자가면역성 췌장염 환자에서 스테로이드 장기 유지 요법의 효과

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Korean J Gastroenterol Vol. 70 No. 6, 308-311 https://doi.org/10.4166/kjg.2017.70.6.308 pISSN 1598-9992 eISSN 2233-6869

RESEARCH UPDATE

Korean J Gastroenterol, Vol. 70 No. 6, December 2017 www.kjg.or.kr

자가면역성 췌장염 환자에서 스테로이드 장기 유지 요법의 효과

박진명

강원대학교 의학전문대학원 강원대학교병원 내과

Effects of Long-term Maintenance Corticosteroid Therapy in Patients with Autoimmune Pancreatitis

Jin Myung Park

Department of Internal Medicine, Kangwon National University Hospital, Kangwon National University School of Medicine, Chuncheon, Korea

Article: Randomised Controlled Trial of Long-term Maintenance Corticosteroid Therapy in Patients with Autoimmune Pancreatitis (Gut 2017;66:487-494)

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교신저자: 박진명, 24289, 춘천시 백령로 156, 강원대학교 의학전문대학원 강원대학교병원 내과

Correspondence to: Jin Myung Park, Department of Internal Medicine, Kangwon National University Hospital, Kangwon National University School of Medicine, 156 Baengnyeong-ro, Chuncheon 24289, Korea. Tel: +82-33-258-9235, Fax: +82-33-258-2455, E-mail: novicedr@daum.net

Financial support: None. Conflict of interest: None.

요약: 스테로이드 치료는 자가면역성 췌장염(autoimmune pancreatitis, AIP)의 표준 치료법으로 확립되어 있으며 90% 이 상의 환자에서 임상적인 관해를 얻을 수 있다고 알려져 있다. 따 라서 스테로이드에 대한 치료 반응 유무는 AIP 진단기준(international consensus diagnostic criteria, ICDC)에도 포함되어 있다. 하지만 관해가 이루어진 후 스테로이드를 장기간 계속 유 지하는 것이 도움이 되는지에 대해서는 아직 논란이 많다. 유럽 과 북미에서는 관해가 이루어진 후 스테로이드를 중단하는 것이 보통이지만 일본에서는 몇 가지 후향적 연구 결과를 바탕으로 재 발을 줄이기 위하여 임상 진료지침을 통해 3년까지 스테로이드 유지 요법을 권고하고 있다. 하지만 현재까지 스테로이드 장기 유지 요법을 뒷받침하는 근거가 부족한 실정이다. 이에 저자들 은 AIP에서 스테로이드 유지 요법의 효과를 평가하기 위하여 무 작위 배정 대조군 연구를 수행하였다.

연구는 일본의 15개 3차 의료기관에서 수행되었고, 2009년 3월부터 2011년 3월까지 환자를 등록하였으나 계획하였던 것 보다 등록된 환자가 적어 모집기간을 1년 더 연장하였다. 이전 에 AIP로 치료받은 적이 없으며 스테로이드 사용의 적응증에

해당하는 20-79세 사이의 환자를 대상으로 하였고, Eastern Cooperative Oncology Group에 따라 활동도 0-1의 전신상 태가 좋은 환자를 모집하였다. AIP 진단기준은 2006년 일본췌 장학회에서 제안한 진단기준을 이용하였다. 3개월 이내에 스 테로이드를 투여한 적이 있거나 활동성 결핵 등 조절이 안 되 는 감염, 만성 B형간염 환자 및 바이러스 보유자, 악성 종양, 악성 고혈압이나 심한 울혈성 심부전, 말기 간경변, 혈당 조절 이 잘 안 되는 당뇨병 환자 등은 모집에서 제외하였고, aspar- tate aminotransferase, alanine aminotransferase가 정상의 세 배를 초과하거나 혈청 크레아티닌 수치가 2 mg/dL를 초과 하는 등 장기기능 저하를 보이는 경우도 제외하였다.

