대한소화기학회지 1999;34:238 - 244
12)
접수: 1999년 1월 18일, 승인: 1999년 3월 13일
연락처: 김창덕, 136-705, 서울시 성북구 안암동 5가 126-1, 고려대학교 안암병원 소화기내과 Tel: (02) 920-5565, Fax: (02) 953-1943
급성 췌장염에서 혈청 T um or N ecr os is F a ct or - α와 In t er le u k in - 1β의 변화
고려대학교 의과대학 내과학교실, 임상병리학*, 해부병리학교실†, 소화기연구소, 동아제약연구소
김 광 희・이 구・이 홍 식・김 창 덕・현 진 해
임채승*・김영식†・손미원 ・김원배 ・안병옥
Th e S e r u m Tu m o r N e c r o s i s F a c t o r -α a n d In t e r le u k i n -1 β i n E x p e r i m e n t a l Ac u t e P a n c r e a t i t i s o f t h e R a t
Kw ang He e Ki m, M.D., Goo Le e , M.D., Hong Sik Le e , M.D., Chang Du ck Kim, M.D., J i n H a i H y u n , M.D., Ch a e S e u n g Li m , M.D.*, Yo u n g S ik Kim , M.D.†,
Mi Wo n S o n , Wo n B a e Ki m a nd B y ou n g Ok Ah n
Departments of Internal Medicine, Clinical Pathology,* and Anatomic Pathology,†
Institute of Digestive Disease and Nutrition, Korea University College of Medicine, Seoul;
Research Laboratories, Dong-A Pharmaceutical Co. , Shingal, Korea
Background/Aims: To determine the role of cytokine in acute pancreatitis, we measured serum
levels of tumor necrosis factor-α(TNF-α) and interleukin-1β(IL-1β) in experimental acute pancreatitisMethods: Acute pancreatitis (AP) was induced in 8 male Sprague-Dawley rats by giving
subcutaneous injection of cerulein three times with one hour interval. Serum levels of amylase, IL-1 β and TNF-α were measured 1 hour after the last cerulein injection. In addition, measurement o pancreatic myeloperoxidase (MPO) activity and histological evaluation were performed. Results:Serum level of IL-1β was increased in AP group than in controls (3.52±0.01 vs. 3.54±0.01 pg/ml p<0.05) and that of TNF-αwas increased from 2.35±0.02 to 3.76±0.03 pg/ml in experimental acute pancreatitis. MPO activity was also higher in the pancreas of cerulein-induced AP group than norma controls (329.6±10.6 vs. 467.3±27.9 mU/mg, p<0.05). Conclusions: The proinflammatory cyto kines, IL-1β and TNF-α were elevated in experimental acute edematous pancreatitis. These results suggest that cytokine may play an important role in the development of AP. (Kor J Gastroentero
1999;34:238 - 244)
Key Words: Interleukin-1β, Tumor Necrosis Factor-α, Acute pancreatitis
김광희 외 9인. 급성 췌장염에서 혈청 TNF-α와 IL-β의 변화 239
서 론
최근에 여러 염증성 질환에서 질병의 국소적 혹 은 전신적인 증상의 매개체로 싸이토카인(cytokine) 의 역할이 밝혀지면서 임상에서 많은 관심을 끌게 되었고, 특히 급성 췌장염의 발생기전으로 tumor necrosis factor (TNF) 및 interleukin (IL)의 연관성에 대한 연구 결과가 최근에 보고되고 있다.1-3 이러한 싸이토카인은 인체의 대식세포, 림프구, 호중구, 섬 유아세포, 또는 혈관 내피세포 등의 다양한 세포에 서 분비되어 신체 내의 염증, 조혈작용 및 대사 등의 생리학적 활성에 관여하는 물질로 현재 IL, interfer on, TNF-α 그리고 erythropoietin 등의 다양한 종류가 알려지고 있다.1,4-6 이 중에 IL-1, 6, 8, 10 및 TNF-α 는 급성 췌장염의 병인에 관여하는 물질로 보고1,4-6되 고 있어 싸이토카인의 연구는 질병의 발생기전을 밝 혀주는 데 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다.
