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(1)

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(2)

8 월 2 0 1 7 년

년 월

2017 8

석사학위 논문

석 사 학 위 논

문

유방암 환자에서 TAC 항암치료에 의한 호중구감소증에 대한

트리페그필그라스팀의 예방효과 평가

감 소 증 에 대 한

T rip e g fil g ra s tim

의 예 방 효과

평 가 유 방 암 환 자 에 서

T A C

항 암 치 료 에 의 한 호 중

구

조선대학교 임상약학대학원

이

미 란

임 상 약 학 과

이 미 란

(3)

유방암 환자에서 TAC 항암치료에 의한 호중구감소증에 대한

트리페그필그라스팀의 예방효과 평가

Analysis of preventive effect of tripegfilgrastim on the TAC chemotherapy induced neutropenia

in breast cancer patients.

년 월 일

2017 8 25

조선대학교 임상약학대학원

임 상 약 학 과

이 미 란

(4)

유방암 환자에서 TAC 항암치료에 의한 호중구감소증에 대한

트리페그필그라스팀의 예방효과 평가

지 도 교 수 신 상 미 공동지도교수 방 준 석

이 논문을 임상약학 석사학위신청 논문으로 제출함

년 월

2017 4

조선대학교 임상약학대학원

임 상 약 학 과

(5)

이미란의 석사학위논문을 인준함

위원장 조 선 대 학 교 교 수 최홍석 ( ) 인

위 원 조 선 대 학 교 교 수 신상미 ( ) 인

위 원 숙명여자대학교 교 수 방준석 ( ) 인

년 월

2017 5

조선대학교 임상약학대학원

(6)

목 차 ABSTRACT

초 록

I . 서 론

··· ··· ··· ··· ··· ·· 1 연구 배경

A. ··· 1 연구 목적

B. ··· 3

.

Ⅱ 연구 대상 및 방법

··· 4 연구 대상

A. ··· 4

의학연구윤리심의위원회 승인

B. (IRB) ··· 4

자료 수집

C. ···5 결과 평가

D. ···5 용어 정의

E. ···6 통계 분석

F. ···7

.

Ⅲ 연구 결과

···8 연구 대상의 분포 및 특징

A. ···8 세 군의 결과 비교

B. ···11 세 군의 비교

1. ANC ···11 전체 환자에서 호중구감소증 및 관계된 인자의 비교

2. ···12

전체 주기에서 호중구감소증 및 관계된 인자의 비교

3. ···14

호중구감소증 환자들의 분포 및 특징

4. ···16

기저 대비 이하 감소 환자들의 분포 및 특징

5. ANC 50% ···18

(7)

예방적 사용군의 호중구감소증 관련 인자 비교

6. G-CSF ····20

호중구감소증 및 열성 호중구감소증의 위험인자 7. ···22

약가 및 기타사항 비교 8. ···24

Ⅳ. 고 찰

···26

V. 결 론

···30

VI. 참고문헌

···31

(8)

표 목 차

연구 대상의 분포 및 특징

Table 1. ···10

세 군의 비교

Table 2. ANC ···11 전체 환자에서 호중구감소증 및 관계된 인자의 비교

Table 3. ···13

전체 주기에서 호중구감소증 및 관계된 인자의 비교

Table 4. ···15

호중구감소증 환자들의 분포 및 특징

Table 5. ···17

기저 대비 이하 감소 환자들의 분포 및 특징

Table 6. ANC 50% ···19

Table 7. G-CSF ···21

호중구감소증의 위험인자

Table 8. ···22 열성 호중구감

Table 9. 소증의 위험인자···23 약가 및 기타 사항 비교

Table 10. ···25

(9)

도 목 차

Figure 1. Protein structures of the G-CSF···2 Figure 2. Flow chart of the study···9

(10)

ABSTRACT

Analysis of preventive effect of tripegfilgrastim on the TAC chemotherapy induced neutropenia

in breast cancer patients.

Mi Ran Lee

Advisor : Prof. Sang Mi Shin, Ph.D.

Co-Advisor : Prof. Joon Seok Bang, Pharm.D, Ph.D.

Department of Clinical Pharmacy,

The Graduate School of Clinical Pharmacy, Chosun University

Neutropenia, an adverse event of cytotoxic chemotherapeutic agent, is one of the major concerns in breast cancer patients. As a therapeutic agent for the neutropenia, recombinant human granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF, filgrastim) is developed. Recently, pegylated G-CSF (pegfilgrastim, tripegfilgrastim) used to prevent neutropenia induced by chemotherapeutic agent has been introduced for thepurpose of longer duration of action. Tripegfilgastim, a filgrastim with branched pegylation, is developed for the better bioavailability with less aggregation and depegylation than those of pegylated filgrastim.

In this study, breast cancer patients with TAC (docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide) regimen were collected. We analyzed prophylactic tripegfilgrastim (PT) group,

(11)

prophylactic pegfilgrastim (PP) group and non-prophylactic G-CSF (non-PG) group with incidence of neutropenia, febrile neutropenia, events of absolute neutrophil count (ANC) below 50% of baseline, cycles of dose reduction of chemotherapeutic agent, hospitalization duration, risk factors associated with neutropenia and febrile neutropenia.

Among the total 97 breast cancer patients with TAC regimen, prophylactic G-CSFs were treated in 31 patients (tripegfilgrastim) and 33 patients (pegfilgrastim). Non-PG group was 33 patients. Incidence of neutropenia (PT 22.58%, PT 39.39% non-PG 81.82% p<0.001), febrile neutropenia (PT 6.45%, PP 15.15% non-PG 42.42% p=0.001), events of ANC below 50% of baseline (PT 19.35%, PP 48.48% non-PG 90.91%

p<0.001) hospitalization duration (PT 7.35±2.09 days, PT 10.82±11.68 non-PG 13.27±8.77 p=0.002) of prophylactic group (PT, PP) are significantly lower than those of non-PG group. The risk factor associated with neutropenia was use of Tripegfilgrastim (HR 0.065 CI 0.02-0.22) and Pegfilgrastim (HR 0.144 CI 0.05-0.45)(p<0.001). And incidence of febrile neutropenia was lower in PT group (HR 0.094 CI 0.02-0.46) and PP group (HR 0.242 CI 0.07-0.78) than non-PG group (p=0.003).

In conclusion, use of prophylactic G-CSF is beneficial to the breast cancer patients treated with TAC regimen. The study showed better outcome in PT groups than PP groups.

(12)

초 록

유방암 환자에서 TAC 항암치료에 의한

호중구감소증에 대한 트리페그필그라스팀의 예방효과 평가

이 미 란

지 도 교 수 : 신 상 미 공동지도교수 : 방 준 석

조선대학교 임상약학대학원 임상약학과

호중구감소증은 항암치료를 받는 환자에게 있어 흔히 일어나는 세포화학독성 항 암제의 주요 부작용으로써 항암요법을 지연시키거나 변경하거나 용량을 감소하게, , 하거나 중단시킴으로써 환자의 치료에 부정적 영향을 줄 수 있다, . 호중구감소증을 치료하기 위해서 재조합 메티오닐 인 과립구 콜로니자극인자(recombinant methionyl

가 개발되었다

human granulocyte colony stimulating factor, r-metHuG-CSF) . 최근에는 항암제로 인한 호중구감소증을 예방하는 목적으로 G-CSF를 pegylation하여 약효를 연장시킨 2세대 G-CSF (pegfilgrastim, tripegfilgrastim)가 개발되었다. 1세대 G-CSF인

에 를 결합시킨 은 기존의

Filgrastim branched PEG Tripegfilgrastim Pegylated filgrastim

보다 과 을 줄이기 위해 개발되었다

(Pegfilgrastim) aggregation depegylation .