초기 치료로는 프레드니솔론을 0.6 mg/kg/day로 투여하고, 임상증상, 혈액 및 영상 검사 결과에 따라 투여 시작시점부터 12주에 걸쳐 5-7.5 mg/day로 감량하였다. 질병 활동도가 높 고 체중이 많이 나가는 환자의 경우에는 10 mg/day까지 허용 하였다. 관해가 이루어진 후 26주까지는 유지 요법을 지속하 였고, 이는 치료군과 대조군에서 동일하였다. 이후 치료군에서 는 하루 5-7.5 mg의 프레드니솔론을 3년째까지 투여하였고,

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대조군에서는 투약 중단하였다. 환자는 스테로이드 투여시점 부터 3년까지 추적 관찰하였고, 혈액 및 영상 검사를 위하여 적어도 3개월에 한 번 외래를 방문하도록 하였다.

원래의 계획은 각 군당 66명의 환자를 등록하는 것이었으나 환자 모집이 저조하여 연구 종료시점까지 치료군에 30명, 대 조군에 19명이 등록되었다. 일본 후생성의 재정적 지원을 받 은 연구로 연구위원회의 종료시점이 정해져 있었기 때문에 연 구기간을 추가로 연장하지 못하고, 모집된 총 49명의 환자를 분석하는 것으로 마감하였다.

치료군과 대조군에서 평균 연령은 63.4세, 63.1세였고, 남성 이 73.3%, 78.9%를 차지하였으며, 당뇨병 동반 비율은 46.7%, 63.2%로 통계적인 차이가 없었다. Primary endpoint로는 3년 간의 relapse-free survival을 보았는데, intention-to-treat 분 석 결과 3년간 재발률이 치료군 23.3%, 대조군 57.9%로 유의 하게 치료군의 재발이 적은 것으로 나타났으며(p=0.011; ha- zard ratio: 0.29 [95% confidence interval 0.11-0.75]), Kap- lan-Meier 분석 결과 relapse-free survival이 치료군에서 유 의하게 긴 것으로 나타났다(p=0.007). 대조군에서 재발은 평 균 17개월에 발생하였고, 스테로이드 중단 이후로는 11개월에 해당하였다.

Secondary endpoint로는 심각한 스테로이드 관련 합병증 을 보았는데, 치료군과 대조군에서 모두 보고되지 않았다. 스 테로이드와 관련이 없는 심각한 이상 반응(serious adverse event)으로 치료군에서 췌장암과 위암, 폐쇄동맥경화증(arte- riosclerosis obliterans)이 각각 1예씩 보고되었고, 대조군에 서 특발저혈소판자색반병(idiopathic thrombocytopenic pur- pura)이 1예 발생하였다. 스테로이드 관련 합병증으로 볼 수 있는 심각한 감염, 요추 골절, 대퇴골두의 무혈관 괴사(ava- scular necrosis of femoral head), 정신병, 당뇨병은 발생하 지 않았다. 46명의 환자에서 등록시점과 3년 추적 관찰 종료 혹은 재발시점에 당내성(glucose tolerance)을 비교할 수 있 었고, 7명(치료군 3명, 대조군 4명)에서 악화, 8명(치료군4명, 대조군 4명)에서 호전, 10명(치료군6명, 대조군4명)에서 변화 가 없었으며, 당뇨병이 없던 21명 가운데 새롭게 당뇨병이 발 생한 환자는 없었다. 치료군과 대조군에서 당내성 변화에 유의 한 차이는 보이지 않았다(p=0.88).

해설: AIP는 Yoshida 등에 의하여 처음으로 알려진 자가면 역 질환으로,¹일본에서 이루어진 연구에 따르면 유병률은 10만 명당 4.6명이다.²스테로이드 치료는 AIP의 표준 치료법으로 확립되어 있으며, 90% 이상의 환자에서 임상적인 관해를 얻을 수 있다.³하지만 관해가 이루어진 후에도 스테로이드를 장기 간 유지해야 하는지에 대해서 아직 논란이 많다. 유럽과 북미 에서는 관해가 이루어진 후 스테로이드를 중단하는 것이 보통