급성 췌장염은 담석과 알코올 등의 다양한 원인 에 의해 췌장에 발생하는 급성 염증성 질환으로 췌 장 선방세포의 손상, 간질성 부종, 출혈, 또는 괴사 등의 조직학적 손상과 이로 인한 다양한 임상 증상 이 발생되는 질환이다.7 이러한 급성 췌장염에서 싸 이토카인은 췌장염의 악화와 모세혈관 투과성 증가, 백혈구 유착 및 혈관 외 유출을 초래하여 췌장 이외 에 폐, 간, 심장 등의 여러 원격 장기에도 영향을 미 쳐 다발성 장기부전을 초래하는 원인 물질로 알려지 고 있다.2,6,8 그러나 싸이토카인은 산소유리기와 같 이 주로 급성 췌장염 초기에 관여하여 임상에서 이 를 직접 측정하기에는 현실적으로 어려운 실정이다.
따라서 현재는 주로 동물모델을 이용한 실험적 췌장 염이 이용되고 있으나 국내의 경우 아직 이에 대한 연구가 미약하다. 이에 저자들은 급성 췌장염에서 싸이토카인의 변화를 살펴보고자 백서에 cerulein을 투여하여 급성 췌장염을 유발하고 혈중 TNF-α와 IL-1β를 측정하였다.
대상 및 방법
1. 대 상
총 16마리의 Sprague-Dawley 수컷 백서(무게 250-300 gm)를 대상으로 하였으며 대조군과 ceru- lein 투여군으로 각각 8마리씩 구분하였다. 백서는 Charles River Japan (Kanagawa, Japan)에서 구입하 였으며, 동물실험실에서 최소 1주일 동안 정상 식이 를 투여하여 주위 환경에 적응시킨 후 실험하였다.
사육실의 온도는 23±1℃, 습도는 65%를 유지하였으 며 조명은 12시간 간격으로 점등과 소등을 하였다.
2. 방 법
모든 백서는 실험 12시간 전부터 물 이외에 먹이 는 금식시킨 후 실험을 실시하였다. 췌장염의 유발 을 위하여 cerulein (40 μg/kg, Sigma Chem. Co., St.
Louis. MO, USA)을 1시간 간격으로 3회 피하주사하 였다. 마지막 cerulein 투여 1시간 경과 후 urethane (0.35 ml/100 gm body weight, Sigma Chem. Co.)을 복강 내 주사하여 마취시킨 후 개복하였으며, 싸이 토카인과 생화학적 변화를 관찰하기 위하여 복부 대 동맥에서 혈액을 채취하였고, 조직학적 소견을 관찰 하기 위하여 췌장을 적출하였다.
대조군은 cerulein 대신에 생리식염수를 3회 피하 주사 하였으며 마지막 주사 후 1시간 지나서 마취시 킨 다음 실험군과 동일하게 혈액 채취와 췌장 적출 을 시행하였다. 혈액은 즉시 원심분리(3,000 rpm, 15 분)한 후에 혈청을 분리하여 검사 전까지 -70℃ 냉 동고에 보관하였으며, myeloperoxidase (MPO) 측정 을 위하여 췌장조직도 -70℃에 보관 후 일괄 측정하 였다.
1) 췌장 w et / dr y 비
췌장의 wet/dry비는 췌장을 적출하여 무게(wet 무 게)를 측정한 후 150℃ 오븐에 24시간 넣고 난 후 다 시 췌장 무게(dry 무게)를 측정하여 계산하였다.
