of the most common malignancy in Korea. In many reports, it has been
known that chemotherapy does not improve survival rate of patients with gastric cancer. However, some Japanese
reports showed that chemotherapy was effective. Side effects of chemotherapy increase with escalating dosage of
chemotherapy drugs. There are some reports that chronotherapy could reduce the side effects and improve the
survival rate in patients with gastric or colorectal cancer. We studied the side effects of chronotherapy in patients
with gastric cancer. Methods: Fourteen patients with previously untreated gastric cancer received chronomodulated
5-FU (900 mg/m
2/day, day 1-5) and cisplatin (90 mg/m
2, day 1). Thirteen patients of control group received 5-FU
(600 mg/m
2/day, day 1-5) and cisplatin (60 mg/m
2, day 1) during the daytime. The side effects of the two groups
were evaluated for nausea and vomiting, diarrhea, peripheral neuropathy, mucositis, leukopenia, anemia,
thrombocytopenia, and serum creatinine. Results: Compared to the control group, chronotherapy-treated group
showed statistically significant decrease in nausea and vomiting (p=0.037), but not in others. Conclusions: Although
only the incidence of nausea and vomiting was decreased significantly in the chronotherapy group, chronotherapy
could be effective in reducing the side effects of chemotherapy in patients with gastric cancer considering that higher
doses of drugs were used in the chronotherapy-treated group. (Korean J Gastroenterol 2002;40:236-240)
Key Words: Gastric cancer; Chronotherapy; Side effects윤욱돈 외 6인. 위암 환자에서 Chronotherapy의 부작용에 대한 고찰
만이고 4기 위암 환자는 장기 생존이 어렵다. 이러한 진행 성 위암 환자에게는 증상을 개선하고 생존기간을 연장시킬 목적으로 수술 직후 보조 화학요법을 시도하고 있다.2,3
현재까지 위암의 화학요법에 사용된 약제 중 20% 이상의 관해율을 보인 약제는 5-fluorouracil (5-FU), mitomycin C, doxorubicin, cisplatin 등이나, 이 약제들을 단독 사용시에는 완전 관해는 매우 드물며 관해 지속 기간도 수개월 이내로 짧기 때문에 소수의 환자에서만 고식적인 치료 효과를 기대 할 수 있다.4 1960년도에 시작된 위암의 화학요법은 대부분 의 연구에서 대조군과 비교하여 현저한 생존율의 증가는 없 으나,4 일본에서의 보고는 서구와 달리 보조 화학요법이 효 과가 있다는 견해가 많다.5-7
또한, 복합 항암화학요법은 그 부작용으로 인해 치료 에 제약이 있어, 위암 또는 대장직장암을 가진 환자에서 chronotherapy를 시도하여 지속적인 약물 주입보다 circadian rhythm에 따라 야간에 투입함으로써 독성을 감소시키고 관 해율을 증가시켰다고 보고하고 있다. Chronotherapy의 원리 는 DNA 합성이 낮보다 밤 동안에 감소하며, 5-FU의 대사에 관여하는 dihydropyrimidine dehydrogenase의 활성도가 하루 중 0시 부근에서 증가한다는 데 착안하였다.8
본 교실에서는 5-FU와 cisplatin의 복합 항암화학요법을 chronotherapy로 시도하여 위암의 고식적인 복합 항암화학 요법의 부작용의 빈도와 비교하였다.
대상 및 방법
1. 대상
1999년 12월부터 2000년 12월까지 본원 내과에서 위암 으로 진단받았고 이전에 다른 복합 항암약물치료를 받은 병력이 없는 환자를 대상으로 하였다.