이지만^3-6일본에서는 스테로이드 유지 요법을 권고하고 있다.⁷ 이 연구는 대조군에 비하여 치료군에서 primary endpoint 인 relapse-free survival이 더 길다는 것을 보여주었다. 3년간 재발률의 Kaplan-Meier estimate는 치료군과 대조군에서 각 각 23.8%, 60.9%로 나타났다. 이러한 수치는 이전에 일본에서 시행한 다기관 연구 결과와 유사하며, 이 연구에서는 프레드니 솔론 유지군과 대조군의 재발률이 각각 26.3%, 46.2%로 보고 되었다.⁸ 다른 연구자도 스테로이드 유지 요법이 AIP의 재발 률을 34%에서 23%로 유의하게 낮춘다고 보고하였고,⁹ 또 다 른 연구에서는 스테로이드를 6개월 이상 투여한 환자에서 그 렇지 않은 환자에 비하여 재발률이 유의하게 낮다고 보고되었 다(22% vs. 67%, p=0.036).¹⁰ 하지만 이 연구는 모두 후향적 연구로 스테로이드 유지 요법의 적응증이 명확하지 않고, 그 용량과 투여기간도 일정하지 않았다. 아울러 연구에 따라 AIP 의 재발에 대한 정의가 서로 달랐다. 이번 연구는 AIP 환자에 서 스테로이드 유지 요법에 대한 최초의 무작위 배정 대조군 연구라는 점에 의의가 있다. 아울러 다른 연구 주제를 찾아보 더라도 AIP 환자를 대상으로 한 무작위 배정 대조군 연구는 드물다.

이 연구에서는 추적 관찰 기간을 3년으로 정했는데, 이는 이전 연구에서 AIP의 재발이 대개 3년 이내에 나타나는 것으 로 보고되었기 때문이다. Kamisawa 등의 연구에서 AIP 재발 환자 가운데 56%가 스테로이드 시작시점부터 1년, 92%가 3 년 이내에 재발한 것으로 나타났다.⁹ AIP의 재발은 증상, 영상 및 혈액, 병리 검사 결과 등 다양한 측면에서 정의할 수 있어 기존 연구마다 차이가 있었다. Kubota 등은 이전 연구에서 증 상과 영상 검사의 이상, immunoglobulin G (IgG) 혹은 IgG4 의 증가를 재발로 정의하였다.¹¹ 본 연구에서는 간기능 검사 이상이나 IgG4의 단독 증가와 같은 생화학적, 혈청학적 이상 은 재발로 정의하지 않았으며, 췌장 종대의 재발이나 주췌관 혹은 담관의 협착 같은 영상학적 이상이 발생한 경우 재발로 정의하였다. 아울러 모든 영상 검사 결과를 환자 배정에 눈가 림된 한 명의 공저자가 감수함으로써 신뢰도를 높였다.

연구기간 동안 심각한 스테로이드 관련 합병증은 발생하지 않았다. 당뇨병의 발생이나 악화는 스테로이드를 장기 복용하 는 환자에서 관심의 대상이다. 본 연구에서 새롭게 당뇨병이 발생한 증례는 없었다. 당내성의 변화와 관련하여서도 치료군 과 대조군 사이에 통계적인 차이를 보이지 않았다. 당내성의 악화는 이전의 연구와 마찬가지로 인슐린 치료를 받는 환자에 서는 인슐린 요구량의 증가, 식이나 경구 요법을 받는 환자에 서는 당화혈색소(hemoglobin A1C) 값이 0.5% 이상 증가되 는 경우로 정의하였고, 당내성의 호전은 반대로 인슐린 요구 량의 감소 혹은 당화혈색소 값이 0.5% 이상 감소되는 경우로 정하였다.¹²

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The Korean Journal of Gastroenterology

비록 저용량이라 하더라도 장기간의 스테로이드 투여는 부 작용을 유발할 수 있다. 하지만 AIP에서 심각한 부작용을 유 발할 수 있는 스테로이드 용량이 얼마인지에 대해서는 연구 가 드물다. Shimizu 등은 type 1 AIP에서 심각한 부작용이 발생한 경우, 그렇지 않은 경우보다 투여한 스테로이드의 누 적 용량이 유의하게 많다고 보고하였다(12,645 vs. 7,322 mg;

p=0.041).¹⁰ Receiver operating characteristic curve에서 심각한 부작용을 예측할 수 있는 스테로이드 누적 용량은 8,694 mg/dL였고, area under the curve 값은 0.711이었다.¹⁰ 프레드니솔론을 3년간 하루 5 mg 투여하는 경우 누적 용량은 8,694 mg/dL 미만으로 계산된다. 아울러 재발한 환자에게는 스테로이드를 재투여하거나 증량하기 때문에 스테로이드 누적 용량도 더 많게 된다는 점을 고려하여야 한다.

