췌장의 비기능성 내분비 종양의 임상병리학적 특성 및 예후인자

췌장의 비기능성 내분비 종양의 임상병리학적 특성 및 예후인자

Clinicopathologic Characteristics and Prognostic Factors of Nonfunctioning Endocrine Tumor of the Pancreas

Purpose: Nonfunctioning endocrine tumors of the pancreas have no specific symptoms.

Therefore, diagnosis is usually delayed and the malignancy rate at the time of diagnosis is reported to be higher than 50%. However, it is difficult to discriminate malignant from benign nonfunctioning endocrine tumors preoperatively. The purpose of this study was to investigate clinical characteristics of nonfunctioning endocrine tumors of the pancreas, including predictive factors of malignancy and prognostic factors affecting long-term survival.

Methods: Between 1992 and 2010, clinicopathological data of 53 patients with nonfunctioning endocrine tumors proven by surgical pathology were reviewed retrospectively.

Results: Of the 53 patients, mean age was 54 years-old and the male to female ratio was 1 : 1.2 Median follow up was 32.1 months. At the time of diagnosis, liver metastasis was detected in 4 patients. Curative resection was achieved in 49 patients, and 17% of them had recurrence, which was most common in liver. The overall 5-year survival rate was 85.1%. Both the WHO classification (p＜0.001) and AJCC staging (p＜0.001) correlated well with long-term survival.

Univariate analysis revealed preoperative body weight loss (p＜0.001), weak enhancement at the early arterial phase (p=0.043), lymph node metastasis (p＜0.001), liver metastasis (p=0.001), perineural invasion (p=0.001), or lymphovascular invasion (p=0.010) as prognostic factors.

Conclusion: Nonfunctioning endocrine tumor of the pancreas has favorable survival outcomes.

Lymph node metastasis (p＜0.001), liver metastasis (p=0.001), perineural invasion (p=0.001), and lymphovascular invasion (p=0.010) are poor prognostic factors.

박수민, 장진영, 강미주, 윤유석¹

,

, 조재영

, 이승은

, 이경분

,

서울대학교 의과대학 외과학교실,

1서울대학교 의과대학 분당서울대학교병원 외과학교실, ²중앙대학교 의과대학 외과학교실, ³서울대학교 의과대학 병리학교실

Soo Min Park, M.D., Jin-Young Jang, M.D., Mee Joo Kang, M.D., Yoo-Seok Yoon, M.D.

, Ho-Seong Han, M.D.

, Jai Young Cho, M.D.

, Seung Eun Lee, M.D.

, Kyoung Bun Lee, M.D.

, In Woong Han, M.D., Sun-Whe Kim, M.D.

Department of Surgery, Seoul National University College of Medicine,

1Department of Surgery, Seoul National University Bundang Hospital, Seoul National University College of Medicine, ²Department of Surgery, Chung-Ang University College of Medicine, ³Department of Pathology, Seoul National University College of Medicine

책임저자 장 진 영

서울시 종로구 연건동 28 서울대학교 의과대학 외과학교실 우편번호 110-744

Tel: 02-2072-2194 Fax: 02-741-2194 E-mail: jangjy4@snu.ac.kr

*본 연구는 서울대학교병원 기금 연구비 (No.04-2010-117)의 지원을 통해 이루어졌음.

Key Words : Neuroendocrine tumors, Pancreas, Prognosis, Survival rate 중심단어 : 내분비종양, 췌장, 예후, 생존율

Received: 2010. 10. 12 Accepted: 2010. 12. 20

Table 1. Patient demographics

Variables Total (n=53)

Age (mean±SD, years) 54±12.4

Sex (M : F) 1 : 1.2

Symptoms at presentation

Asymptomatic 28 (52.8%)

Abdominal pain 9 (17.0%)

Weight loss 5 (9.4%)

Indigestion 7 (13.2%)

Jaundice 1 (1.9%)

Time to diagnosis 3.7 (range, 0.6∼61.5) (median, month)

Tumor location

Head 33 (62.3%)

Body & tail 18 (34.0%)

Multifocal 2 (3.8%)

Clinically malignant lesion (preoperatively)