본 연구에서는 호중구감소증 고위험 항암화학요법인 유방암의 adjuvant TAC 항 암화학요법을 받은 환자를 대상으로 예방 목적으로 2세대 G-CSF를 사용한 군 그리고 예방적인 를 사용하지 않은 군에서 호 (tripegfilgrastim, pegfilgrastim), G-CSF

중구감소증 열성 호중구감소증의 발생빈도를 비교하고 그에 영향을 끼치는 요인, 및 발생위험요인 등을 분석하였다. 그리고 세대2 G-CSF 중 pegylation 형태가 다른

과 에서

Tripegfilgrastim Pegfilgrastim 호중구감소증 및 열성 호중구감소증 발생률과 관 련된 요인들을 비교 분석하였다 이를 통하여. 2세대 G-CSF의 호중구감소증 예방

(13)

효과와 2세대 G-CSF 중 Tripegfilgrastim과 Pegfilgrastim의 약효를 비교 분석하였다. 치료를 받는 총 명의 환자 중 예방적 목적으로 를 사용한 환자

adjuvant TAC 97 G-CSF

는 Tripegfilgrastim (PT ) 31 , Pegfilgrastim (PP ) 33 ,군 군 명 군 군 명 예방적인 G-CSF를 사용하 지 않은 환자(Non-PG ) 33군 명이었다 호중구감소증 발생률. (PT 22.58%, PT 39.39%

non-PG 81.82% p<0.001), 열성 호중구감소증 발생률(PT 6.45%, PP 15.15% non-PG 42.42% p=0.001), 항암화학요법 후 측정한 ANC가 기저 ANC의 50% 이하로 감소한 환자수 (PT 19.35%, PP 48.48% non-PG 90.91% p<0.001), 평균재원일(PT 7.35±2.09 days, PT 10.82±11.68 non-PG 13.27±8.77 p=0.002)에서 유의한 차이를 보였다 호중구. 감소증의 가장 큰 위험인자는 Tripegfilgrastim (HR 0.065 CI 0.02-0.22) Pegfilgrastim과 의(HR 0.144 CI 0.05-0.45)(p<0.001) 사용 유무였다 열성호중구 감소증 발생률은. PT 군과(HR 0.094 CI 0.02-0.46) PP (HR 0.242 CI 0.07-0.78)군 에서 Non-PG group군에 비 해 낮게 나타났다(p=0.003).

예방적 2세대 G-CSF 사용군(PG )군 은 호중구감소증 및 열성 호중구감소증의 예방 뿐 아니라 재원일수의 감소 등 치료의 여러 측면에서 2세대 G-CSF를 사용하지 않 은 군(Non-PG )군 에 비해 통계적으로 양호한 결과를 보였다 호중구감소증 및 열성. 호중구감소증의 발생 유무가 전체 항암화학요법의 성패와도 연관 있는 것을 고려 해보았을 때 약가와 효용성을 잘 고려하여 보다 적극적으로 예방적 G-CSF의 사용이 권장되어야 할 것이다.

(14)

.

Ⅰ 서 론

A. 연구 배경

유방암은 우리나라에서 여성에게 발생하는 전체 암 중 갑상선암에 이어 두 번째 로 호발하며 수술 항암화학요법, ¹⁾, 항호르몬요법 방사선요법 표적치료 등의 다양, , 한 방법이 시행되고 있다 이중 항암화학요법은 유방암 환자의 생존율을 증가시키. 기 위해 수술 전에 종양의 크기를 줄이거나 수술 후에 재발위험이 높은 환자들 또 는 다른 장기에 암이 전이된 환자들을 대상으로 시행된다. 신보강화학요법 은 수술 전 암의 크기를 최소화하고 미세 전이를 없애기 (neoadjuvant chemotherapy)

위해 시행되고 보조항암요법, (adjuvant chemotherapy)은 수술 후에 잠재적 미세 전이 성장을 억제하여 암의 재발을 막기 위한 목적으로 사용되며 완화화학요법, (palliative

은 전이성 환자들에게서 질병의 완화 및

chemotherapy) 삶의 질 향상을 위해 시행된

다.²⁾ 예전에는 복합화학요법으로 CMF (cyclophophamide, methotrexate, 5-fluorouracil) 요 법이 시행되었으나 현재는 taxane과 anthracycline, cyclophosphamide 계통의 약물을 쓰는

요법이 널리 시행된다

TAC .

항암화학요법의 주요한 부작용으로는 호중구감소증이 있으며 이는 감염의 위험 성을 증가시키고 항생제 투여 및 재원기간을 증가시킬 수 있어 환자들의 삶의 질, 을 떨어뜨리는 원인으로 보고되었다.³⁾ 호중구감소증은 정상적으로 말초혈액의 백혈 구 중 50-70%를 차지하는 절대호중구수(ANC, absolute neutrophil count)가 1500 cells/mm³이하로 감소된 경우를 의미하며 호중구 감소 정도에 따라 경증(grade 2 : 1000 cells/mm ANC<1500 cells/mm≤ ³), 증등증(grade 3 : 500 cells/mm³≤ANC<1000 cells/mm³), 중증(grade 4: ANC<500 cells/mm³) 으로 구분한다 절대호중구수가 감소. 할수록 세균감염의 위험도가 높아지는데 경증의 호중구감소증에서는 감염의 위험 도는 매우 낮지만 중등증에서는 감염의 위험도가 증가하며 중증에서는 심각한 감, 염의 위험도를 보인다.⁴⁾ 결과적으로 호중구감소증은 항암요법을 지연시키거나 변, 경하거나 용량을 감소하게 하거나 중단시킴으로써 환자의 치료에 부정적인 영향, , 을 줄 수 있다.

(15)

이러한 호중구감소증의 발생을 줄이기 위해 골수에서 호중구 생산을 조절하는 G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor)의 투여가 선호된다. 1세대 G-CSF인 은 유전자 재조합 기술을 이용하여 사람 유전자를 대장균 발현 벡

Filgrastim G-CSF

터(vector)에 연결하여 생산한 재조합 메티오닐 인 과립구 콜로니자극인자 (recombinant methionyl human granulocyte colony stimulating factor, r-metHuG-CSF)로 사람 G-CSF의 아미노산 말단에 메티오닌이 붙은 175개의 아미노산으로 구성된 단 백질이다(Fig. 1A). Filgrastim이 개발된 이후 기존에 G-CSF를 사용하지 않았을 때보 다 호중구감소증의 발생기간 및 발생률을 줄이는데 도움이 되었으나,⁵⁾ 약물의 사용 을 위해서는 항암화학요법 중 매일 투여해야 하는 단점이 있었다 이를 개선하기. 위해 약물의 혈중 반감기를 증가시켜 체내에서 더 오랜 기간 효과를 지속시키려는 목적으로 PEG (polyethylene glycol) 분자를 Filgrastim의 아미노 말단 메티오닌에 공 유결합시킨 약물(Pegfilgrastim)이 개발되었다(Fig. 1B). Pegfilgrastim은 체내 반감기가

시간으로 기존 의 반감기인 시간보다 배에서 최대 배까지 길어

15-80 Filgrastim 3-4 5 20

체내에 장시간 머무르며 약효가 지속되는 효과를 보였다.⁶⁾ Tripegfilgrastim은 유전자 재조합 인 과립구 콜로니자극인자(recombinant human granulocyte colony stimulating 에 아마이드 결합을 통해 의 결합비율로 삼중가지 형태의 를 결합한

factor) 1:1 PEG

물질로 기존의 Pegylated filgrastim보다 aggregation과 depegylation을 줄이기 위해 개 발되었다(Fig. 1C).

Figure 1. Protein structures of the granulocyte-colony stimulating factors.

(A) Filgrastim which have no pegylation. (B) Pegfilgrastim which have long pegylation.

(C) Tripegfilgrastim which have branched pegylation.