2) 혈액 측정
생화학적 변화는 대조군과 cerulein 투여군에서
240 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 34, No. 2, 1999
모두 혈중 amylase, alkaline phosphatase (ALP), al- anine aminotransferase (ALT), aspartate aminotrans- ferase (AST)를 측정하였으며, TNF-α와 IL-1β는 Quantikine M kit (R&D System, Minneapolis, MN, USA)를 이용하여 면역효소화학법으로 측정하였다.
싸이토카인의 측정 방법을 간략히 설명하면, 먼저 50 μl의 Assay Diluent RD1-14를 웰(well)에 섞은 다음 표준액, 대조액 및 백서 혈청을 각각 웰에 넣 고 1분간 잘 섞은 후 실온에 방치하였다. 2시간이 경과한 후에 각각의 웰에 남아 있는 용액을 흡인하 여 버린 후 wash buffer 400 μl로 5번 세척하고 마 지막 세척 후에는 용액이 남지 않도록 흡인하여 버 렸다. 다음에 100 μl의 TNF-α와 IL-1β conjugate를 웰에 넣은 후 실온에서 2시간 경과한 다음 wash buffer 400 μl로 다시 5번씩 세척하였다. 이후 100 μl의 substrate solution을 각 웰에 넣고 실온에서 30 분 경과한 후 100 μl의 stop solution을 웰에 넣고 잘 섞었다. 상기와 같은 조작이 다 끝난 후 분광광도계 (DU 650, Beckman, Fullerton, CA, USA)를 이용하 여 540 nm의 파장에서 광학밀도(optical density)를 측정하였고 이것을 표준액의 광학밀도와 비교하여 각 싸이토카인의 농도를 계산하였다.
3) 췌장조직의 M P O 농도
췌장의 MPO 측정은 1984년 보고9의 방법을 이용 하여 측정하였다. 방법을 간략히 설명하면, 췌장조 직에 0.5% hexadecyl-trimethylammonium bromide를 가하여 200 mg/ml가 되도록 한 후에 얼음 안에서 테 플론 동질화기(Tissue Tearor, Biospec Products Inc.
WI, USA)를 이용하여 파쇄시켰다. 이후 -70℃에서 30분간 냉동 및 해동을 3번 반복한 다음 원심분리 (40,000 g, 15분)하여 상층액 0.1 ml를 취하고 여기 에 반응액(0.167 mg/ml O-dianisidine dihydrochlo- ride, 0.0005% hydrogen peroxide, 50 mM potassium phosphate, pH 6.0) 2.9 ml를 가하여 반응시킨 다음 분광광도계(DU 650, Beckman, Fullerton, CA, USA) 를 이용하여 460 nm 파장에서 광학밀도를 측정하였 다. MPO 표준곡선은 Sigma 회사(St. Louis, MO, USA)에서 구입한 MPO를 이용하여 2배씩 희석한 후 각 농도에서 광학밀도를 측정하여 표준곡선을 그
리고 이를 이용하여 표준 농도를 계산하였다.
4) 조직학적 평가
췌장의 조직학적 소견은 부종, 염증, 공포화, 그리 고 괴사의 유무를 다음과 같이 판정하였다. 즉, 부종 의 경우 부종의 소견이 없으면 음성(-), 엽간 중격 (interlobar septa)까지의 팽창은 경도(+), 소엽간(in- terlobular)과 선방간(interacinar)의 팽창은 중등도 (++), 그리고 세포간 중격(intercellular septa)의 팽창 은 중증(+++)으로 표시하였으며, 공포화 정도에 따 라 음성부터 중증까지 표시하였다. 또한 괴사 소견 이 없으면 음성(-), 고배율상 1-4개의 세포 괴사가 관 찰되면 경도(+), 5-15개의 경우 중등도(++), 그리고 16개 이상의 세포 괴사는 중증(+++)으로 표시하였 으며, 염증의 경우 염증 소견이 없으면 음성(-), 췌장 소엽의 50% 이내면 경도(+), 75% 이내 중등도(++), 그리고 75% 이상이면 중증(+++)으로 표시하였다.