Metastasis

Liver 4 (7.5%)

Liver & Peritoneal seeding 1 (1.9%) Peripancreatic invasion 7 (13.2%) Follow up (median, months) 32.1 (range, 0.3∼108.1)

서 론

췌장의 비기능성 내분비 종양은 전체 췌장 종양의 0.4∼

1.6%, 췌장 내분비종양의 15∼41%를 차지하는 것으로 알려 져 있는 비교적 드문 종양이다.^1-3 췌장의 비기능성 내분비 종 양은 특징적인 임상양상이나 호르몬의 비정상적인 분비를 동 반하지 않아 발병에서 진단까지 많은 시간이 걸리고 이에 따 라 진단 당시 원격 전이를 동반하는 경우가 60∼92%에 이르 는 것으로 보고되고 있다.^4-6 뿐만 아니라 수술 전 병력 및 임 상검사를 토대로 악성 여부를 예측하는 것이 쉽지 않고 이에 관한 연구도 제한적이어서 수술적 치료 방침 결정에 어려움이 있다. 본 연구에서는 췌장의 비기능성 내분비 종양으로 수술 을 시행한 53명의 환자를 대상으로 임상병리학적 특징 및 수 술 전 악성여부를 예측할 수 있는 인자를 탐색하고 수술적 치 료 이후의 장기생존결과와 이에 영향을 미치는 예후인자를 알 아보고자 하였다.

방 법

1992년 11월부터 2010년 8월까지 서울대학교병원과 분당 서울대병원에서 조직학적으로 확진된 53명의 췌장의 비기능 성 내분비 종양 환자의 의무기록을 후향적으로 검토하였다.

대상 환자들의 임상 증상 및 인구학적 특성, 수술 전 영상 검 사상 종양의 위치, 크기 및, 췌관과 담도의 확장정도를 WHO 분류 및 AJCC 7판의 병기에 따라 비교 분석하였고 수술 후 재발 여부 및 치료 결과를 포함한 장기생존 결과를 조사하였 다.

수술 전 체중감소는 6개월 내 체중의 10% 이상이 감소한 경우로 정의하였다. 또한 수술 전 영상학적 검사상 췌관의 지 름이 5 mm 이상인 경우 췌관 확장이 있는 것으로 정의 하였 고 담관의 확장여부는 7 mm를 기준으로 하였다.^7,8 종양의 병 기는 AJCC 7판⁹ 및 WHO 분류를 기준으로 각각 분석하였다.¹⁰ SPSS (Statistical Package for the Social Sciences 17.0;

SPSS, Chicago, IL, USA) 프로그램을 사용하여 연속 변수는 Student’s T-test, 이항 변수는 Chi-squrare test 및Fisher’s exact test, 생존그래프는 Kaplan-meier법을 통해 분석하였다.

p

결 과

1. 수술 전 임상상 및 영상 소견

대상 환자의 평균 연령은 54±12.4세였고 남녀비는 1 : 1.2 이었으며 중앙 추적관찰기간은 32.1개월이었다(Table 1). 진 단 당시 증상은 무증상인 경우가 28명(52.8%)으로 가장 많았 고 다음으로 복통(n=9, 17.0%), 소화불량(n=7, 13.2%), 체중 감소(n=5, 9.4%) 등이 나타났다. 증상이 있었던 경우 증상 발 현 이후 진단까지의 중앙 기간은 3.7개월이었다. 종양은 두부 에 위치한 경우가 33예(62.3%)로 가장 많았고, 체부 및 미부 에 18예(34%), 췌장 전반에 걸쳐 다수의 병변이 관찰된 경우 가 2예(3.8%) 있었다. 수술 전 영상학적 검사 결과 종양으로 인한 원위부 췌관의 확장이 있는 경우가 3예(5.7%), 담관의 확장이 있는 경우가 5예(9.4%) 있었다. 종양이 동맥기에서 강 한 조영 증강을 보이는 경우는 39예(73.6%) 였고 종양 중심부 괴사소견은 24예(45.3%)에서 관찰되었다. 수술 전 악성으로 진단된 경우는 11예였는데, 이는 원격 전이가 있었거나(n=5) 췌장 주변조직 침범소견(n=7)을 보였기 때문이었으며 1명의