(16)

제제는 투여시기에 따라 예방적 또는 치료적 목적으로 사용되는데 기존에 G-CSF

는 호중구감소증이 발생된 이후 낮아진 호중구 수를 늘리기 위한 치료적 목적에 초점이 맞춰져 있었다 그러나 최근 다양한. 2세대 G-CSF 제제들이 나오면서 호중 구감소증의 위험이 높은 고위험 항암화학요법을 받는 환자에게 예방적으로 약제를 사용하는 것이 권고되어 있다.^7-9)

B. 연구 목적

본 연구에서는 호중구감소증 고위험 항암화학요법인 유방암의 adjuvant TAC 항 암화학요법을 받은 환자를 대상으로 예방 목적으로 2세대 G-CSF를 사용한 군 그리고 예방적인 를 사용하지 않은 군에서 호 (tripegfilgrastim, pegfilgrastim), G-CSF

중구감소증 열성 호중구감소증의 발생빈도를 비교하고 그에 영향을 끼치는 요인, 및 발생위험요인을 분석하였다. 그리고 2세대 G-CSF 중 pegylation 형태가 다른

과 에서

Tripegfilgrastim Pegfilgrastim 호중구감소증 및 열성 호중구감소증 발생률과 관 련된 요인들을 비교 분석하였다 또한 이를 통하여, . 2세대 G-CSF의 호중구감소증 예방 효과와 2세대 G-CSF 중 Tripegfilgrastim과 Pegfilgrastim의 약효를 비교 분석하였, 다.

(17)

연구 대상 및 방법

.

Ⅱ

연구 대상 A.

본 연구는 2012년 1월부터 2017년 5월까지 700병상 규모의 3차 의료 기관인 C병 원의 암센터 재원환자 중 유방암으로 확정 진단 받은 30세 이상 60세 미만의 환자 를 대상으로 진행하였다.

대상 환자들은 adjuvant TAC (Taxotere-doxorubicin-Cyclophosphamide) regimen을 투 여받은 환자들로 연구대상 약물인, Tripegfilgrastim의 원내 도입시점인 2015년 9월을 기준시점으로 하여 2015년 9월부터 2017년 5월까지 Tripegfilgrastim 투여군

이하 군 및 이 도입된 시점인 년

(Prophylactic Tripegfilgrastim, ‘PT ’) Pegfilgrastim 2014

월을 기준시점으로 하여 년 월부터 년 월까지 투여군

1 2014 1 2015 8 Pegfilgrastim

이하 군 을 선정하였다 이 두 군은 호중구감소증 예 (Prophylactic Pegfilgrastim, ‘PP ’) .

방적 목적으로 약물을 사용한 군이므로 통칭하여 Prophylactic G-CSF (‘PG ’)군 군 으로 정의하였다 그리고. Pegfilgrastim이 도입되기 이전인 2012년 1월부터 2013년 12월까 지 예방적 목적의 G-CSF를 사용하지 않은 군(Non-Prophylactic G-CSF, 이하 군 을 비교하였다 각 군 비교시 처방시점 개월 내에 다른 항암화학요

‘Non-PG ’) . 12

법을 받은 환자 암의 병기가 기록되지 않은 환자 유방암이 원발성 암이 아닌 환, , 자 해당 약물을, adjuvant TAC regimen 총 6 주기 중 4주기 이하로 사용한 환자(PG 군만 해당), 30대 미만 60대 이상 환자, 1세대 G-CSF를 예방적 목적으로 사용한 환 자는 제외하였다.

의학연구윤리심의위원회 승인

B. (Institutional Review Board, IRB)

본 연구를 실시함에 있어 헬싱키선언 및 국내외 관련 규정의 근본정신을 준수하 여 윤리적이고 과학적인 고려 하에 연구를 진행하였다 본 연구를 수행한 저자는. 연구를 시작하기 전 연구책임자를 위한 연구윤리 교육을 수료하였으며 본 연구는

병원 생명의학연구윤리심의위원회의 승인 및 심의를 통과하였다 승인번호

C ( :

(18)

또한 연구 대상자의 정보를 보호하기 위해 이름 대신 식별코드 CNUHH-2017-061).

로 구분하며 패스워드가 걸린 파일을 연구자만이 접근 가능하도록 관리함으로써, 연구 대상자의 비밀성과 안정성 보장에 대한 높은 기준을 유지하였다.

C. 자료수집

본 연구는 C 병원의 약제 전산처방 내역 및 전자의무기록을 사용하여 대상 환자 들의 임상정보를 후향적으로 수집하였으며 수집 내용은 아래와 같다.

환자 관련 정보 성별 나이 유방암의 병기 수술적 치료 유무 이전 항암화학

1. : , , , ,

요법 투여 여부 항암화학요법 종류 항암화학요법의 목적 항암제 투여일 및 지, , , 연 여부 항암제 투여용량, , G-CSF 투여주기 항암제 투여 시점에서의 키 몸무게, , ,

백혈구 절대 호중구 헤모글로빈 혈소판 간 효소

BSA, (WBC), (ANC), (Hgb), (PLT), 수치(AST/ALT), 신기능 수치(Creatine) 등

투여정보 주기 내

2. G-CSF : adjuvant TAC regimen Tripegfilgrastim, Pegfilgrastim 및 filgrastim의 투여 여부 및 투여 횟수

투여 결과

3. : ANC 1500 cell/mm³ 미만의 grade 2, ANC 1000 cell/mm³ 미만의 grade 3 및 ANC 500 cell/mm³ 미만의 grade 4 호중구감소증 발생 여부 섭씨, 38.3 도 이상의 발열 1회 이상 또는 38도 이상의 발열 1시간 이상 지속 여부 항암제, 용량 및 감량 여부 항암화학요법과 관련된 재원일수, , PG군에서 호중구감소증 치 료 목적으로 추가적으로 제 1세대 G-CSF를 사용한 주기수 각 주기당 항암치료, 후 기저 ANC의 50% 이하로 감소한 주기수

결과 평가 D.

연구 대상 환자를 호중구감소증 예방목적으로 G-CSF를 사용한 PG군

과 사용하지 않은 군으로 나누었고 군을 약물에 따라

(prophylactic G-CSF) Non-PG , PG

(19)

다시 PT (prophylactic tripegfilgrastim)군 과 PP (prophylactic pegfilgrastim)군 으로 나누었 다. PG군은 Tripegfilgrastim 및 Pegfilgrastim을 adjuvant TAC 총 6주기 중 최소 4주 기 이상 각 주기당, 1회씩 호중구감소증 발생 여부와 관계없이 예방적 목적으로 투 여한 군으로 정의하여 분석하였고 Non-PG군은 adjuvant TAC 총 6주기를 시행한 환 자 중 예방적 목적으로 G-CSF를 사용하지 않은 군으로 정의하여 분석하였다 이. 세 군간의 ①항암화학요법 유발성 호중구감소증 발생률, ②열성 호중구감소증 발생 률, ③호중구감소증으로 인한 항암제 감량 여부, ④호중구감소증으로 인한 1세대 투여 여부 및 투여 횟수 호중구감소증을 포함한 항암화학요법과 관련된

G-CSF , ⑤

재원일수, ⑥각 주기당 항암화학요법 후 기저 ANC의 50% 이하 감소 여부 등의 비 교를 진행하였다 또한 전체 환자의 호중구감소중의 발생률에 영향을 주는 위험요. 인 분석을 위해 환자의 기본정보 및 기저상태를 바탕으로 추가분석을 시행하였다.

용어 정의 E.

호중구감소증 절대 호중구

1. (neutropenia) : 수(absolute neutrophil count, ANC)가 이하인 경우를 말하며

1500 , ANC가 1000 cell/mm³ 이상 1500 cell/mm³ 미만인 경우 경증 혹은 grade 2, ANC가 500 cell/mm³ 이상 1000 cell/mm³ 미만인 경우 중등증 혹은 grade 3, ANC가 500 cell/mm³ 미만인 경우 중증 혹은 grade 4 neutropenia 로 정의하였 다.

