Korean J Gastroenterol Vol. 60 No. 3, 190-192 http://dx.doi.org/10.4166/kjg.2012.60.3.190
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Korean J Gastroenterol, Vol. 60 No. 3, September 2012 www.kjg.or.kr
비스테로이드 소염제의 종류, 복용 횟수 및 기간과 식도 및 식도위접합부 선암종의 위험성
박성철
강원대학교 의학전문대학원 내과학교실
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Type, Frequency, and Duration of Use and Risk of Adenocarcinomas of the Esophagus and Esophagogastric Junction
Sung Chul Park
Department of Internal Medicine, Kangwon National University School of Medicine, Chuncheon, Korea
Article: Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use Reduces Risk of Adenocarcinomas of the Esophagus and Esophagogastric Junction in a Pooled Analysis (Gastroenterology 2012;142:442-452)
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교신저자: 박성철, 200-701, 강원도 춘천시 백령로 156, 강원대학교 의학전문대학원 강원대학교병원 내과학교실
Correspondence to: Sung Chul Park, Department of Internal Medicine, Kangwon National University Hospital, Kangwon National University School of Medicine, 156 Baengnyeong-ro, Chuncheon 200-722, Korea. Tel: +82-33-258-2405, Fax: +82-33-258-7146, E-mail: [email protected]
Financial support: None. Conflict of interest: None.
요약: 여러 연구에서 비스테로이드 소염제(NSAID)의 규칙 적인 복용이 식도와 식도위접합부 선암종의 발생 위험을 감소 시킨다고 보고되어 왔다. 기존 연구가 비스테로이드 소염제의 복용 유무에 따른 식도 및 식도위접합부 선암종의 위험성을 조사하였으나 각 연구의 대상 환자 수가 적은 이유 등으로 약제의 종류나 복용한 빈도 및 기간과의 상관관계에 대해서는 잘 알 수가 없었다. 이번 연구는 이러한 연관관계를 알아보기 위하여 개별 환자 자료의 메타분석인 통합분석(pooled anal- ysis)을 수행하였다. 저자들은 인구기반 연구인 6개 연구(환자 대조군 연구 5개, 코호트 연구 1개)로부터 총 1,226명의 식도 선암종과 1,140명의 식도위접합부 선암종 환자 및 5,314명의 대조군에서 아스피린을 비롯한 비스테로이드 소염제 복용에 대한 정보를 수집하였다. 그 결과 비스테로이드 소염제를 복 용한 경우에 그렇지 않은 경우보다 식도 선암종의 위험성이 통계적으로 유의하게 32%가 감소하였다(OR, 0.68; 95% CI, 0.56-0.83). 식도위접합부 선암종 환자의 경우에도 통계적으 로 유의하지는 않았으나 위험성이 감소하였다(OR, 0.83; 95%
CI, 0.66-1.03). 비스테로이드 소염제의 종류에 따라 아스피린
과 이를 제외한 비스테로이드 소염제로 구분하여 분석하였을 때 이러한 감소 효과는 거의 동등하게 나타났다. 비스테로이 드 소염제를 가장 자주(매일 또는 그 이상), 그리고 오랜 기간 (10년 이상) 복용한 군에서 식도 선암종의 위험성은 40% 정 도 감소하였으며 각각의 OR은 0.56 (95% CI, 0.43-0.73, ptrend<0.001)과 0.63 (95% CI, 0.45-0.90, ptrend=0.04)이었 다. 비스테로이드 소염제 복용의 빈도와 기간이 증가하였을 때 식도 선암종의 발생률이 더욱 감소하였지만 아스피린과 기 타 비스테로이드 소염제로 구분하였을 때는 이러한 상관관계 를 뚜렷하게 보이지는 않았다. 비스테로이드 소염제 복용과 식도 선암종의 위험성 사이에 역 인과관계가 부분적으로 작용 했을 수는 있지만 이 분석은 비스테로이드 소염제가 식도 및 식도위접합부 선암종을 예방하는 역할이 있다는 가설을 지지 하였다.
해설: 비스테로이드 소염제가 대장암과 대장 선종의 위험 성을 감소시키는 것은 잘 알려져 있으며 다른 위장관 암에서 도 위험성을 감소시킨다고 보고된 바 있다.1-4 비스테로이드
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소염제가 암을 예방하는 주된 기전은 염증을 매개하는 cyclo- oxygenase (COX)-2 생성을 억제하기 때문으로 여겨지고 있 다.5,6 COX-2는 프로스타글란딘 생산에 관여하며, 정상적인 장 점막에서는 보이지 않지만 전암성 병변이나 위장관 암에서 는 발현이 증가한다. 고농도의 프로스타글란딘은 세포 증식과 종양의 성장을 촉진하며 면역체계를 억제하고 혈관신생을 유 발한다. 몇몇 연구에서는 비스테로이드 소염제가 위 종양세포 의 증식을 억제하고 세포자멸(apoptosis)를 유도한다고 보고 하여 COX-2를 억제하는 것 이외에 다른 경로들이 이러한 효 과에 작용할 수 있음을 제시하였다.7,8
최근 3개의 메타분석을 포함한 여러 연구들에서 NSAID 복 용이 식도암의 발생을 낮춘다고 보고하였다.2-4 지난 30년간 많은 서구 국가에서 식도와 식도위접합부 선암종의 발생률이 증가하였고 매우 낮은 생존율을 보여왔기 때문에 이에 대한 화학예방(chemoprevention)이 유용할 수 있다. 주로 위식도 역류와 같은 인자들로부터 유발된 염증이 식도와 식도위접합 부 선암종을 일으키는 것으로 여겨지기 때문에 항염증약물이 이러한 암에서 예방적인 효과를 가질 것으로 기대되고 있다.
