우연히 발견된 악성 갈색세포종 제거 후 당뇨병이 완치된

서 론

갈색세포종은 교감신경계의 크롬친화성 세포에서 발생하 는 종양으로 고혈압환자의 약 0.1% 정도에서 발견되며 종 양에서 분비되는 카테콜라민에 의해 임상증상이 발현된다.

대표적인 증상으로 발작적인 고혈압, 두통, 심계 항진 및 발 한 등이 있으며, 이 중 고혈압이 가장 흔한 증상으로 90%

이상에서 나타난다¹⁾. 반면, 심부전증, 심근경색증 또는 박리 성 동맥류 등의 합병증의 발생에 의해 진단되거나 갑상선 수질암, 부갑상선기능항진증의 질환에서 동시 발견되는 경 우 등도 보고되고 있다²⁾. 백 등³⁾은 비전형적인 임상증상을 동반한 갈색세포종의 예로 간의 낭성종양으로 오인된 갈색

세포종, 복부종괴와 불안정한 당뇨병이 동반된 경우, 젊은 여자에서 심근경색증으로 발현된 경우 및 우연히 발견된 무 증상의 우연종(incidentaloma) 등을 보고한 바가 있다. 갈색 세포종 환자에서 당뇨병의 동반 빈도는 15.5%에서 48.3%

까지 다양하게 보고되고 있지만⁴⁾ 전형적인 갈색세포종의 임상증상이 없이 당뇨병의 증상만으로 발현 되는 경우는 매 우 드물다. 저자들은 고혈압 및 다른 특징적인 갈색세포종 의 임상적 증상 없이 당뇨병을 처음 진단 받고 혈당 조절을 위해 입원 중 우연히 악성 갈색세포종을 발견하고 수술적 제거 후 혈당이 정상화된 1예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하고자 한다.

우연히 발견된 악성 갈색세포종 제거 후 당뇨병이 완치된 1예

계명대학교 의과대학 동산의료원 내과학교실, 외과학교실¹, 병리학교실²

조호찬․김혜순․김윤정․하유진․김남경․김미경․박근규․김용훈

․권선영

A Case of Cured Diabetes Mellitus after Occult Malignant Pheochromocytoma Removal

Ho-Chan Cho, Hye-Soon Kim, Yoon-Jung Kim, Yu-Jin Hah, Nam-Keong Kim, Mi-Kyung Kim, Keun-Gyu Park, Yong-Hoon Kim¹, Sun-Young Kwon²

Department of Internal Medicine, Department of Surgery¹, Department of Pathology², Keimyung University School of Medicine

Abstract

Pheochromocytoma is characterized by a combination of various clinical manifestations that include the classic triad of severe headache, palpitations and diaphoresis. In addition, hyperglycemia can be caused by overproduction of catecholamines, which are secreted by a catecholamine-secreting neoplasm of adrenal or extra-adrenal chromaffin tissue. We encountered a case of diabetes with an occult malignant adrenal pheochromocytoma, who did not have any classic manifestations. A 37-year-old male was admitted because of polydipsia, polyuria, and weight loss. Fasting blood glucose level was 497 mg/dL, hemoglobin A1c level was 15%, and diabetic retinopathy and peripheral polyneuropathy were also accompanied. Incidentally, right adrenal mass was detected by ultrasonography of abdomen. Urinary excretion of total metanephrine and epinephrine were elevated. Adrenal CT showed a 7.1 cm sized right adrenal cystic mass with enhancing solid portion and hemorrhagic content. The scan with ¹²³I-MIBG revealed the cystic mass with increased rim uptake in the region of right adrenal gland. After removal of the tumor, the increased levels of catecholamine were normalized. Moreover, blood glucose level was normalized without administration of insulin or oral hypoglycemic agents. The pathologic examination showed that the neoplasm was a malignant adrenal pheochromocytoma. We report this case that diabetes was cured after removal of malignant tumor with literature review at first in Korea. (J Kor Diabetes Assoc 31:520~524, 2007)

Key Words: Epinephrine, Hyperglycemia, Malignant pheochromocytoma

접수일자: 2007년 10월 19일, 통과일자: 2007년 11월 16일, 책임저자: 김혜순, 계명대학교 의과대학 내과학교실

증 례

환 자: 37세 남자 주 소: 다음 및 다뇨

현병력: 평소 특별한 병력 없이 지내다가 6개월 전부터 다음, 다뇨, 체중 감소(17 kg) 및 손발 저림과 하지 통증으 로 내원하여 공복혈당 497 mg/dL, 식후 2시간 혈당 369 mg/ dL로 당뇨병을 진단받았다. 당화혈색소 15%였으며 양 측 하지에 심한 통증 및 저림을 호소하여 혈당 조절과 당뇨 병성 말초신경병증의 진단 및 치료를 위해 입원하였다.