열성 호중구감소증 절대 호중구수의 비정상적인 감소

2. (febrile neutropenia, FN) :

와 함께 섭씨 38.3도 이상의 발열 1회 이상 또는 섭씨 38도 이상의 발열이 1시간 이상 지속되는 상태로 정의하였다.

절대 호중구수

3. (absolute neutrophil count, ANC) : ANC = (%neutrophils + %bands) x WBC/100

종양절제술 후

4. Adjuvant TAC regimen : docetaxel (75 mg/m²), doxorubicin (50 mg/m²), cyclophosphamide (50 mg/m²)를 21일 주기로 총 6번 투여하는 복합항암

(20)

화학요법.

군 총 주기 중 최소 주기 이상 각 주기당 회씩 호중구

5. PG : Adjuvant TAC 6 4 , 1

감소증 발생 여부와 관계없이 Tripegfilgrastim 혹은 Pegfilgrastim을 예방적 목적으 로 투여한 군.

군 총 주기를 시행한 환자 중 예방적 목적으로

6. Non-PG : Adjuvant TAC 6 를 사용하지 않은 군

G-CSF .

호중구감소증 열성 호중구감소증은

7. , CTCAE (Common Terminology Criteria for 을 근거하여 정의하였다

Adverse Event) version 4.0 .

통계 분석 F.

각 독립변수의 평균값 비교를 위해 Kolmogrov-Sminov방법으로 정규성을 검정하 였으며 정규성을 보이는 경우 두 군 비교시, Student T-test ,를 세 군 비교시 일원배 치 분산분석(Oneway ANOVA)을 시행하였고 정규성을 보이지 않는 경우 비모수적, 인 검정을 위해 두 군 비교시에는 Mann-Whitney test ,를 세 군 비교시에는

를 시행하였다 Kruskal-Wallis test .

군과 군의 주기당 호중구감소증과 재원일수와의 관계에

Tripegifilgrastim Perifilgrastim

대해 Pearson 카이제곱 분포 또는 Fisher’s exact test를 이용하였다.

호중구감소증 및 열성 호중구감소증의 위험인자 분석을 위해 단변량 분석으로

카이제곱 분포 또는 를 이용하였고 다변량 분석을 위해 로

Pearson Fisher’s exact test 지스틱회귀분석을 사용하였다.

통계적인 유의성 검증은 95% 유의수준으로 P 값이 0.05 미만으로 정하였으며, 을 사용하였다

SPSS 19.0 .

(21)

연구 결과

.

Ⅲ

연구 대상의 분포 및 특징 A.

을 투여받은 유방암 환자 중에서 년 월부터 년

Adjuvant TAC regimen 2012 1 2013

월까지 예방적 목적으로 를 사용하지 않은 군은 총 명이었으나

12 G-CSF Non-PG 46

암의 병기가 기록되지 않은 환자 1 ,명 항암화학요법의 첫 주기를 타 병원에서 시행 하고 온 환자 1 , 30명 대 미만 60대 이상 6 ,명 예방적 목적으로 1세대 G-CSF 을사용한 환자 명이 제외되어 연구 대상 환자는 총 명이고 해당 약물

(filgrastim) 5 33

을 사용한 항암 주기는 198주기였다. Pegfilgrastim이 도입된 시점인 2014년 1월을 기준시점으로 하여 2014년 1월부터 2015년 8월까지 Pegfilgrastim을 투여한 환자는 총 43명이었다. 그 중 30세 미만 60세 이상 4명이 제외되었고, 총 6주기 중

을 주기 이하로 사용한 환자가 명 예방적 목적으로 세대

Pegfilgrastim 4 3 , 1 G-CSF

을 사용한 환자 명이 각각 제외되어 연구 대상 환자는 총 명이고 해

(filgrastim) 3 33

당 약물을 사용한 항암 주기는 195주기였다 그리고. Tripegfilgrastim이 도입된 시점 인 2015년 9월을 기준시점으로 하여 2015년 9월부터 2017년 5월까지 PT군은 31 ,명 그 중 해당 약물을 사용한 항암주기는 179주기였고 제외자는 없었다(Fig. 2).

(22)

Figure 2. Flow chart of study.

군의 평균연령은 세로 최연소는 세 최고령은 세였다 군의 평균연

PT 43.97 35 , 59 . PP

령은 47.21세로 최연소는 34 ,세 최고령은 57세였고 Non-PG군의 평균 연령은 45.34 세로 최연소는 33세 최고령은 57세였다 세 군의 연령을 비교한 결과 유의적인 차. , 이를 보이지 않았다(p=0.126). 세 군의 유방암 병기를 비교했을 때 유의한 차이가 나타나지 않았고(p=0.977) 항암제 용량을 결정하는 BSA에서도 통계적 차이를 보이 지 않았다(p=0.095). 제 1주기의 항암요법 직전에 실시된 혈액 검사상에서 관찰된

평균은 군

ANC PT 4.10×10³ cells/mm³, PP군 3.56×10³ cells/mm³, Non-PG군 7.13×10³ cells/mm³ (p<0.001)이었다. WBC 평균은 PT군 7.09×10³ cells/mm³, PP군 6.76×10³ cells/mm³, Non-PG군 9.48×10³ cells/mm³ (p<0.001), Hgb 평균은 PT군 12.61 g/dl, PP 군 12.60 g/dl, Non-PG군 11.83 g/dl (p=0.004), Creatine은 PT군 0.64 mg/dl, PP군 0.73 mg/dl, Non-PG군 0.73 mg/dl (p=0.040)로 통계적 유의성을 보였다 그러나. PLT 평균 (p=0.109), 간효소 수치 평균 AST (p=0.036), ALT (p=0.690)는 유의한 차이를 나타내 지 않았다(Table 1).

(23)

Table 1. Baseline characteristics of all patients.

Tripegfilgrastim (PT)

Pegfilgrastim

(PP) Non-PG p-value

Number of patients 31 33 33

Cycles 179 195 198

Age (years)

(mean±SD) 43.97±6.34 47.21±6.80 45.34±5.84 0.126

Stage

1 0 (0.00%) 1 (3.03%) 6 (18.18%)

0.073

2 7 (22.58%) 10 (30.30%) 9 (27.27%)

3 24 (77.42%) 22 (66.67%) 18 (54.54%)

4 0 (0.00%) 0 (0.00%) 0 (0.00%)

Height (cm)(mean±SD) 157.87±5.48 158.65±5.62 158.12±4.43 0.869 Weight (kg)(mean±SD) 59.31±12.94 64.23±9.20 59.18±8.73 0.087

BSA (m²)(mean±SD) 1.61±0.18 1.68±0.13 1.61±0.14 0.095

Lab(mean±SD) WBC

(1×10³ cells/mm³) 7.09±1.49 6.76±1.36 9.48±3.56 < 0.001 ANC

(1×10³ cells/mm³) 4.10±1.18 3.56±0.86 7.13±3.75 < 0.001 Hgb

(g/dL) 12.61±0.96 12.60±0.91 11.83±1.26 0.004

PLT

(1×10³ count/mm³) 276.68±58.82 259.18±56.45 243.15±71.99 0.109 AST

(IU/L) 19.87±8.03 19.03±3.69 21.09±6.16 0.399

ALT

(IU/L) 21.94±14.40 19.39±7.99 15.55±6.61 0.052

Cr

(mg/dL) 0.64±0.13 0.73±0.15 0.67±0.16 0.040

Abbreviation: PT (prophylactic tripegfilgrastim); PP (prophylactic pegfilgrastim); Non-PG (non prophylactic G-CSF); BSA (body surface area); WBC (white blood cells); ANC (absolute neutrophil count); Hgb (hemoglobin); PLT (platelet); AST (aspartate trasnsaminase); ALT (alanine transaminase); Cr (creatinine)

(24)

세 군의 결과 비교

B.