2. 방법
1) 약제 및 chronotherapy
약제는 5-FU와 cisplatin을 사용하였으며, chronotherapy 를 시행한 군에서는 대조군보다 50% 증량하였다. 즉, 5-FU (900 mg/m2/day, 치료 제1-5일)와 cisplatin (90 mg/m2, 치료 제1일)을 0시부터 04시까지 투여한 환자 14명(chronotherapy;
A군)과 cisplatin (60 mg/m2, 치료 제1일)을 1시간에 걸쳐 투여하고 5-FU (600 mg/m2/day, 치료 제1-5일)를 오전 10시 부터 12시간 동안 투여한 환자 13명(복합 항암화학요법;
B군)을 대상으로 후향적으로 분석하였다. 각 군의 대상 환 자들은 병이 진행하거나 심한 항암제 독성으로 치료를 계속 시행할 수 없을 때까지 반복하였다. Chronotherapy 를 시행한 환자들의 병기는 IIIa, IIIb, IV였으며 각각 2,2,
10명이었다. 낮 동안 복합 항암화학요법을 시행한 환자들 은 병기가 II, IIIa, IIIb, IV이었으며 각각 1,3,1,8명이었다.
Chronotherapy를 시행한 횟수는 총 42회로 환자당 평균 3.0주기의 항암요법을 실시하였고, 낮에 고식적인 복합 항 암화학요법을 시행한 횟수는 총 56회로 환자당 평균 4.3주 기였다.
2) 독성의 평가
모든 환자에서 매회 복합 항암화학요법을 시작할 때마다 기록한 의무기록을 토대로, 복합 항암화학요법시 발생한 환자의 오심과 구토, 설사, 말초신경병증을 다음과 같이 세 계보건기구(WHO) 분류기준을 변형하여 평가하였다.9
오심과 구토의 등급은, grade 0은 오심과 구토가 없는 경우, grade 1은 약물치료가 필요없는 오심만 있는 경우, grade 2는 항구토제로 잘 조절되는 구토가 하루 2회 이하로 발생한 경우, grade 3은 항구토제로 잘 조절되지 않는 구토, 그리고 grade 4는 항구토제로 전혀 조절되지 않는 구토로 정의하였다.
설사의 정도는, grade 0은 설사가 없는 경우, grade 1은 대증요법이 필요하지 않는 대변으로 하루 3번에서 5번의 배변을 하는 경우, grade 2는 하루 5번 이상의 배변이 있으 며 loperamide로 치료하여 3회 이하로 감소하는 경우, grade 3은 loperamide로 치료하여도 하루 5회 이상 10회 미만의 배변을 하는 경우, 그리고 grade 4는 집중적인 수액요법이 필요한 경우로 정의하였다.
말초신경병증은, grade 0은 말초 감각 이상이 없는 경우, grade 1은 말초 감각 이상이 7일 이하로 지속되는 경우, grade 2는 말초 감각 이상이 8일에서 14일 이하로 지속되는 경우, grade 3은 말초 감각 이상이 복합 항암화학요법 치료 후 다음 치료시까지 지속되는 경우, 그리고 grade 4는 paralysis를 동반한 경우로 정의하였다.
구내염의 정도, 혈액학적 독성의 정도(백혈구 감소, 혈색 소 감소, 혈소판 감소)와 크레아티닌의 수치 변화는 Miller 등10이 보고하였고 WHO가 채택한 기준에 따라 분류하였다.
3. 통계적 검정 방법
Chronotherapy를 시행한 군과 낮에 복합 항암화학치료를 시행한 군을 대조군으로 하여 각각의 군에서 발생한 복합 항암화학치료의 부작용을 Fisher's Exact test (2-tailed)로 비 교하였고 p값이 0.05 이하인 경우를 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다.
결 과
Chronotherapy (A군)를 시행한 횟수는 42회이고, 낮에 고 237
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 40, No. 4, 2002
식적인 복합 항암화학요법을 시행(B군)한 횟수는 56회이 며, 혈액학적 독성의 정도와 크레아티닌의 수치 변화는 일 부 환자에서 마지막 치료 후에 외래를 방문하지 않아 측정 할 수 없었다.
1. 부작용 1) 오심과 구토
A군에서 grade 0은 13회(31.0%), grade 1은 19회(45.2%), grade 2는 5회(11.9%), grade 3은 2회(4.8%), grade 4는 3회 (7.1%)였으며, B군에서 grade 0은 7회(12.5%), grade 1은 35회(62.5%), grade 2는 10회(17.9%), grade 3은 4회(7.1%), grad 4는 0회(0%)로 p값은 0.037이었다.