과거력: 4년 전 만성 B형 간염을 진단받았다.

가족력: 특이 사항 없었다.

진찰 소견: 내원 당시 의식은 명료하였으며, 혈압은 110/

70 mmHg, 심박수 분당 84회, 호흡수 분당 20회, 체온은 정 상이었다. 키 162 cm, 체중 53 kg이었으며, 안면 홍조나 급 성 병색은 없었다. 안저 검사에서 당뇨병성 망막증이 관찰 되었다. 경부 림프절은 촉지되지 않았으며, 흉부 진찰 결과 호흡음은 정상이었고, 심음은 규칙적이었으며 심잡음은 들 리지 않았다. 복부 검사에서 배는 부드럽고, 장음은 정상이 었으며, 간이나 비장종대는 관찰되지 않았고, 비정상적인 종 물은 촉지되지 않았다.

검사실 소견: 말초 혈액 검사에서 백혈구 7,300/mm³, 혈 색소 14.1 g/dL, 헤마토크리트 42%, 혈소판 399,000/mm³, 혈청 요소질소 13 mg/dL, 크레아티닌 0.9 mg/dL, 혈청 나 트륨 137 mEq/dL, 칼륨 4.6 mEq/dL, 총단백 6.8 g/dL, 알 부민 4.2 g/dL, 칼슘 9.1 mg/dL, 인 4.3 mg/dL, 총 빌리루 빈 0.5 mg/dL, 알칼라인포스파타제 166 IU/L, AST/ALT Fig. 3. ¹²³I-MIBG scan shows a cystic mass with increased rim uptake, especially posterolateral portion in the right adrenal area.

Fig. 1. Abdominal USG shows 58 × 59 mm sized mass in the right suprarenal area.

Fig. 2. Abdominal CT shows 71 × 63 mm sized cystic mass with enhancing solid portion and hemorrhagic content in right adrenal area.

15/28 IU/L, 콜레스테롤 160 mg/dL, 중성지방 71.6 mg/dL, 고밀도지단백 48 mg/dL, 저밀도지단백 108.3 mg/dL 이었 다. 공복혈당 497 mg/dL, 식후 2시간 혈당 369 mg/dL, 당 화혈색소는 15%, c-peptide는 0.19 ng/mL, 그리고 요중 케 톤체는 음성이었다. 안저 검사에서 당뇨병성 망막병증이 관 찰되었으며, 신경전도 검사 결과 당뇨병성 말초신경병증이 진단되었다. 복부 초음파에서 오른쪽 부신에 종괴가 발견되 어 호르몬 검사를 실시하였으며, 레닌 0.16 ng/mL/h, 알도 스테론 23.02 pg/mL, 코티졸 15.43 μg/dL, ACTH 28.31 pg/mL으로 정상이었다. 24시간 소변 검사에서 메타네프린 3.715 mg/day (정상 1.3 mg/day 미만), 에피네프린 172.5 μ g/day (정상 0-20 μg/day)로 증가되어 있었고, 노르에피네프 린 및 VMA는 정상이었다.

방사선 소견: 복부 초음파 검사에서 간과 오른쪽 콩팥 사 이에서 58 × 59 mm의 종괴가 우연히 발견되었다(Fig. 1). 전 산화 단층촬영을 시행하였으며, 오른쪽 부신에서 낭종 형태의 71

× 63 mm의 종괴가 관찰되었고 주변의 임파절 종대는 없었다 (Fig. 2). 24시간 소변검사에서 에피네프린과 메타네프린이 증 가하여 실시한 ¹²³I-MIBG (metaiodobenzylguanidine) 스캔 결과 우측 부신에 방사성 동위원소의 섭취가 증가된 낭성 종괴가 관찰되었으며 다른 부위에는 비정상적인 섭취가 관 찰되지 않았다(Fig 3).

병리 소견: 절제된 우측 부신 종양의 육안적 소견은 직경 70 × 75 × 68 mm, 무게 162 g 이었다(Fig. 4). 현미경 검 사에서는 전형적인 갈색세포종 양상보다는 심한 세포 이형

성, 비정형 유사분열 및 분명한 핵인 등이 관찰되었으며, 일 부에서 피막 침윤(capsular invasion)이 동반되어 악성의 소 견을 보였다(Fig. 5).