세 군의 비교

1. ANC (all patients)

첫번째 주기를 대상으로 항암투여 직전에 관찰한 base ANC는 Non-PG군 (7.13×10³ cells/mm³)이 PT (4.10×10군 ³ cells/mm³), PP (3.66×10군 ³ cells/mm³)보다 통계적으로 유의 하게 높게 나타났다(p<0.001). 항암화학요법 치료 중 가장 낮은 ANC를 관찰했을 때 PT군 2.55×10³ cells/mm³, PP군 1.85×10³ cells/mm³, Non-PG군 0.84×10³ cells/mm³ (p=0.001)로 Non-PG군의 최소 ANC가 유의적으로 낮았다 각 주기의 항암요법 시행. 후 측정한 ANC가 항암요법 직전에 측정한 ANC의 50% 이하로 감소하는 주기를 관찰한 결과 항암화학요법, 6주기를 마치는 동안 평균적으로 PT군은 한 환자당 6 주기 중 0.29주기, PP군은 0.79주기, Non-PG군은 2.45주기로 나타났다. Non-PG군에서 항암요법 전 기저 ANC가 PT , PP군 군보다 유의하게 높았음에도 불구하고 ANC가

이상 감소하는 주기는 군과 군에 비해 유의하게 높았다

50% PT PP (p<0.001)(Table 2).

Table 2. Absolute neutrophil counts and number of cycles of ANC below 50% in patients.

Pegfilgrastim

Base ANC (cells/mm³)

(mean±SD) 4.10±1.18 3.56±0.86 7.13±3.75 < 0.001

Lowest ANC (cells/mm³)

(mean±SD) 2.55±1.62 1.85±1.51 0.84±1.76 < 0.001

Cycles of ANC below 50% of

baseline (mean±SD) 0.29±0.64 0.79±1.11 2.45±1.86 < 0.001

Abbreviation: PT (prophylactic tripegfilgrastim); PP (prophylactic pegfilgrastim); Non-PG (non prophylactic G-CSF); ANC (absolute neutrophil count)

(25)

전체 환자에서 호중구감소증 및 관계된 인자의 비교 2.

각 군의 환자들을 분석한 결과 PT군의 경우 전체 31명 중 7 (22.58%), PP명 군은

명 중 명 군에서는 명 중 명 에서 호중구감소증이

33 13 (39.4%), Non-PG 33 27 (81.82%)

확인되었다 호중구감소증의 발생률은. Non-PG군에서 가장 높게 관찰되었으며 통계 적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.001). 열성 호중구감소증의 환자별 발생률은 PT군 은 2 (6.45%), PP명 군은 5 (15.15%), Non-PG명 군은 14 (63.64%)명 이었고 이 또한 유의 한 차이를 보였다(p<0.001). 호중구감소증 또는 열성 호중구감소증으로 인해 항암화 학요법 용량을 감량한 환자는 PT군에서 4 (12.9%), PP명 군에서 9 (27.27%), Non-PG명 군에서 7 (21.21%)명 으로 유의한 차이가 나타나지 않았다(p=0.594). 항암화학요법 후 측정한 ANC가 기저 ANC의 50% 이하로 감소한 환자수를 비교해 보았을 때 PT군 은 6 (19.35%), PP명 군은 16 (48.48%), Non-PG명 군은 30 (90.91%)명 으로 유의한 차이를 보였다(p<0.001). 항암화학요법 6주기를 마치는 동안 환자 한 명당 평균 재원일수를 비교해봤을 때 PT군이 7.35 , PP일 군이 10.82 , Non-PG일 군이 13.27일로 나타났으며 (p=0.002) 각 주기의 항암요법 시행 후 측정한 ANC가 기저 ANC의 50% 이하로 감 소하는 주기를 관찰한 결과 항암화학요법, 6주기를 마치는 동안 평균적으로 PT군 은 한 환자당 6주기 중 0.29주기, PP군은 0.79주기, Non-PG군은 2.45주기로 나타났다 (Table 3).

(26)

Table 3. Comparisons of neutropenia incidence and related events in all patients.

Pegfilgrastim

n=31 n=33 n=33

Neutropenia (%) 7 (22.58) 13 (39.39) 27 (81.82) < 0.001

Febrile neutropenia (%) 2 (6.45) 5 (15.15) 14 (42.42) 0.001

Dose reduction (%) 4 (12.90) 9 (27.27) 7 (21.21) 0.400

Events of ANC below 50%

of baseline (%) 6 (19.35) 16 (48.48) 30 (90.91) < 0.001

Cycles of ANC below 50%

of baseline (mean±SD) 0.29±0.64 0.79±1.11 2.45±1.86 < 0.001 Hospitalization duration

(Days)(mean±SD) 7.35±2.09 10.82±11.68 13.27±8.77 0.002

Abbreviation: PT (prophylactic tripegfilgrastim); PP (prophylactic pegfilgrastim); Non-PG (non prophylactic G-CSF); ANC (absolute neutrophil count)

(27)

전체 주기에서 호중구감소증 및 관계된 인자의 비교 3.

각 항암 주기별 결과들을 분석한 결과 PT군의 경우 전체 179주기 중 9주기

군은 주기 중 주기 군은 주기 중 주기

(5.02%), PP 195 26 (13.33%), Non-PG 198 79 (39.9%) 에서 호중구감소증이 확인되었다(p<0.001). PT군은 9주기(5.02%) 모두 중증의 호중 구감소증이 발생했으며 PP군은 2주기에서 경증(1.03%), 2주기에서 중등증(1.03%),

주기에서 중증의 호중구감소증이 발생하였고 군은 주기에서 경증

22 (1.03%) , Non-PG 8

주기에서 중등증 주기에서 중증의 호중구감소증이 발생

(4.04%), 2 (1.51%), 69 (34.85%)

하였다 이중 경증. (p=0.006)과 중증(p<0.001)은 세 군간에 유의한 차이를 보였다 열. 성 호중구감소증은 PT군은 2주기(1.11%), PP군은 7주기(3.59%), Non-PG군은 21주기

에서 발생하였고 군에서 유의하게 높은 발생률을 보였다

(10.61%) Non-PG (p<0.001).

호중구감소증 또는 열성 호중구감소증으로 인해 항암제 용량을 감량한 주기를 비 교한 결과 PT군에서 17주기(9.49%), PP군에서 39주기(20.00%), Non-PG군에서 33주 기(16.67%)으로 세 군 간 유의하게 차이가 나타났다(p=0.018)(Table 4).

(28)

Table 4. Comparisons of neutropenia incidence and related events in all cycles.

Pegfilgrastim

cycle=179 (%) cycle=195 (%) cycle=198 (%)

Incidence of neutropenia

Neutropenia 9 (5.02%) 26 (13.33%) 79 (39.90%) < 0.001

grade 2 0 (0.00%) 2 (1.03%) 8 (4.04%) 0.006

grade 3 0 (0.00%) 2 (1.03%) 2 (1.01%) 0.555

grade 4 9 (5.02%) 22 (11.28%) 69 (34.85%) < 0.001

Incidence of febrile neutropenia 2 (1.11%) 7 (3.59%) 21 (10.61%) < 0.001

Dose reduction 17 (9.49%) 39 (20.00%) 33 (16.67%) 0.018

Events of ANC below 50% of

baseline 9 (5.02%) 26 (13.33%) 81 (40.91%) < 0.001

Abbreviation: PT (prophylactic tripegfilgrastim); PP (prophylactic pegfilgrastim); Non-PG (non prophylactic G-CSF); ANC (absolute neutrophil count); Neutropenia grade 2 (1×10³ cells/mm³≤ ANC<1.5×10³ cells/mm³); Neutropenia grade 3 (0.5×10³ cells/mm³≤ANC<1.0×10³ cells/mm³);

Neutropenia grade 4 (ANC<0.5×10³ cells/mm³)

(29)

호중구감소증 환자들의 분포 및 특징 4.