2) 설사
A군에서 grade 0은 41회(97.6%), grade 1은 0회(0%), grade 2는 1회(2.4%), grade 3과 4는 0회(0%)였으며, B군 에서는 grade 0은 53회(94.6%), grade 1은 2회 (3.6%), grade 2는 0회(0%), grade 3은 1회(1.8%), grade 4는 0회 (0%)로 p값은 0.403으로 통계학적 의의가 없었다.
3) 말초신경병증
A군에서 grade 0은 42회(100%), B군 역시 grade 0이 56 회(100%)로 통계학적 의의가 없었다.
4) 구내염
A군에서 grade 0은 41회(97.6%), grade 1과 2는 0회(0%), grade 3은 1회(2.4%), grade 4는 0회(0%)였으며, B군에서는 grade 0은 56회(100%), grade 1, 2, 3, 4는 모두 0회로 p값은 0.429로 통계학적 의의가 없었다.
2. 혈액학적 독성 1) 백혈구 감소
A군에서 grade 0은 19회(57.6%), grade 1은 10회(30.3%), grade 2는 3회(9.1%), grade 3은 1회(3.0%), grade 4는 0회 (0%)였으며, B군에서는 grade 0은 28회(58.3%), grade 1은 20회(41.7%), grade 2, 3, 4는 0회였다. p값은 0.059로 통계 학적 의미가 없었다.
2) 혈색소 감소
A군에서 grade 0은 5회(15.2%), grade 1은 10회(30.3%), grade 2는 18회(54.5%), grade 3, 4는 0회였고, B군에서는 grade 0은 6회(12.5%), grade 1은 27회(56.3%), grade 2는 15회(31.2%), grade 3, 4는 0회로 p값은 0.059로 통계학적 의미는 없었다.
3) 혈소판 감소
A군에서 grade 0은 30회(90.9%), grade 1은 1회(3.0%), grade 2는 2회(6.1%), grade 3, 4는 0회였으며, B군에서는
grade 0은 45회(93.7%), grade 1은 1회(2.1%), grade 2는 1회 (2.1%), grade 3은 1회(2.1%), grade 4는 0회(0%)로 p값은 0.873으로 통계학적 의의가 없었다.
4) 혈청 크레아티닌의 증가
A군에서 grade 0은 32회(97.0%), grade 1은 1회(3.0%), grade 2, 3, 4는 0회였고, B군에서는 grade 0은 48회(100%), grade 1, 2, 3, 4는 0회로 p값은 0.407로 통계학적 의의가 없 었다.
이상에서, 오심과 구토는 chronotherapy를 시행한 군과 낮에 복합 항암요법을 시행한 군을 비교하여 p값이 0.037 로 통계학적 의의가 있었으나, 설사, 말초신경병증, 구내염, 백혈구 감소, 혈색소 감소, 혈소판 감소, 혈청 크레아티닌의 증가는 통계적으로 유의성이 없었다.
고 찰
위암은 소화기 악성 종양 중 발생률이 가장 높으며 암으 로 인한 사망 중 빈도가 가장 높다. 위암의 복합 항암화학 요법은 현재 국내에서 보편적으로 시행되고 있으나 약물에 따른 부작용으로 인해 치료의 제약을 받아 왔다.