5) 통계 분석
각 측정치는 평균±표준편차로 표시하였다. 통계 처리는 ANOVA와 Student Newman-Keuls test (Sig- ma Stat Program, MO, USA)를 이용하여 검증하였 으며, p값이 0.05 미만인 경우에 통계학적인 의미가 있는 것으로 판정하였다.
결 과
1. 생화학적 소견
대조군에서 혈중 아밀라제는 1,540.0±42.3 U/L이 었으나 cerulein 투여군에서 3,637.0±750.0 U/L으로 대조군보다 의미 있게 증가하였다(p<0.05). 그러나 ALP, AST, 및 ALT는 cerulein 투여군에서 대조군보 다 증가하는 경향을 보였으나 양 군 간에 통계학적 으로 의미 있는 차이는 없었다(Table 1).
2. 혈중 싸이토카인
부종성 췌장염의 혈중 IL-1β 농도는 3.54±0.01 pg/ml이었으나 대조군은 3.52±0.01 pg/ml을 나타내 어 췌장염군에서 대조군에 비해 의미 있는 증가를 보였으며(p<0.05), 혈중 TNF-α의 농도도 부종성 췌
Kim, et al. Serum TNF-α and IL-1β in Experimental Acute Pancreatitis of the Rat 241
장염에서 3.76±0.03 pg/ml으로 대조군의 2.35±0.02 pg/ml 보다 의미 있게 증가하였다(p<0.05, Fig. 1).
3. 조직학적 소견 1) 췌장 무게 비
백서 췌장의 wet/dry비를 살펴보면 대조군이 256.1
±25.1%를 나타냈으나 cerulein 투여군에서는 525.4
±40.1%로 대조군에 비하여 의미 있게 증가하였다
(p<0.05).
2) 조직 소견
Cerulein 투여군에서 선방세포 사이의 간질 간격 이 넓어진 췌장의 부종과 공포화가 확인되었으나 췌 장 실질의 괴사나 출혈 소견은 관찰되지 않아 cerulein 투여로 부종성 췌장염이 발생하였음을 알 수 있었다(Table 2).
Table 1. The Biochemical Changes of Control and Cerulein-Induced Acute Pancreatitis in the Rat
Group Amylase (U/L) Alk.phosphatase (IU/L) AST (IU/L) ALT (IU/L) Control
Cerulein
1,540.0±42.3 3,637.0±750.0*
423.6±8.9 350.3±23.6
230.4±16.1 286.9±15.7
46.3±1.7 55.6±2.4 mean±S.D.
* p<0.05 vs. control.
Table 2. The Morphological Changes of the Pancreas in Control and Cerulein-Induced Pancreatitis of the Ra
Group
Morphological changes
Edema Vacuolization Necrosis Inflammation Control
Cerulein
－
＋＋＋
－
＋
－
±
－
＋ mean±S.D.
* p<0.05 vs control.
Fig. 1. Cytokine levels of the pancreas. The serum levels of IL-1β and TNF-α in acute pancreatitis were significantly increased than those of the control (p<0.05).
* p<0.05 vs. control.
242 대한소화기학회지 : 제 34 권 제 2 호 1999
4. 조직 M P O 농도
췌장 조직 내 MPO 농도를 살펴보면 부종성 췌장 염에서 467.3±27.9 mU/mg으로 대조군의 329.6±
10.6 mU/mg보다 의미 있는 증가를 보였다(p<0.05, Fig. 2).