Fig. 4. Gross findings show an ovoid, pale pink to red and cystic mass from right adrenal gland, measuring 70

× 75 × 68 mm in size and weighing 162.0 gm. There is a remaining adrenal gland tissue on the surface of the cystic mass. On opening the specimen, dark bloody fluid was expelled. The cystic wall of the specimen shows edematous change and thickened. Thickness of the cystic wall measures 1.3 cm in the maximum thickness. There are several pale tan, nodular mural nodules on the inner cystic wall.

A

B

C

Fig. 5. A. Microscopic findings show atypical tumor cells nests forming vague zellballen area (H&E stain, ×100). B.

Tumor cell have profound nuclear pleomorphism with giant cells formation and there are scattered atypical mitotic figures with prominent nucleoli in tumor cells (H&E stain, ×400). C. Tumor cells are focally infiltrative growth pattern into the surrounding capsule, but there is no definite evidence of lympho-vascular invasion in the tumor mass (H&E stain, ×40).

치료 및 경과: 환자는 당뇨병을 처음 진단 받고 혈당 조 절을 위해 입원하였다. 입원 후 우연히 우측 부신의 갈색세 포종을 발견하고 복강경을 이용하여 우측부신을 절제하였고 조직검사 결과는 악성 갈색세포종이었다. 갈색세포종 제거 후 24시간 소변 메타네프린은 0.333 mg/day (정상 1.3 mg/day 미만)으로, 에피네프린은 2.1 μg/day (정상 0-20 μg/day)으로 감소하였다. 또한, 갈색세포종 제거 후 혈당은 정상화되어 인슐린 및 경구 혈당강하제의 사용을 중단하였 다. 현재 수술 후 7개월째로 공복혈당 82 mg/dL, 당화혈색 소 5.6%로 정상혈당을 유지하면서 약물 치료 없이 외래에 서 관찰 중이다. 수술 후 당뇨병성 망막병증에 대해 3차례 국소 안저광응고술을 실시 후 안정된 상태이며, 하지 통증 과 저림이 지속되어 6개월간 말초신경병증에 대한 치료를 지속한 후 통증이 소실되어 1개월째 투약을 중단하고 관찰 중이다.

고 찰

갈색세포종은 부신 수질과 교감신경절 또는 크롬 친화성 세포가 있는 곳에서 발생하는 종양으로 전체 고혈압 환자의 0.1%에서 발생하는 비교적 발병률이 낮은 질환¹⁾으로 수술 로 완전히 제거를 하면 완치가 가능하나 발견을 못하는 경 우에는 심각한 합병증으로 사망을 동반할 수 있어 적절한 진단이 필요하다^2,5). 고혈당은 갈색세포종의 비전형적인 증 상 중 하나로 당뇨병에 의한 임상증상으로 나타난 갈색세포 종이 보고된 바 있다^6-9). 여러 문헌보고에 의하면 갈색세포 종에서 나타나는 고혈당의 기전은 증가된 카테콜라민에 의 해 β-adrenergic 수용체를 통해 간에서 포도당 생성이 촉진 되고, 당 제거가 억제되며¹⁰⁾, α2-adrenergic 수용체를 통해 인슐린작용이 억제되는 등의 기전으로 설명된다¹¹⁾. Sacca 등¹²⁾은 카테콜라민 중에서도 특히 에피네프린이 간에서 당 생성을 증가시키고, 당 흡수를 억제하는 역할을 강조하였다.

박 등¹³⁾은 갈색세포종 환자에서 인슐린수용체에 관한 연구 를 통해 갈색세포종 제거 수술을 하는 동안 문정맥과 말초 혈액에서 인슐린과 C-peptide의 측정 및 말초 혈액에서 적 혈구를 이용해 인슐린수용체 변화를 관찰하여 당 저항성은 인슐린분비 장애에 기인한 것이 아니며 인슐린수용체 수의 감소로 인한 것이라고 주장하였다. 또한 Wiesner 등¹⁴⁾은 정 상 혈당 클램프 기법을 통해 당뇨병 및 정상 혈당을 가진 갈색세포종 환자를 대상으로 수술 전후의 인슐린 주입 속도 를 측정한 결과 갈색세포종을 가진 환자 모두에서 수술적 절제 후 인슐린민감도가 증가됨을 보고한 바 있다. Agnes 등⁴⁾은 갈색세포종을 가진 191명의 고혈압환자와 880명의 단순 고혈압환자를 비교한 연구에서 갈색세포종을 가진 환 자의 35.6%, 원발성 고혈압을 가진 환자의 21.8%에서 당뇨 병이 관찰되었으며, 갈색세포종과 함께 당뇨병을 지닌 환자

