대한소화기학회지 2007;49:196-197 □ SELECTED SUMMARIES □
요약: 염증성 장질환인 크론병과 궤양성 대장염은 복통, 설사, 출혈을 일으키는 위장관의 만성 재발염증질환이다.
염증성 장질환의 병태생리에 관여하는 유전 인자들을 규명 하기 위해 연구자들은 567명의 비유대인 회장 크론병 환자 들과 567명의 비유대인 대조군을 대상으로 Illumina Human- Hap300 Genotyping BeadChip을 이용하여 308,332개의 상염 색체 단일 뉴클레오티드 다형성(autosomal single nucleotide polymorphisms, SNPs)에 대한 광범위 유전자 연관 연구(ge- nome-wide association study)를 시행하였다. 모든 상염색체 유전자에 대하여 단일표지자 대립유전자 검사(single-marker allelic test)를 시행하였고, 통계 보정 이후 회장 크론병과 유 의한 상관관계를 보이는 세 개의 SNPs를 발견하였다.
이 중 2개의 유전자인 rs2066843과 rs2076756은 기존에 크 론병 감수성 유전자로 알려진 CARD15에 해당하였다. 세 번 째 유전자인 rs11209026은 친염증 사이토카인인 interleukin- 23 (IL-23) 수용체의 한 소단위를 인코딩하는, 1p31 염색체 에 위치한 IL23R 유전자의 nonsynonymous SNP (c.1142G＞
A, p.Arg381Gln)에 해당하였다. Arg381Gln 이외에 IL23R 유 전자 영역 및 IL23R 유전자와 주변 IL-12 수용체 beta-2 유전 자(IL12RB2) 사이 영역에 위치한 9개의 다른 표지자들이 회 장 크론병과 유의한 상관관계를 보였고, IL12RB2 영역의 표 지자들은 회장 크론병과 관련이 없었다.
다음으로 연구자들은 401명의 유대인 환자와 433명의 유 대인 대조군으로 이루어진 독립적인 회장 크론병 환자-대조 군 코호트에서 IL23R 유전자와의 상관관계를 조사하였는데, 비유대인 코호트에서 관련이 있었던 상당수의 동일한 유전 자들과 회장 크론병 사이의 유의한 상관관계를 관찰하였다.
연구자들은 다음으로 복제 연구(replication study)를 진행 하였는데, 양쪽 부모와 자녀가 모두 염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염, 부정형 장염) 환자인 핵가족 883 가구로 구 성한 독립 코호트에서 IL23R 유전자 영역의 27개 유전자들 과 염증성 장질환과의 상관관계를 조사하였다. 유대인 크론 병 가족, 비유대인 크론병 가족과 비유대인 궤양성 대장염 가족에서 Arg381Gln과 다른 IL23R 유전자들의 왜곡된 대립 유전자 유전(allele transmission)이 관찰되어 염증성 장질환 과 IL23R 유전자 간의 상당한 관련성을 입증하였다.
Arg381Gln의 glutamine 대립유전자는 arginine 대립유전자
에 비해 매우 드물어 비유대인 회장 크론병 환자의 1.9%, 비유대인 대조군의 7.0%에서 관찰되었다. Glutamine 대립유 전자는 비유대인과 유대인 환자-대조군 코호트에서 크론병 발생에 대한 방어 역할을 하였고, 염증성 장질환을 가진 핵 가족을 대상으로 한 복제 연구에서는 이형 부모(heterozy- gous parents)에서 자녀에게 glutamine 대립유전자가 매우 낮 은 빈도로 유전되었다.
결론으로, 연구자들은 IL-23의 친염증 작용에 대한 이번 연구와 이전의 연구들은 IL-23 신호경로가 염증성 장질환의 치료 목표임을 제시한다고 주장하였다.
해설: 염증성 장질환은 정확한 원인이 밝혀져 있지 않지 만 유전 소인이 있는 사람에서 장내 공생균(intestinal com- mensal bacteria)에 대한 과도한 점막 면역반응에 의해 장 조 직 손상이 유발되어 발생한다. 염증성 장질환의 병태생리에 유전 요인이 중요한 역할을 하는데, 이의 증거들로는 유대 인에서 염증성 장질환의 발생률이 높고, 염증성 장질환은 환자의 가족에서 발생을 잘하며, 이란성 쌍생아보다는 일란 성 쌍생아에서 염증성 장질환의 일치율이 높다는 점을 들 수 있다. 그동안의 유전자 연구를 통해 염증성 장질환에 특 이한 유전자 변형, 특히 16q12 염색체의 CARD15 유전자 변 형과 5q31 염색체의 IBD5 단배체형(haplotype)이 밝혀졌고, 크론병과 궤양성 대장염에 대한 감수성 유전자는 일부 일치 하지만 일부에서는 차이를 보인다.1-3
크론병과 CARD15 유전자 변형 및 IBD5 단배체형 사이의 상관관계에 대한 복제 연구에서는 크론병의 유전 위험도를 충분히 설명하지 못하였다. 이번 연구에서는 대규모 코호트 를 대상으로 광범위한 유전자 SNPs 분석을 통해 기존에 알 려진 유전자 변형 이외에 IL23R 유전자 변형이 염증성 장질 환과 관련이 있음을 밝혔고, 염증성 장질환 핵가족을 대상 으로 한 복제 연구를 통해 이를 확인하였다.4
지난 수년간 염증성 장질환의 병태생리에 중요한 매개물 질로 친염증 사이토카인 IL-12에 대한 연구가 집중되었다.