고 찰
싸이토카인은 저분자량의 단백질로서 체내에서 염증반응, 대사 조절, 조혈기능 및 면역반응 조절 같 은 다양한 생물학적 역할을 수행하는 물질로 알려지 고 있다.1,4,6 이러한 싸이토카인은 다양한 종류가 있 으며 각각 특이한 작용 및 상호 보완의 작용을 갖는 다. 즉, TNF-α는 IL-1β와 IL-6의 분비를, IL-1β는 IL-6와 TNF-α의 분비를 유도하며, 반대로 IL-6는 TNF-α의 분비를 억제한다.10,11 최근에 급성 췌장염 의 발생기전에 대한 연구의 일환으로 싸이토카인에 대한 연구가 진행되면서 IL-1, 6, 8, 10 및 TNF-α가 실험적 췌장염과 밀접한 관련이 있는 것으로 알려지 고 있다.1,12 그러나 실제로 싸이토카인의 측정은 혈 중 내에 싸이토카인억제제의 존재와 짧은 반감기, 췌장염 초기에 작용, 그리고 싸이토카인이 주로 측 분비를 통한 생리적 활성을 나타내기 때문에 임상에 서 측정이 용이하지 못하다. 따라서 주로 실험적 동
물모델을 이용한 방법이 사용되고 있다.
각 싸이토카인의 기능을 살펴보면, 먼저 IL-1은 강력한 염증작용과 함께 발열반응, 중성구 활성화, 저혈압 및 쇼크를 초래하며 IL-6, 8 및 granulocyte- macrophage colony stimulating factor (GM-CSF)와 같은 다른 종류의 싸이토카인 분비를 촉진한다.1,11,12 급성 췌장염에서 IL-1은 주로 췌장염 초기에 췌장 내에서 분비되고 췌장 내로 대식세포와 백혈구의 이 동을 유발하여 병의 진행을 촉진하는 물질로 알려져 있으며, 이러한 백혈구의 이동은 L-selectin과 ICAM- 1의 조절을 통하여 이루어지는 것으로 보고13,14되고 있다. 또한 실험적으로 유발된 췌장염에서 IL-1의 혈중 농도는 췌장염 발생 1시간 내에 증가되며 췌장 염증 및 선방세포 손상에 비례하여 증가된다.13,15 본 연구에서도 cerulein 투여로 유발된 부종성 췌장염에 서 혈중 IL-1β농도가 대조군보다 의미 있게 증가되 어 다른 연구와 일치하는 결과를 나타냈다.3,12 또한 IL-1β mRNA가 췌장염의 중증도에 비례하며 혈중 보다 췌장조직 내에서 많이 증가되고 이러한 증가는 췌장에 침착된 호중구와 대식세포에 의해 초래된다 고 보고되고 있다.16 본 연구에서는 직접 췌장에서 IL-1β의 농도를 측정하지는 못하였지만 조직 내 호 중구 침착 정도를 반영하는 지표인 MPO가 췌장조 직에서 증가된 점으로 미루어 보아 간접적으로 조직 내 IL-1β의 증가를 생각해 볼 수 있다. 이 밖에 IL-1 수용체 길항제를 예방적으로 투여하면 췌장염 중증 도가 괴사성 췌장염에서 40%의 감소를, 그리고 병 의 경과 중 투여하면 31%의 사망률이 감소된다.17 그러나 IL-1 길항제를 투여하거나 수용체가 없는 마 우스에 cerulein 투여시 췌장염의 조직학적 중증도가 감소되는 소견으로 보아 병의 진행 경과에 영향을 미치는 것으로 생각된다.13,18
IL-6는 다양한 스트레스 상황에서 급성 염증반응 을 초래하는 물질로 c-reactive protein의 활성도와 잘 연관된다고 알려지고 있으며 혈관 내피세포에서 세 포간 유착분자(intercellular adhesion molecule)의 발 현과 백혈구의 흡착을 유도하는 기능이 보고1,19,20되 고 있다. 췌장염에서는 병의 경과 중에 분비되어 췌 장염 발생 8시간 후 최대치를 보이며 IL-1처럼 췌장 염의 중증도에 비례하여 혈중 농도가 증가되어 예후 Fig. 2. Myeloperoxidase (MPO) of the pancreas. The
tissue level of MPO in the cerulein induced acute pan- creatitis was significantly increased than that of the control (p<0.05).
* p<0.05 vs. control.