Table 3. Pathology results

Total (n=53) Tumor size (mean±SD, cm) 3.4±3.2 WHO classification

Well differentiated tumor

Benign/Uncertain 13 (24.5%)/29 (54.7%) Well differentiated carcinoma 10 (18.9%) Poor differentiated carcinoma 1 (1.9%) Depth of invasion

T1/T2 16 (30.2%)/26 (49.1%)

T3/T4 10 (18.9%)/1 (1.9%)

Lymph node metastasis 6 (11.3%)

Perineural invasion 12 (22.6%)

Lymphovascular invasion 13 (24.5%)

Liver metastasis 4 (7.5%)

AJCC 7^th staging

I/II 41 (77.4%)/7 (13.2%)

III/ IV 1 (1.9%)/4 (7.5%)

Table 2. Operation details

Total (n=53) Type of operation

Pancreatoduodenectomy 31 (58.5%) Distal pancreatectomy 13 (24.5%) Total pancreatectomy 2 (3.8%)

Others* 7 (13.2%)

Combined liver resection 2 (3.8%) Curative intended resection 52 (98.1%)

R0 resection 49 (92.5%)

R1 resection 3 (5.7%)

Palliative resection 1 (1.9%)

*2 Central pancreatectomy, 1 Pancreatic head resection with segmental duodenectomy, 4 Enucleation

환자는 이상의 두 가지 소견을 모두 갖고 있었다.

2. 수술적 치료 및 병리 소견

수술적 치료는 췌십이지장절제술이 31예(58.5%)로 가장 많 았고 췌미부 절제술 13예(24.5%) 및 췌전절제술 2예(3.8%)가 시행되었다(Table 2). 근치적 의도의 절제는 52예(98.1%)에서 이루어졌으며 이 중 3예는 술 후 병리검사 결과 절제연 양성 으로 드러났다. 복막 전이가 있어 고식적 절제가 이루어진 1 예는 간 전이 및 위장관 폐색 증상을 동반한 췌미부의 종양으 로, 원위췌절제술, 위 쐐기 절제술, 횡행결장 절제술 및 간 전 이 병변에 대한 술중 고주파 치료를 시행하였다.

수술 전 영상학적 검사상 간 전이를 보인 5예 중 2예에서는 근치적 의도의 간 절제를 동시에 시행하였고, 술전 고주파 치 료, 술후 항암화학요법 및 술중 고주파 치료를 시행한 경우가 각각 1예 있었다.

병리학적 소견상 12예(22.6%)에서 현미경적 주위 신경조직 침범, 13예(24.5%)에서 현미경적 림프관 또는 미세혈관침윤 이 관찰되었다. 췌장막 침범이 있는 경우가 11예(20.8%), 림 프절 전이는 6예(11.3%) 있었고 간으로의 원격전이는 4예 (7.5%)에서 관찰되었다. Ki-67 지수는 검사가 시행된 33명 중 23명(69.7%)이 Ki-67 지수 2% 미만, 10명(30.3%)이 Ki-67 지 수 2% 이상이었고, 감수분열에 대한 평가가 이루어진 41명 중 34명(82.1%)은 감수분열이 2/10HPF 미만, 7명(17.9%)은 2/10HPF 이상의 감수분열을 보였다.

AJCC 7판을 기준으로 한 조직학적 병기는 1기 41예(77.4%),

2기 7예(13.2%), 3기 1예(1.9%) 및 4기 4예(7.5%)로 분류되었 다. WHO 분류를 기준으로 하였을 때에는 well differentiated endocrine tumor, benign behavior (WDET-B)가 13예 (24.5%)였으며, well differentiated endocrine tumor, uncer- tain behavior (WDET-U)가 29예(54.7%)로 가장 많았다. Well differentiated endocrine carcinoma (WDEC)와 poorly diffe- rentiated endocrine carcinoma (PDEC)는 각각 10예(18.9%), 1예(1.9%)였다(Table 3).