IL-12는 p35와 p40, 2개의 소단위로 구성되는데, IL-12의 p40 소단위에 대한 중화 항체가 크론병 동물 모델에서 발생한 만성 장염을 억제하였고,5 TH1 사이토카인을 생성하는 T세 포에 의해 매개되는 염증성 장질환의 또다른 마우스 모델에
광범위 유전자 연관 연구를 통해 규명한 염증성 장질환 유전자 IL 2 3 R
( A Ge n o m e -Wi d e A s s o c i a t i o n S t u d y I d e n t i f i e s I L 2 3 R a s a n I n f l a m m a t o r y
B o w e l Di s e a s e G e n e . S c i e n c e 2 0 0 6 ; 3 1 4 : 1 4 6 1 -1 4 6 3 )
은창수. 광범위 유전자 연관 연구를 통해 규명한 염증성 장질환 유전자 IL23R 197
서 장염을 억제하였다.6 또한 79명의 크론병 환자를 대상으 로 한 무작위 대조연구에서 항-IL-12p40 항체 치료는 위약 군에 비해 의미있게 치료효과가 높았다.7
그러나 2000년에 IL-23이 발견되었고, IL-23이 IL-12와 p40 소단위를 공유하며, p40에 대한 항체가 IL-12 활성도뿐 만 아니라 IL-23 활성도를 억제한다는 사실이 알려지면서 IL-12의 역할이 과대 평가되었을 가능성이 있다. 최근 IL-10 결핍 마우스에서 IL-23과 IL-12를 각각 knockout (KO)시켰을 때 IL-12 KO 마우스에선 장염이 발생한 반면에 IL-23 KO 마우스에선 장염이 발생하지 않았고, 재조합형의 IL-23을 주입하였을 때 장염이 악화되어서 IL-10 결핍 마우스의 만 성 장염 발현에 IL-12가 아닌 IL-23이 필수임을 입증하였 다.8
아직까지 IL-23의 기능적인 역할은 분명히 밝혀져 있지 않다. IL-23R의 돌연변이로 기능이 소실될 경우 만성 장염 에서 병원 T세포의 활성화를 억제할 수 있는 반면에, IL-23R 신호전달경로에 문제가 생길 경우 선천면역반응 (innate immune response)에 심각한 문제를 유발할 수 있다.9 IL-23 신호경로의 작용에 대한 최근 연구들을 살펴보면 염 증성 장질환 마우스 모델에서 IL-23에 특이한 소단위인 p19 에 대한 항체를 투여하여 p19 기능을 knockout시켰을 때 tumor necrosis factor (TNF), IFN-γ, IL-1, IL-6, IL-7과 같은 친염증 사이토카인의 생성을 억제하여 만성 장염이 완화되 었다.10또한 naïve T세포를 이입시켜 장염을 유발한 면역 결 핍 마우스 연구에서 IL-12에 특이한 p35 소단위가 결핍된 마우스에 naïve T세포를 이입시킬 경우 장염이 유발된 반면 p19와 p40 소단위가 결핍된 마우스에 naïve T세포를 이입시킬 경우 장염이 억제되었고, 장염의 억제는 TNF, IL-6, IFN-γ와 같은 친염증 사이토카인의 감소와 관련이 있었다.11
현재까지의 연구 결과들을 종합해 보면 IL-23은 선천면역 반응에 의한 장염과 T세포 매개에 의한 장염의 시작과 유지 에 중요한 역할을 하는 것으로 생각한다.9활동 크론병 환자 에서 IL-12/IL-23의 p40 소단위에 대한 항체를 투여하여서 치료 효과가 높았으며, IL-12와 IL-23을 억제하면 점막 면역 세포에 의한 친염증 사이토카인 생성을 낮출 수 있었다.7
이번 연구를 비롯하여 IL-23에 대한 새로운 연구 결과가 발표되었고, IL-12는 전신적인 항균 면역 작용을 매개하는 것으로 알려져, 앞으로 IL-23을 선택적으로 표적화하는 치 료개념이 도입될 것이다. 그러나 IL-23이 결핍되면 장내 수 지상 세포에서 과도한 IL-12를 생성하여 T 세포 매개 장염 을 유발한다는 보고12가 있어 앞으로 IL-23 신호경로의 선택 적인 차단이 도움이 될 환자군을 선별하는 연구가 필요하 다. 이번 연구에서 밝혀진 크론병 발생의 예방 역할을 하는 대립유전자를 포함한 항-IL-23 치료 반응의 유전학적인 예
측을 통해 염증성 장질환 치료는 환자들에 대한 맞춤치료 방향으로 발전할 수 있을 것이다.
(정리: 한양대학교 의과대학 내과학교실 은창수)
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