김광희 외 9인. 급성 췌장염에서 혈청 TNF-α와 IL-β의 변화 243
와 밀접한 관련이 있는 것으로 알려지고 있다.13 췌 장염에서 TNF-α는 손상된 췌장에 백혈구 응집을 초래하고 백혈구에서 산소유리기의 발생을 유도하 며 유착분자를 증가시켜 이로 인한 일련의 생화학 적 반응을 유발한다.18 또한 이차적 매개물을 활성화 시켜 성인성 호흡곤란증후군, 다기관 기능부전, 또 는 파종성 혈관 내 응고 등의 원격 장기부전을 초래 하는 매개체로 보고6,12되고 있다. 본 연구에서도 혈 중 TNF-α가 췌장염 발생군에서 대조군에 비해 증 가되어 싸이토카인이 중요한 역할을 수행할 것이라 는 사실을 뒷받침한다.
반면에 IL-10은 상기에서 언급한 싸이토카인과 반대의 작용을 가진 항염증성 싸이토카인으로서 IL- 1, 6, 8 및 TNF의 생성을 억제하여 대식세포, 호중 구, 그리고 단핵세포의 작용을 감소시키며, 실제로 경도보다 중증의 췌장염에서 혈중 IL-10 농도가 저 하되어 있다.4,21 따라서 실험적 췌장염에서 예방적으 로 IL-10을 투여하면 아밀라제 및 리파제의 췌장 효 소 감소와 조직학적 소견에서 췌장염의 중증도를 저 하시킨다.21 이외에도 IL-10은 IL-2와 인터페론 감마 를 억제하여 세포 면역반응을 저하시키는 역할도 보 고4,21되고 있다.
결론적으로 cerulein으로 유발된 백서의 급성 부 종성 췌장염에서 혈중 IL-1β와 TNF-α가 의미 있게 증가되어 싸이토카인이 급성 췌장염의 병인에 있어 중요한 역할을 담당하는 것으로 생각된다. 향후 급 성 췌장염에서 싸이토카인의 정확한 기전을 알아보 기 위하여 췌장조직 내에서 직접 싸이토카인 측정 및 싸이토카인억제제 또는 수용체 항체를 이용한 연 구로 췌장 내에서 정확한 싸이토카인의 역할 규명이 필요할 것으로 생각된다.
요 약
목적: 실험적 췌장염의 병인에서 싸이토카인의 관련성을 알아보고자 부종성 췌장염을 유발하고 혈 중 싸이토카인을 측정하였다. 대상 및 방법: 총 16 마리의 Sprague-Dawley 수컷 백서를 cerulein 투여군 과 대조군으로 구분하였다. 각 군에서 cerulein 또는 생리식염수를 투여한 후 혈액과 췌장을 적출하였으
며, 혈액에서는 IL-1β, TNF-α, amylase, AST, ALT 및 ALP를 측정하였고 췌장의 조직학적 소견을 관 찰하였다. 결과: Cerulein 투여군에서 혈중 amylase 가 대조군에 비해 의미 있게 증가하였으나 혈중 AST, ALT 및 ALP는 대조군과 의미 있는 차이가 없었다. IL-1β는 췌장염군에서 3.54±0.01 pg/ml로 대조군의 3.52±0.01 pg/ml보다 의미 있게 증가하였 으며, TNF- α도 췌장염에서 3.76±0.03 pg/ml으로 대조군의 2.35±0.02 pg/ml보다 의미 있게 증가하였 다. 췌장조직 내 MPO도 췌장염 발생군에서 대조군 보다 의미 있게 증가되었다. 결론: 급성 부종성 췌장 염에서 IL-1β와 TNF-α의 혈중 농도는 대조군에 비 해 의미 있게 증가되어 싸이토카인이 췌장염의 병 인에 있어 중요한 역할을 담당할 것으로 생각된다.
색인단어: IL-1β, TNF-α, 급성 췌장염
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