3. 재발 및 장기 생존 결과

근치적 의도의 절제가 이루어진 52명중 9명(17.0%)의 환자 가 재발하였는데 이는 간 전이 8예(15.1%)와 대동맥 주변 림 프절 전이 1예(1.9%)였다(Table 4). 재발에 대한 치료로 항암 요법, 고주파 치료, 간동맥 색전술, 호르몬 요법, 재수술 등이 단독 또는 병행 사용되었다. 단독 항암화학요법을 시행한 경 우 사용된 약제는 interferon (n=2)과 sunitinib (n=1)였으며, 간 전이 병변에 대한 고주파 치료를 단독으로 시행한 경우는 3예였다. 간동맥색전술과 octreotide를 사용한 호르몬 요법을 병행한 경우도 1예 있었다. 재수술과 고주파 치료, 간동맥 색 전술을 동시에 시행한 경우가 1예 있었는데 이 증례에서는 근 치적 원위췌절제술 후 16.3개월 뒤 발견된 간의 원격전이로 간우엽절제술과 4번 구역 종양절제술을 시행하였으며 6.2개 월 후 다시 간의 3번과 4번 구역에 재발 소견을 보여 간동맥

Table 4. Clinical characteristicsof recurrence case

Age

/Sex Location Tumor

size (cm)

Operation WHO

classification AJCC stage

LN (＋)

Adjuvant treatment

Time to recur (mo)

Recur site

Treatment after recur

Survival after recur (mo)

Final status

1

2

3 4

5 6

7

8

9 F/66

F/44

F/69 M/48

M/66 F/56

M/71

M/26

M/45 Head

Body

Head Body

Head Head

Head

Head

Head 5.0

2.2

2.3 7.0

4.0 4.7

5.0

4.5

2.6 PD

Central pan- createctomy PPPD DP

PPPD PD

PPPD and Tumorect- omy (S5, S8) PD

PPPD & Rt.

Hemihep- atectomy

WDET (U)

WDET (U)

WDET (U) WDET (U)

WDEC WDEC

WDEC

WDEC

WDEC

I

I

I II

II II

IV

II

IV

−

−

−

−

＋

＋

＋

−

−

None

None

None None

None None

None

None

None 19.9

49.2

2.8 16.3

5.8 8.1

19.0

16.2

30.5 Liver

Liver

Liver Liver

Liver Paraao-

rtic LN Liver

Liver

Liver

Follow up loss RFA

RFA Op, TACE, RFA CTx (IFN) CTx (IFN)

TACE, Hormone (octreotide) CTx.

(sunitinib) RFA

86.7

26.5

2.0 29.3

114.7 83.5

119.3

45.0

25.9

Alive

Alive

Alive Alive

Dead Dead

Dead

Alive

Alive

PD=pancreatoduodenectomy; PPPD=pancreatoduodenectomy; DP=distal pancreatectomy; CTx=chemotherapy; RFA=radiofrequency ablation; TACE=transarterial chemoembolization; IFN=interferon

Fig. 1. Clinical course of non functioning pancreas endocrine tumor. *NED=no evidence of disease.

색전술과 고주파 치료를 동시에 시행하였다. 1예에서는 재발 이 확인되었으나 이후 추적관찰이 이루어지지 않았다.

WHO 분류에 따른 재발양상을 살펴보면(Fig. 1) WDET-B 은 절제연 양성 환자 1명을 포함한 13명 전체에서 재발이 관

Fig. 2. Overall survival of nonfunctioning endocrine tumors of the pancreas according to WHO classification.

Fig. 3. Overall survival of nonfunctioning endocrine tumors of the pancreas according to AJCC 7^th classification.

찰되지 않았다. WDET-U 29예중 재발이 4예 있었으며 모두 간 전이의 형태로 나타났고 추적관찰기간 중 사망례는 관찰되 지 않았다. WDEC는 10예 중 5예에서 재발하였는데 4예는 간, 1예는 대동맥 주위 림프절 전이였고 3예의 질병특이 사망 이 발생하였으며 PDEC는 고식적 절제를 시행한 환자로, 5-FU, Streptozocin, Adriamycin 병합요법을 시행하였으나 수술 후 6.8개월에 사망하였다.