호중구감소증을 보인 세 군의 특성을 보면, PT군의 평균연령은 43.57세로 최연소 는 35 ,세 최고령은 55세였다. PP군의 평균연령은 46.31세로 최연소는 34 ,세 최고령 은 56세였고 Non-PG군의 평균 연령은 45.52세로 최연소는 33세 최고령은 57세였다. 세 군의 연령을 비교한 결과 유의적인 차이를 보이지 않았고(p=0.656) 세 군의 유 방암 병기(p=0.527), BSA에서도(p=0.235) 통계적 차이를 보이지 않았다 제. 1주기의 항암요법 직전에 실시된 혈액검사에서 관찰된 ANC 평균은 PT군 4.22×10³ cells/mm³, PP군 3.77×10³ cells/mm³, Non-PG군 6.57×10³ cells/mm³로 통계적으로 유의 하게 Non-PG군이 높았다(p=0.008). 그 외에 WBC, Hgb, PLT, AST 등 다른 결과에 서는 통계적 차이를 나타내지 않았다(Table 5).

(30)

Table 5. Characteristics of neutropenic patients.

Tripegfilgrastim

(PT) Pegfilgrastim

Age (years, mean±SD) 43.57±6.27 46.31±7.19 45.52±5.96 0.656

Stage

1 0 (0.00%) 0 (0.00%) 5 (18.52%)

0.589

2 3 (42.86%) 5 (38.46%) 8 (29.63%)

3 4 (57.14%) 8 (61.54%) 14 (51.85%)

4 0 (0.00%) 0 (0.00%) 0 (0.00%)

Height (cm)(mean±SD) 157.36±6.69 160.75±5.73 159.26±6.67 0.530

Weight (kg)(mean±SD) 59.51±10.16 65.10±9.66 60.16±9.14 0.237

BSA (m²)(mean±SD) 1.61±0.15 1.70±0.12 1.63±0.14 0.235

Lab (mean±SD)

WBC

(1×10³ cells/mm³) 7.46±1.95 7.17±1.17 8.97±3.35 0.120 ANC

(1×10³ cells/mm³) 4.22±1.42 3.77±0.60 6.57±3.5 0.008 Hgb

(g/dL) 12.20±1.29 12.69±0.71 11.76±1.29 0.070

PLT

(1×10³ count/mm³) 266.57±72.60 253.31±71.67 238.78±76.02 0.560 AST

(IU/L) 17.29±5.28 19.54±3.80 21.04±6.24 0.269

ALT

(IU/L) 16.71±10.61 19.00±7.85 15.96±6.80 0.456

Cr

(mg/dL) 0.57±0.11 0.68±0.15 0.69±0.15 0.140

(31)

5. 기저 ANC 대비 50% 이하 감소 환자들의 분포 및 특징

항암화학요법 후 측정한 ANC가 기저 ANC의 50% 이하로 감소한 세 군의 특성 을 분석하였을 때 나이(p=0.362), 유방암 병기(p=0.594), BSA (p=0.053)에서는 유의한 차이가 나타나지 않았고 혈액검사 결과 중 WBC (p=0.019), ANC (p=0.001)에서 통 계적으로 유의하게 Non-PG군이 나머지 두 군에 비해 높은 수치를 나타냈다(Table 6).

(32)

Table 6. Characteristics of patients with ANC below 50% of baseline.

Pegfilgrastim

Age (years, mean±SD) 42.83±6.94 47.13±6.99 45.37±6.40 0.362

Stage

1 0 (0.00%) 0 (0.00%) 6 (20.00%)

0.331

2 2 (33.33%) 5 (31.25%) 8 (26.67%)

3 4 (66.67%) 11 (68.75%) 16 (53.33%)

4 0 (0.00%) 0 (0.00%) 0 (0.00%)

Height (cm)(mean±SD) 154.25±3.88 160.66±5.95 157.88±6.59 0.106

Weight (kg)(mean±SD) 57.05±12.20 65.09±9.27 60.01±8.72 0.082

BSA (m²)(mean±SD) 1.56±0.18 1.70±0.12 1.62±0.13 0.053

Lab (mean±SD)

WBC

(1×10³ cells/mm³) 7.2±1.99 6.84±1.36 9.18±3.31 0.019 ANC

(1×10³ cells/mm³) 4.13±1.54 3.52±0.83 6.81±3.46 0.001 Hgb

(g/dL) 11.7±1.04 12.53±0.77 11.81±1.24 0.097

PLT

(1×10³ count/mm³) 293.67±98.82 249.94±64.55 239.00±72.18 0.588 AST

(IU/L) 15±3.16 18.81±3.75 20.73±6.02 0.060

ALT

(IU/L) 12.17±4.83 18.06±7.53 15.93±6.60 0.230

Cr

(mg/dL) 0.57±0.08 0.69±0.15 0.69±0.14 0.102

(33)

6. G-CSF

예방적 목적으로 G-CSF를 사용한 두 군을 비교해 보았을 때 호중구감소증 발생 률을 전체 환자 수로 비교하였을 때는 유의한 차이가 나타나지 않았으나(p=0.134), 전체 항암주기 중 호중구감소증이 발생한 주기로 비교하였을 때에는 통계적으로 유의하게 PT군에서 호중구감소증 발생률이 낮게 나타났다(p=0.038). 열성 호중구감 소증 발생률은 전체 환자수 전체 주기수 모두 절대적 수치로는, PT군에서보다 PP 군에서 높게 나타났으나 통계적으로는 유의한 차이가 나타나지 않았다(p=0.377, p=0.179).

호중구감소증으로 인한 항암화학요법의 감량비율을 비교해보았을 때 전체 환자 수에서는 차이가 나타나지 않았으나(p=0.179) 전체 주기로 봤을 때 PP군에서 통계 적으로 유의하게 감량된 주기가 많았다(p=0.006).

항암화학요법 후 측정한 ANC가 기저 ANC의 50% 이하로 감소한 경우를 전체 환자수 그리고 전체 항암주기수로 분석해 본 결과 두 경우 모두 통계적으로 유의 하게 PP군에서의 빈도가 더 높게 나타났다(p=0.020, p=0.007).

군과 의 재원일수는 각각 평균 일과 일로 군의 재원일이 더 길게

PT PP 7.35 10.82 PP

나타났으나 유의한 차이는 아니었다(p=0.436)(Table 7).

(34)

Table 7. Comparison of febrile neutropenia incidence and related events in prophylatic G-CSF group.

Pegfilgrastim

(PP) p-value

n=31 cycle=179 n=33 cycle=195 n cycle

Febrile neutropenia (%) 2 (6.45) 2 (1.11) 5 (15.15) 7 (3.59) 0.377 0.179

Neutropenia (%) 7 (22.58) 9 (5.02) 13 (39.39) 26 (13.33) 0.134 0.038 Dose reduction (%) 4 (12.90) 17 (9.49) 9 (27.27) 39 (20.00) 0.179 0.006

Additional filgrastim (%) 4 (12.90) 6 (3.35) 12 (36.36) 15 (7.58) 0.172 0.165

Events of ANC below

50% of baseline (%) 6 (19.35) 9 (5.02) 16 (48.48) 26 (13.33) 0.020 0.007

Hospitalization duration

(Days)(mean±SD) 7.35±2.09 10.82±11.68 0.436

Abbreviation : PT (prophylactic tripegfilgrastim); PP (prophylactic pegfilgrastim); ANC (absolute neutrophil count)

(35)

호중구감소증 및 열성 호중구감소증의 위험 인자 비교 7.