들은 단순 고혈압 및 당뇨병을 동반한 환자들에 비해 나이, 고혈압의 기간, 혈청 아드레날린 수치에서 현격한 차이가 난다고 보고하였다. 즉, 당뇨병을 가진 갈색세포종 환자들은 원발성 고혈압을 가진 환자들보다 특징적으로 여성에서 많 고, 젊으며, 신체질량지수가 낮은 소견을 보여 고혈압을 가 진 정상 체중의 젊은 여성에서 당뇨병은 갈색세포종의 진단 의 단서가 될 수 있다고 주장하였다. 본 증례는 고혈압, 발 한 및 심계항진 등의 갈색세포종의 특징적인 임상증상 없이 유일하게 다음, 다뇨, 체중감소 및 말초신경병증에 의한 사 지저림과 통증 등의 증상만으로 내원하여 당뇨병으로 진단 받고 우연히 갈색세포종을 발견하였으며, 수술적 제거 후 뇨중 에프네프린과 메타네프린이 감소함과 동시에 약물 치 료 없이 혈당이 정상적으로 개선되었다. 이와 같이 갈색세 포종에 의해 당뇨병이 유발된 환자의 경우에 치료적인 측면 은 이미 잘 알려진 바와 같이 부신 절제술 시행 후, 대부분 조기에 내당능이 호전된다고 하며¹⁵⁾, Stenstrom 등¹⁶⁾도 부 신 절제술 후 모든 환자에서 혈당이 정상화되었다고 보고하 였으나 수술 후 장기간에 걸쳐 서서히 내당능이 개선된 보 고도 있어¹⁷⁾ 경과는 다양하다고 할 수 있다. 국내에서도 홍 등⁶⁾의 보고에 의하면 갈색세포종의 수술적 제거 후 당뇨병 이 완치된 반면에 류 등⁷⁾의 보고에 의하면 갈색세포종에 의 한 내당능 장애로 케톤산증을 일으켜 수술적 제거를 한 이 후, 내당능은 개선되어 인슐린요구량은 감소하였지만 여전 히 인슐린으로 혈당을 조절하는 것으로 보고하였다. 본 증 례의 경우 고혈압, 두통, 발한 등의 전형적인 임상증상 없이 우연히 발견된 갈색세포종의 수술 후 내당능이 즉시 정상적 으로 개선되었으며 7개월째 정상혈당을 유지하고 있다. 수 술 후 당뇨병성 망막증에 대해 국소 안저광응고술을 3차례 시행하였고, 당뇨병성 신경병증의 증상은 지속되어 6개월간 외래에서 증상조절을 위해 항산화제, 항우울제, 항경련제 및 진통소염제 등의 치료를 지속하였으며 이 후 증상이 호전되 어 투약 없이 관찰 중이다. 본 증례의 경우 미세혈관 합병증 이 동반된 제2형 당뇨병환자에서 당뇨병이나 갈색세포종에 의한 전형적인 임상증상 없이 지내다가 당뇨병 진단 시점에 우연히 악성 갈색세포종이 발견되어 수술을 받았으며, 이후 투약 없이 혈당이 정상으로 유지되었다. 전형적인 임상증상 없이 우연히 발견된 악성 갈색세포종의 수술적 치료 후 동 반되었던 당뇨병이 정상으로 회복된 경우가 국내에서는 보 고된 예가 없었으며, 향후 악성 갈색세포종의 재발 여부 및 내당능의 변화와 동반 합병증의 양상 등의 경과 관찰이 중 요할 것으로 사료되어 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

요 약

갈색세포종은 부신 수질과 교감신경절 또는 크롬 친화성 세포가 있는 곳에서 발생하는 종양으로 카테콜라민을 분비

하여 다양한 임상증상을 일으키는 질환이다. 일반적으로 고 혈압, 두통, 심계 항진 및 발한 등이 나타나지만, 비전형적 인 증상을 동반하는 경우나 우연히 발견된 경우도 있다. 드 물게 당뇨병에 의한 임상증상으로 발견된 갈색세포종이 보 고되었으며, 제거 후 내당능이 어느 정도 개선되는 것으로 알려져 있다. 본 증례는 당뇨병 진단 후 우연히 부신 종괴를 발견하였고, 갈색세포종 진단 후 우측부신 절제술을 시행하 여 악성 소견을 보였으며, 이후 인슐린이나 경구용 혈당강 하제 사용 없이 혈당이 정상화된 소견을 보여 악성 갈색세 포종에 의한 고혈당이었음을 알 수 있었다. 이에 저자들은 고혈압 등의 다른 전형적인 갈색세포종의 임상적 증상 없이 단지 당뇨병을 진단 받고 내원한 환자에게서 우연히 악성 갈 색세포종을 발견하고 수술적 절제 후 당뇨병이 완치된 1예 를 국내에서 처음 경험하였기에 보고하고자 한다.

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