5-FU는 가장 일반적으로 사용하고, 위암의 복합 항암화 학요법의 근간이 되고 있는 약제로 관해율은 21%로 알려 져 있으며 주된 부작용은 오심, 구토, 설사, 구내염 등의 소 화기계 독성과 골수 억제 작용이다.4 Cisplatin은 관해율이 약 20% 정도이고 골수 억제는 상대적으로 적으나 오심, 구 토가 흔하다. 신독성과 신경독성이 주된 부작용이며, 신경 독성 중에서 말초신경병증이 흔하다.11,12 국내 연구에서는 진행성 위암에 대한 5-FU와 cisplatin 복합 화학요법시 오심 및 구토(76.6%)와 탈모증(45.3%)이 가장 큰 문제가 되며, 혈액학적으로는 백혈구 감소가 전 치료 횟수의 24.7%에서 혈소판 감소는 2.4%에서 있었다고 보고하였다.3
Chronotherapy는 기존의 치료 방법을 생물학적 리듬(bio- logical rhythm)에 맞게 최적화시킨 방법으로, 주로 항암화 학요법에 사용한다. 생물학적 리듬은 주위 환경요소와 유전 인자에 의해 통제되며, 포유류에서는 이러한 생물학적 시계 (biological clock)가 시상하부의 상시교차핵(suprachiasmatic nucleus)에 있다. 일중변동(circadian rhythm)은 이화작용과 동화작용, 세포분열, DNA 손상의 복구, 항암화학요법의 독성에 대한 표적장기의 내성의 일중변화 등을 조절한다.
각 장기의 생리가 일중변동을 보일 뿐만 아니라, 약물대사 에 관여하는 효소작용도 일중변동을 따른다. 대표적인 예 가 5-FU의 이화작용에 작용하는 효소인 dihydropyrimidine dehydrogenase이다.8,13
238
Yun, et al. Side Effects of Chronotherapy in Patients with Gastric Cancer
실험동물에서 종양이 있을 때, 최대 내성을 보이는 시간 (the time of best tolerance)이 최대 항암 효능을 보이는 시간 (the time of best antitumor efficacy)이라고 보고하고 있다.14,15 DNA 세포 주기에서 밤 동안에 S상과 G2/M상이 낮에 비 해 적은 비율로 있으므로, 인간의 골수와 피부조직, 구강 점막, 직장점막 등은 0시와 4시 사이에 DNA 합성이 낮 시 간과 비교시 50%이상 감소한다.16-18또한, 세포 내의 5-FU 의 대사에 관여하는 인체의 단핵세포의 dihydropyrimidine dehydrogenase 활성도가 0시 부근에서 40% 정도 증가된다.8 따라서 0시와 4시 사이에 항암화학요법을 시행한다면 골수 감수성이 감소하며, 약물에 대한 내성은 증가하고 약물 효 과는 증대될 것으로 기대된다. Chronotherapy는 0시에서 4시 사이에 DNA 합성이 8시에서 20시 사이보다 낮으며 5-FU 의 대사에 관여하는 dihydropyrimidine dehydrogenase의 활성 도가 하루 중 0시 부근에서 증가한다는 데 착안하였다.8
이러한 chronomodulation은 대장암, 췌장암, 유방암 등에 서 연구되고 있으며, 특히 대장직장암에서는 chronotherapy 를 시행함으로써 복합 항암약물치료시 발생하는 부작용을 줄였으며 생존율을 증가시켰다는 보고가 있다.19-23외국 문헌 에서는, 전이된 대장직장암 환자 90명에서 5-FU, leucovorin, oxaliplatin을 사용하여 chronotherapy를 시행한 결과, 설사 는 WHO grade 3 또는 4가 환자의 41%, 전체 치료의 8.2%
에서 있었고, 구내염은 환자의 30%, 전체 치료의 5.1%에서 있었으며, 말초신경병증은 grade 2 정도로 환자의 19%에서 나타났다는 보고가 있다. 치료 효과면에서는 낮 동안의 항 암화학요법에 비해 관해율이 약 3배이며, 정중생존기간에 서는 50%정도 증가하였다고 한다.19
한편, 위암에 대한 chronotherapy를 살펴보면, 5-FU (500 mg/m2/day, 치료 제1-5일), leucovorin (20 mg/m2/day, 치료 제1-5일), mitomycin C (2mg/m2, 치료 제5일)과 cis- dichlorodiammineplatimum (CDDP) (60-80 mg/m2, 치료 제 5일)로 14명의 환자에서 시행하여 완전 관해 3예, 부분 관 해 6예, 불변 3예, 진행 2예로 관해율은 62.3%이었고, 부 작용은 식욕부진 5%, 오심 및 구토 1%, 구내염 1%, 백혈구 감소증 1%로, chrononotherapy는 위암의 치료에 있어 효과 적이고 부작용은 적은 것으로 보고하였다.24 또한, 5-FU, leucovorin, mitomycin과 cisplatin으로 chronotherapy를 실시 하여 위암 환자에서는 관해율이 73%이었고, 대장직장암 환 자에서는 29%이었으며, 부작용은 경도의 식욕저하, 오심, 구내염이 있었다고 보고하였다.25
본 연구에서는 chronotherapy를 위암 환자에 적용하여 고 식적인 복합 항암화학요법의 부작용의 빈도와 비교하였다.