췌장의 비기능성 내분비 종양 환자 전체의 5년 생존율은 85.1%였다. WHO 분류에 따른 5년 생존율은 WDET-B, WDET-U에서 모두 100%였고 WDEC, PDEC에서 각각 66.7%

와 0%였다(

p

p

4. 악성 예측인자 및 예후인자

WHO분류에 따라 WDET와 WDEC 및 PDEC환자 군의 수 술 전 임상적 특징을 비교 분석하였을 때 연령, 성별, 종양의 크기에 따른 유의한 차이는 관찰되지 않았다(Table 5). 그러 나 WDEC나 PDEC환자에서 체중감소(

p

p

p

장기 생존에 영향을 미치는 인자를 알아보기 위해 단변량 분석을 시행하였을 때, 수술 전 체중감소가 있거나(

p

종양이 동맥기에 강한 조영증강을 보이지 않는 경우(

p

p

p

p

p

p

p

p

고 찰

췌장의 내분비 종양은 랑게한스 소도(islet of Langerhans) 에서 기원하는 드문 질환으로, 호르몬 분비에 의한 임상증상 의 유무에 따라 기능성 또는 비기능성 종양으로 나뉘어진다.

기능성 내분비 종양은 호르몬에 의한 임상증상이 비교적 특이 적이기 때문에 상대적으로 일찍 진단되는 반면 비기능성 종양 은 특이적인 임상 증상이 없는 경우가 대부분이지만 종양의 생물할적 특성은 기능성 종양에 비해 더 침습적인 것으로 알 려져 있다.¹¹ 본 연구에서도 환자의 52.8%가 진단 당시 무증 상이었으며 증상이 있는 경우라도 복통, 체중감소, 소화불량 등의 비특이적인 증상이 주됨을 확인할 수 있었다.^3,4,7 이러한 이유로 조기 진단이 어려울 뿐 아니라 영상학적으로 췌관선암 과 잘 구별이 되지 않는 경우도 있다.¹

췌장의 비기능성 내분비 종양은 악성 빈도가 60∼92%로 매우 높고 진단 시 50% 정도에서 이미 원격 전이가 있으며.

Table 5. Preoperative findings predicting endocrine carcinoma of nonfunctioning endocrine tumors of pancreas

WDET (n=42) WDEC, PDEC (n=11) p-value

Age (mean±SD, years) Sex (M : F)

Preoperative symptoms Abdominal pain Weight loss

Preoperative imaging findings Pancreatic duct dilatation Bile duct dilatation

Strong enhancement at early arterial phase Central necrosis

Peripancreatic invasion Tumor location

Head Body & tail Multifocal

Tumor size (mean±SD, cm)

54.5±11.0 17 : 25

5 (11.9%) 1 (2.4%)

3 (7.1%) 2 (4.8%) 35 (83.3%) 19 (45.2%) 4 (9.5%)

25 (59.5%) 17 (40.5%)

0 2.9±2.0

52.6±17.2 7 : 4

4 (36.4%) 3 (27.3%)

0 3 (27.3%) 4 (36.4%) 5 (45.5%) 3 (27.3%)

8 (72.7%) 1 (9.1%) 2 (18.2%)

5.4±5.5

0.669 0.170

0.076 0.025

1.000 0.054 0.004 1.000 0.147 0.040

0.171

Fig. 4. Overall survival of nonfunctioning endocrine tumor of pancreas according to LN status.

특히 간 전이가 가장 흔한 것으로 알려져 있다.^4-6,12 또한 임상 적으로 주변 장기 또는 혈관, 신경 침윤 및 림프절 혹은 타 장기로의 원격 전이가 있을 때 악성으로 판단하는데^13,14 본 연 구에서는 진단 당시 이러한 임상적 악성 종양의 특성을 가진 경우가 21예(39.6%) 있었으며 간 전이는 4명(7.5%)에서 관찰 되어 비교적 원격 전이의 비율이 낮았다. 이는 최근 건강검진 을 통해 진단된 사례가 증가함에 따라 종양을 조기에 발견함 으로써 나타난 결과로 생각된다. 이전 연구에서 종양의 평균