이 연구에는 몇 가지 제한점이 있다. 우선 증례 모집이 예상 보다 저조하여 계획된 수의 환자를 모으지 못하고 연구가 마 무리되었다. 정부의 지원을 받아 수행된 연구로 연구 종료시 점이 정해져 있어 연구 기간을 추가로 연장하지 못하였다. 둘 째, 치료군이 30명, 대조군이 19명으로 치료군의 환자 수가 대조군의 1.5배 이상으로 많았다. 이 연구에서는 연구대상을 무작위 배정할 때 진료기관, 성별, 나이에 따라 층화하였고, 각 블록의 크기는 환자 4명이었다. 총 31개의 블록이 생성되 었는데, 이 중에 3개 블록(9.7%)만이 4명을 모두 채웠고, 21개 블록(67.7%)에서는 1명밖에 포함되지 않았다. 결국 환자 모집 이 부진하여 치료군과 대조군 환자 수에 차이가 발생한 것인 데, 처음에 각 블록의 크기를 작게 하였다면 양군에 환자 수가 더 균등하게 배분되었을 것이라는 점이 아쉽다. 셋째, AIP 진 단기준으로 2006년 일본췌장학회 기준을 이용하였는데, 이는 현재 사용되는 ICDC가 연구 시작시점에 제안되지 않았기 때 문이다. 실제로 ICDC를 적용해보면 치료군의 86.7%가 defi- nite AIP, 10%가 probable AIP였고, 대조군은 94.7%가 defi- nite AIP였으며, probable AIP는 없었다. 넷째, 3년간 스테로 이드 유지 요법을 시행한 경우 AIP의 재발률이 20% 정도로 나타났는데, 3년이 지나 스테로이드를 중단하는 경우에도 이 정도의 재발률을 유지할 수 있을지 미지수이다. 실제로 앞서 언급한 Shimizu 등의 연구에 따르면 AIP 재발 환자의 70.1%

가 3년, 100%가 5년 이내에 발생한 것으로 나타나 3년 이후 에도 상당수의 환자에서 재발이 가능함을 알 수 있다.¹⁰마지막 으로 대조군에서도 약 40%의 환자는 3년간 재발을 보이지 않 았기 때문에 이 연구 결과만으로 모든 환자에서 스테로이드 장 기 유지 요법을 시행하여야 한다고 주장하기는 어렵다. 따라서 재발 가능성이 높다고 예상되는 환자를 선별하는 작업이 필요 하다. 여러 연구에서 AIP에 동반된 경화성 담관염, 담도 협착이 재발의 위험인자로 보고되었는데,^3,13,14이와 같이 재발을 예측할 수 있는 인자를 적극적으로 찾아보려는 노력이 필요하다.

요약하면 AIP 환자에서 스테로이드 장기 유지 요법은 서구 에서는 잘 시행되지 않는 반면, 일본에서는 진료지침을 통하여 추천되어 널리 시행되고 있다. 그동안 이와 관련된 높은 수준 의 연구가 부족하였는데, 본 다기관 무작위 배정 대조군 연구 에서 3년간의 스테로이드 유지 요법은 재발률을 낮추는 효과 를 보였고, 심각한 스테로이드 관련 합병증은 발생하지 않았으 며, 당뇨병이 동반된 경우 혈당 조절에 나쁜 영향을 미치지 않았다. AIP가 재발하는 경우 스테로이드의 누적 투여량이 늘 고, 이에 따라 합병증의 발생 가능성도 높아지기 때문에 재발 률을 낮추는 것은 중요하다. 따라서 담관염이 동반된 경우와 같이 재발 가능성이 높은 환자에서는 적극적으로 스테로이드 장기 유지 요법을 고려하는 것이 좋을 것으로 판단된다. 하지 만 장기 유지 요법을 시행하지 않은 환자 중에서도 약 40%에 서 재발이 없어 모든 환자에게 이를 권유하는 것은 옳지 않다.

따라서 AIP의 재발 가능성을 예측할 수 있는 인자를 발굴하고 입증하는 연구가 필요하다. 아울러 3년 후에도 재발하는 환자 가 있고, 장기 유지 요법 중에도 20% 정도의 환자는 재발하는 것으로 나타나므로 이를 예방하기 위한 추가 연구가 이루어져 야 한다.

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