연구 결과로서 오심과 구토는 통계적으로 의미 있게 감소 하였으나 설사, 말초신경병증, 구내염, 백혈구 감소, 혈색소 감소, 혈소판 감소, 혈청 크레아티닌의 증가 등의 부작용에
대해서는 통계학적 의미가 없었다. 그러나 chronotherapy를 시행한 환자군의 경우 치료 약물의 용량을 낮에 복합 항암 화학요법을 시행한 군보다 50% 증량하여 사용한 것을 고 려한다면 부작용의 발생 빈도와 증상의 경중도는 감소시킬 수 있다고 생각한다. 본 연구에서는 환자들의 추적기간이 짧아 관해 정도나 생존기간 등의 치료 효과의 판정은 시행 하지 못하였다.
결론적으로 chronotherapy는 위암 환자의 치료에 있어 낮 동안의 항암화학요법에 비해 부작용의 빈도가 낮거나 비슷 하였으며, 고용량 항암요법 등의 적극적 치료의 한 방법이 되므로 이에 대한 연구가 필요할 것으로 생각한다.
요 약
목적: 위암은 국내에서 가장 흔한 악성 종양으로 암으로 인한 사망 중 가장 높은 빈도를 차지한다. 5-FU, mitomycin C, doxorubicin, cisplatin 등을 사용한 현재까지의 위암의 화학 요법은 완전 관해는 매우 드물며, 관해 지속 기간도 수개월 이내로 짧기 때문에 소수의 환자에서 고식적인 치료 효과만 기대할 수 있다. 본 교실에서는 DNA 합성이 낮보다 밤 동안 에 감소하며, 5-FU의 대사에 관여하는 dihydropyrimidine dehydrogenase의 활성도가 하루 중 0시 부근에서 증가한다 는 데 착안한 chronotherapy를 이용하여 낮 동안의 항암화 학요법의 부작용의 빈도와 비교하였다. 대상 및 방법: 위암 진단을 받고 이전에 다른 항암약물치료를 받은 병력이 없 는 환자를 그 대상으로 하여, 5-FU와 cisplatin을 0시부터 4시까지 투여한 환자군과 cisplatin을 1시간에 걸쳐 투여하 고 5-FU를 아침 10시부터 12시간 동안 투여한 환자군으로 나누어 연구하였고, chronotherapy를 시행한 환자군의 경우 치료 약물의 용량을 낮에 복합 항암화학요법을 시행한 군 보다 50% 증량하여 사용하였다. 두 군에서 오심과 구토, 설사, 말초신경병증, 구내염의 정도, 백혈구 감소, 혈색소 감소, 혈소판 감소, 혈청 크레아티닌의 증가를 비교하였다.
결과: Chronotherapy를 시행한 군에서 낮에 복합 항암요법 을 시행한 군에 비해 오심과 구토는 통계학적으로 의미 있 게 감소하였으나, 설사, 말초신경병증, 구내염, 백혈구 감 소, 혈색소 감소, 혈소판 감소, 혈청 크레아티닌의 증가 등 은 통계학적 의미가 없었다. 결론: Chronotherapy는 위암 환자의 치료에 있어 낮 동안의 항암화학요법에 비해 부작 용의 빈도가 낮거나 비슷하였으며, 고용량 항암요법 등의 적극적 치료의 한 방법이 되므로 이에 대한 연구가 필요할 것으로 생각한다.
색인단어: 위암, chronotherapy, 부작용
239
대한소화기학회지: 제40권 제4호, 2002
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