세 군(Non-PG, PT , PP ),군 군 병기 기저, ANC, 기저 WBC 수치를 호중구감소증에 대하여 단변량 분석 및 다변량 분석을 시행하였는데 기저 ANC의 기준인 3.9×10³ cells/mm³과 기저 WBC의 7.2×10³ cells/mm³은 중위값을 참고로 나누었다 세 군은. 호중구감소증에 대하여 단변량 분석(p<0.001)과 다변량 분석(p<0.001)에서 유의한 결과를 보였다. Tripegfilgrastim 사용한 경우 사용하지 않는 것보다 호중구감소증이

배로 감소되었으며 을 사용한 경우에서는 배로 감소되었다

0.065 , Pegfilgrastim 0.144 .

병기 기저, ANC, 기저 WBC 수치는 단변량 및 다변량 분석에서 유의한 결과를 보 이지 않았다(Table 8).

Table 8. Analysis of risk factors for neutropenia.

HR (95% CI) p-value

Univariate Multivariate

Group - - < 0.001 < 0.001

Non-PG 1 - - < 0.001

Tripegfilgrastim 0.065 (0.02-0.22) - -

Pegfilgrastim 0.144 (0.05-0.45) - -

Base ANC (1×10³ cells/mm³)

- - 0.462 -

3.9

≥ - - - -

< 3.9 - - - -

Stage - - 0.312 -

Base WBC (1×10³ cells/mm³)

- - 0.125 -

7.2

≥ - - - -

< 7.2 - - - -

Abbreviation : HR (hazard ratio); CI (confidence interval); ANC (absolute neutrophil count); WBC (white blood cells); - (not significant)

(36)

세 군은 열성 호중구감소증에 대하여 단변량 분석과(p=0.001) 다변량 분석에서 (p=0.003) 유의한 결과를 보였는데 Tripegfilgrastim 사용한 경우 사용하지 않는 것보 다 열성 호중구감소증이 0.094배로 감소되었으며, Pegfilgrastim을 사용한 경우에서는

배로 감소되었다 병기 기저 기저 수치는 단변량 분석 및 다변량

0.242 . , ANC, WBC

분석에서 유의한 결과를 보이지 않았다(Table 9).

Table 9. Analysis of risk factors for febrile neutropenia.

HR (95% CI)

p-value

Univariate Multivariate

Group - - 0.001 0.003

Non-PG 1 - - -

Tripegfilgrastim 0.094 (0.02-0.46) - -

Pegfilgrastim 0.242 (0.07-0.78) - -

Base ANC (1×10³ cells/mm³)

- - 0.175 -

3.9

≥ - - - -

< 3.9 - - - -

Stage - - 0.625 -

Base WBC (1×10³cells/mm³)

- - 0.117 -

7.2

≥ - - - -

< 7.2 - - - -

Abbreviation : HR (hazard ratio); CI (confidence interval); ANC (absolute neutrophil count); WBC (white blood cells); - (not significant)

(37)

약가 및 기타 사항 비교 8.

각 군에 사용된 약제의 약가 및 허가시기 적응증 등을 비교하였다 약가는 보험급여, . 가 인정되었을 때의 약가이다. 1세대 G-CSF인 Filgrastim은 2세대 G-CSF에 비해 약가가 저렴하고 적응증의 범위 또한 넓었다 또 판매시기가 길어 다수의 임상자료가 존재했. 다. 2세대 G-CSF인 Pegfilgrastim의 약가는 Filgrastim 약가의 최저 11배에서 최대 22배로 연구 대상 약제 중 가장 고가이지만 국내외에 허가되어 판매되는 곳이 많아 임상자료 또한 다수가 존재했다. Tripegfilgrastim의 약가는 Filgrastim의 최저 8.5배에서 최대 11.5 배로 Pegfilgrastim보다는 저렴했지만 Filgrastim에 비해 고가였으며 적응증의 범위가 가 장 좁고 국외에 판매 허가가 된 곳이 없어서 임상데이터가 국내에 한정되어 있었다.

(38)

Table 10. Comparison of drug prices and other factors.

Chemical

name Filgrastim Pegfilgrastim Tripegfilgrastim

Constituent G-CSF Pegylated G-CSF Pegylated G-CSF

Brand name Leucostim Grasin PFS Neulasta PFS Dulastin PFS

Dose 150 mg/0.6 ml 6 mg/0.6 mL 6 mg/0.6 mL

Cost (won) 35,950 70,089 782,879 594,993

Domestic license date

in Korea

March 8, 1999

September 16, 2002

May 3, 2012

August 14, 2014

Registration date of Korean NHI

November 15, 2001

April 1, 2003

January 1, 2014

March 1, 2015

Global marketing

17 countries including Korea

80 countries including Korea

80 countries

including Korea

Korea

Indication

Neutropenia in patients receiving chemotherapy for solid cancer and hematologic malignancy.

Neutropenia with myelodysplastic syndrome and aplastic anemia

Reduction of duration and development of febrile neutropenia in patients receiving cytotoxic chemotherapy for malignancy (Except CML and MDS)

Reduction of duration of severe neutropenia in patients receiving cytotoxic chemotherapy for solid cancer and malignant lymphoma

Clinical data Many

Comparison with Filgrastim, Global clinical data

Comparision with Lenograstim, Korean clinical data Abbreviation : G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor); PFS (pre-filled syringe); NHI (national health insurance); CML (chronic myelocytic leukemia); MDS (myelodysplastic syndrome)

(39)

.

고 찰

Ⅳ

본 연구에서는 adjuvant TAC를 사용한 유방암 환자 총 97명을 대상으로

및 의 임상에서의 호중구감소증 예방효과 및 위험요인

Tripegfilgrastim Pegfilgrastim 을 후향적으로 비교 분석하였다, .

은 열성 호중구감소증의 위험이 높은 고위험 세포독성 항 Adjuvant TAC regimen

암화학요법으로 이를 예방하기 위해 2010 EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), 2013 ESMO (European Society for Medical Oncology), 2015 ASCO (American Society of Clinical Oncology), 2016 NCCN 에서는 예방적 의 사용이 권 (National Comprehensive Cancer Network) guideline G-CSF

고되었다.^7-10) 이러한 세계적 추세에 따라 국내 보험급여기준 또한 급여인정범위가 확대되었다 이전의 보험 기준에서는 유방암의 경우 연령이나 위험도 구분 없이. adjuvant TAC (docetaxel + doxorubicin + cyclophosphamide), neoadjuvant dose-dense

요법에 대해서만 주사제의

FEC (fluorouracil + epirubicin + cyclophosphamide) G-CSF

급여가 인정되었다 하지만. 2016년 9월부터 개정된 건강보험심사평가원의 암환자‘ 에게 처방 및 투여하는 약제에 대한 요양급여의 적용 기준 및 방법에 관한 세부사 항 에서는 열성 호중구감소증의 위험성이’ 20% 이상인 항암요법을 투여 받고 있는 세 이상의 암환자 세 이상 또는 예방적 투여 하지 않았던 이전 주기에

19 , 65 G-CSF

서 열성 호중구감소증이 있었거나 용량 제한을 초래한 호중구감소증(ANC 500미만) 이 있었던 환자를 구분하고 각 환자마다 G-CSF 주사제 투여가 인정되는 항암요법 을 다르게 설정함으로서 급여 인정범위를 확대하였다.¹¹⁾ 열성 호중구감소증은 항암 치료 시기를 지연시키거나 항암제 용량을 감소시키거나 심한 경우 중단에 이르게, 할 수 있어 항암치료의 예후에 큰 영향을 준다.¹²⁾ 이로 인해 개인적 비용 뿐 아니 라 보건체계 전반적으로 많은 비용이 소모되므로 이를 줄이고자 급여 인정범위를 확대한 것으로 사료된다.^{13, 14)}

본 연구에서 전체 환자를 대상으로 항암화학요법으로 유발된 호중구감소증 유무 를 확인한 결과 Non-PG군에서 유의하게 발생률이 높았다 열성 호중구감소증 또한. 군에서 다른 두 군에 비해 높게 나타났다 전체 주기를 대상으로 호중구감

Non-PG .