크기가 60 mm였던데 비해 종양의 평균 크기가 작고 무증상 환자의 비율도 이전 보고의 16∼38%보다 높은 점도 같은 이 유로 볼 수 있다.4,11,15,16

WHO 분류에 따라 양성(WDET)과 악성(WDEC, PDEC)으 로 나누어 이에 따라 수술 전 임상상을 비교해보았을 때, WDEC나 PDEC환자에서 체중감소(

p

p

p

재발율은 WDET에서 11.6%, WDEC 또는 PDEC에서 44.4%

로 차이가 있었는데 특히 WDET-B 환자에서는 절제연 양성인 경우를 포함한 13명의 환자 전체에서 재발이 관찰되지 않았 다. 그러나 WDET-U에서는 4예의 재발이 관찰되어 조직학적 으로는 양성으로 분류되지만 임상적으로 재발이 나타날 수 있 음을 확인하였다.

단변량 분석에서 병리검사 결과 중 림프절 전이(

p

p

p

p

p

Table 6. Univariate analysis of predictive factors of survival

n Median (mo) 5 YSR (%) p-value

Age (＜50/≥50 years) Sex (M/F)

Preoperative symptoms Abdominal pain (＋/−) Weight loss (＋/−) Preoperative imaging

Pancreatic duct dilatation (＋/−) Bile duct dilatation (＋/−) Strong enhancement (＋/−) Central necrosis (＋/−) Peripancreatic invasion (＋/−) Tumor location

(Head/body & tail/multiple) Tumor size (＜2/≥2 cm) Pathologic characteristics WHO classification (WDET/WDEC/PDEC) AJCC stage (I, II/III, IV) Lymph node (＋/−) Liver metastasis (＋/−) Perineural invasion (＋/−) Lymphovascular invasion (＋/−) Mitosis (＜2/≥2/10HPF) Ki-67 (＜2%/≥2%)

18/35 24/29

9/44 4/49

3/50 5/48 39/14 24/29 7/46 33/18/2

17/36

42/10/1

48/5 6/47 4/49 12/41 13/40 34/7 23/10

−/−

107.5/−

−/−

20.9/−

−/−

−/−

107.5/−

−/−

−/−

−/−/−

−/−

−/67.9/6.8

−/67.9 −/36.2 67.9/−

67.9/−

67.9/−

−/−

−/−

100/88.7 88.6/100

74.1/96.0 50.0/96.6

91.8/100 91.7/100 100/77.1 100/87.4 64.3/96.2 90.2/94.1/100

100/89.9

100/66.7/0

93.5/80.0 41.7/97.7 75.0/93.6 78.8/96.3 77.9/96.6 90.9/57.1 88.9/100

.113 .094

.202

＜.001

.486 .648 .043 .121 .061 .393

.265

＜.001

.003

＜.001 .001 .001 .010 .055 .136

WHO 분류(

p

p

췌장의 비기능성 내분비 종양의 표준 치료는 수술로 알려져 있다. 수술적 치료 후 장기간의 추적 결과도 5년 생존율 50%

이상으로 보고 되고 있는데^20,21 본 연구 결과에서도 전체 환자

의 5년 생존율이 85.1%로 양호하였다.

9명(17%)에서 재발이 있었는데 그 중 8명은 간에 원격 전이 가 발생하였다. 재발 이후 치료 방법은 아직 명확히 확립되지 않아 항암화학요법, 고주파 치료, 간동맥 색전술, 호르몬 요 법, 재수술 등의 다양한 치료가 이루어졌다. 그럼에도 재발 이후 중앙 생존기간 29.3개월, 5년 생존율 75%로 예후는 비교 적 양호하였다.

결 론

췌장의 비기능성 내분비 종양은 진단까지 시간이 오래 걸리 고 악성 비율이 높지만 수술적 치료로 비교적 양호한 예후를 기대할 수 있다. 전체 환자의 5년 생존율은 85.1%, 재발율은 17%이며 간 전이가 가장 흔하였고 재발 이후 5년 생존율은 75%였다. 장기 생존 결과는 WHO 분류와 잘 연관되었으며, 림프절 전이, 간 전이, 신경주위조직 및 미세 림프관 또는 혈 관 침습이 있는 경우 예후가 불량하였다.

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