(40)

소증 및 열성 호중구감소증을 비교했을 때에도 같은 결과가 나왔다 이는 예방적. 2 세대 G-CSF를 사용한 경우와 사용하지 않은 경우를 비교했을 때 사용한 경우가, 그렇지 않은 경우에 비해 호중구감소증 및 열성 호중구감소증 발생률을 유의하게 감소시켰다는 점에서 기존의 여러 연구와 유사한 결과를 보였다.^15-22)

예방적 G-CSF의 사용이 평균 재원일과 항암화학요법의 용량 감소에 미치는 영향 은 Non-PG군이 평균 13.27일로 재원일이 가장 길게 나타났으며 이는 PT (7.35 )군 일 의 1.8배에 해당하는 일수였다 예방적. G-CSF 사용군(PT, PP )군 은 그렇지 않은 군 보다 재원일이 통계적으로 유의하게 짧았다 재원일수의 감소는 개인의 경

(Non-PG) .

제적 비용 환자의 생산성 손실 보호자의 시간비용 환자 본인 부담금 등 과 사회경( , , ) 제적 비용 직 간접 의료 비용 생산성 손실 등 의 감소를 의미한다 이탈리아와 영( · , ) . 국에서 시행한 예방적 2세대 G-CSF 사용군과 1세대 G-CSF 매일 사용군의 비용 효 과를 비교한 연구에서 예방적 2세대 G-CSF가 우수하다는 결과가 있었다.^23-25) 하지 만 1세대 G-CSF에 비해 2세대 G-CSF가 상대적으로 고가이기 때문에 국내에서 예 방적인 목적으로 2세대 G-CSF를 사용할 경우 급여가 인정되는 범위 내에서 투여되 어야 환자의 부담이 줄어들 것이다.

호중구감소증으로 인해 항암화학요법의 용량이 감량된 주기를 비교해봤을 때 PP 군이 PT군에 비해 통계적으로 유의하게 호중구감소증의 발생률이 높기 때문에 감 량주기의 빈도도 더 높게 나타난 것이라 사료된다 하지만 호중구감소증의 발생률. 과는 반대로 Non-PG군에 비해 PP군에서 감량주기의 빈도가 더 높게 나타났다 이. 는 예방적 G-CSF를 사용하지 않았을 때(Non-PG )군 항암화학요법 치료 중 나타나는 호중구감소증의 발생률은 일반적으로 높기 때문에 그 증상이 심하지 않은 이상 감 량하지 않고 항암화학요법을 진행했던 데 반해 예방적 목적으로 G-CSF를 사용함에 도(PG )군 불구하고 호중구감소증이 발생한 환자들에게서는 보다 적극적인 감량이 이루어졌기 때문이라 추측된다.

항암화학요법 후 측정한 ANC가 기저 ANC의 50% 이하로 감소한 경우를 전체 환자수 전체 주기수로 분석해 본 결과 두 경우 모두 통계적으로 유의하게, Non-PG 군에서의 빈도가 더 높게 나타났다 이는 기존에 설명한 것과 같이 예방적 목적으. 로 G-CSF를 사용한 것이 실제로 ANC의 감소를 줄여준다는 것을 뒷받침해준다.^26-27)

(41)

세대 인 과 를 비교해보았을 때에 화학 요법 후 2 G-CSF Tripegfilgrastim Pegfilgrasim

측정한 ANC가 기저 ANC의 50% 이하로 감소한 빈도 관찰에서만 전체 환자군과 전체 항암주기 모두에서 유의한 차이가 났고 그 외에는 호중구감소증 발생률 항, , 암화학요법 감량률을 전체 주기수로 비교했을 때 유의한 차이가 났다 이는 연구. 대상 환자 수가 작아(PT군 31 , PP명 군 33 )명 전체 환자수로 비교했을 때에는 편차 가 심하기 때문에 통계적으로 유의한 차이를 발견하지 못했던 반면 전체 주기수는, 충분히 컸기 때문에(PT군 179주기, PP군 195주기 통계적으로 유의한 결과가 나왔) 다고 사료된다 통계적인 차이가 났거나 나지 않았던 항목들 모두 절대적 수치는.

군에서보다 군에서 우월하게 나타났는데 이는 앞서 밝혔던 대로

PP PT

이 기존의 보다 과

Tripegfilgrastim Pegylated filgrastim (Pegfilgrastim) aggregation 을 줄어 약효를 나타내는 시간과 체내에 머무는 시간이 길어졌기 때문 depegylation

이라 생각된다 하지만. , PT군을 수집했을 때 Pegfilgrastim도 처방이 가능했다는 점 을 고려했을 때 두 군간의 처방적 편향이 존재할 수 있다는 사실을 염두해야 한다.

이 에 비해 국내 도입시점이 빨라 충분한 임상적 자료가

Pegfilgrastim Tripegfilgrastim

있다는 점을 고려했을 때 임상적 상태가 양호한 환자들에게 Tripegfilgrastim을 투여 했을 가능성을 배제할 수 없다.

호중구감소증 및 열성 호중구감소증 위험인자에 대한 분석결과 가장 큰 위험인 자는 예방적 2세대 G-CSF의 사용 유무인 것으로 나타났다. Tripegfilgrastim을 사용 하지 않을 때보다 사용할 때가 호중구감소증과 열성 호중구감소증을 각각 0.065 ,배

배로 감소시킬 수 있는 것에 비해 은 배 배로 감소시킬

0.094 Pegfilgrastim 0.114 , 0.242

수 있어 Tripegfilgrastim의 사용 유무가 Pegfilgrastim의 사용 유무보다 더 큰 위험인 자로 나타났다 이는. Tripegfilgrastim의 호중구감소증 및 열성 호중구감소증의 예방 효과가 Pegfilgrastim 보다 크다는 것을 의미한다 전체 연구대상의 분포 및 특성에. 서 기저 WBC와 ANC는 Non-PG군에서 제일 높고 PT , PP군 군 순서를 보이며 세 군 간 통계적으로 유의하게 차이를 보였는데 위험인자 분석결과에서는, WBC와 ANC 의 유의한 차이를 보이지 않았다 일반적으로 낮은 기저. WBC와 ANC에서 호중구 감소증이 발생할 가능성이 높다고 예상될 수 있으나 다변량 분석결과 WBC와 ANC 의 중위값의 미만 또는 이상이 호중구감소증의 위험인자로서 의미가 없었다.

약가를 비교해보았을 때 1세대 G-CSF에 비해 2세대 G-CSF의 약가가 최소 8배에

(42)

서 최대 21배까지 높게 나타났다 보험 급여의 확대 및 산정특례 적용으로 실제 환. 자의 부담금은 약가의 5% 정도이지만 장기간의 치료를 요하는 항암치료 과정에서 높은 약가는 환자에게 부담이 될 것이다 예방적. G-CSF를 사용했을 때와 하지 않 았을 때의 약가 대비 효용성에 대한 연구가 필요하다고 사료된다.

본 연구 결과 예방적, 2세대 G-CSF군의 사용은 호중구감소증 및 열성 호중구감소 증의 예방 뿐 아니라 재원일수나 항암용량 감량빈도의 감소 등 치료의 여러 측면 에서 Non-PG군에 비해 통계적으로 양호한 결과를 보였다 호중구감소증 및 열성. 호중구감소증의 발생 유무가 전체 항암화학요법의 성패와도 연관 있는 것을 고려 해보았을 때²⁸⁾ 약가와 효용성을 감안하여 보다 적극적으로 예방적 G-CSF의 사용이 권장되어야 할 것이다.