Liao 등9이 발표한 이번 연구는 비스테로이드 소염제의 복 용이 식도와 식도위접합부 선암종의 예방에 효과적이라는 가 설을 지지한다. 이전의 메타분석은 주로 비스테로이드 소염제 의 복용 여부와 식도 선암종과의 연관성에 대해서 살펴보았으 며 복용 빈도나 기간과 같이 구체적인 용법 등에 따른 차이를 분석한 논문은 거의 없었다. 대장암의 경우 2개의 대규모 코 호트 연구에서 아스피린 325 mg을 6-10년간 매주 14정이 넘 게 복용하였을 때 대장암 발생이 최대로 감소하는 효과를 보 여 이러한 반응이 아스피린의 복용 기간 및 용량과 관계가 있음을 보여주었다.1,10 저자들은 바렛식도와 식도 선암종의 연구를 위하여 2005년 설립된 Barrett's and Esophageal Adenocarcinoma Consortium (BEACON)을 통하여 5개의 환자 대조군 연구와 1개의 코호트 연구에서 수행한 개별 환자 의 자료들을 수집하여 통합적인 분석을 시행하였다. 이 통합 분석의 장점은 약제 복용에 대한 노출의 분류가 표준화되어 있고 나이나 흡연과 같은 잠재적인 교란 변수의 조정이 균일 하며 연구의 크기가 대규모이므로 안정적인 추정이 가능하고 대상이 된 연구들에서 그 효과가 비교적 일관된다는 점이다.
그러나 이 연구는 여러 다른 연구들을 통합하여 시행한 메타 분석이라는 점에서 연구들간의 설문 방식, 변수의 통일성에서 한계를 보였다. 또한 주로 후향 연구인 환자 대조군 연구를 기반으로 하였기 때문에 역 인과관계로 인한 편향(bias)이 발 생할 수 있다. 즉 비스테로이드 소염제가 위장관에 미란성 조 직 손상을 일으킬 수 있으므로 위식도역류질환과 같은 상부위 장관 질환이 있는 경우에는 증상이 악화될 수 있다는 우려로 이러한 약제의 사용을 기피할 수 있다. 따라서 이러한 편향의
가능성을 평가하기 위해 위식도역류질환의 동반 여부를 구분 하여 추가 분석을 한 결과 위식도역류에 관계 없이 동등한 효과를 보였다. 그러나 연구 설계상 이 메타분석은 이러한 편 향에 취약하다고 할 수 있다.
이 연구에서 복용한 약제의 정확한 용량에 대한 개별 정보 는 부족하였기 때문에 복용 빈도와 기간에 대해서 조사하였 다. 그 결과 비스테로이드 소염제를 매일 또는 그보다 자주 복용한 경우에 식도 선암종 발생에 대한 OR은 0.56 (95% CI, 0.43-0.73)인 반면에 이따금씩 복용한 경우에는 0.66 (95%
CI, 0.44-1.00)으로 복용 빈도가 증가할수록 위험성이 감소하 는 경향을 보였다. 약제의 복용 기간을 5년 미만, 5년에서 10 년 사이 및 10년 이상으로 구분하였을 때 10년 또는 그 이상 복용한 경우의 OR은 0.63 (95% CI, 0.45-0.90)으로 기간이 증가함에 따라 위험성이 더욱 감소하는 것으로 보이나 비례하 는 경향을 보이지는 않았다. 식도위접합부 선암종에서는 복용 빈도와 기간 모두 유의한 상관관계가 없었다. 아스피린을 매 일 장기간 복용하였을 때 각종 암으로 인한 장기적 사망 위험 에 미치는 영향을 무작위 연구들로부터 메타분석한 결과가 최 근 Lancet에 보고되었는데11 그 결과 20% 가량 암으로 인한 사망이 감소하였다. 이러한 효과는 위장관 암에서 가장 두드 러졌으며 추적 기간 5년 이후에 명확하게 나타났고 복용 기간 이 길수록 증가하였다. 아스피린에 의한 암 사망 위험의 감소 는 하루 75 mg 이상의 복용량이나 성별, 흡연 여부와는 상관 관계가 없었으나 연령이 증가할수록 상승하여 65세가 넘는 경우에는 암에 의한 20년간 사망 위험이 7.08%까지 절대적인 감소를 보였다. 따라서 암의 화학예방 효과를 위해서는 아스 피린의 장기간 복용이 필요하다고 할 수 있다.
이번 연구에서 비스테로이드 소염제를 종류에 따라 아스피 린과 이를 제외한 약제로 구분하여 식도 선암종의 발생 위험 성에 미치는 작용을 비교하였을 때 그 효과는 거의 유사하였 으며 각각의 OR은 0.69 (95% CI, 0.47-1.00)와 0.66 (95% CI, 0.47-0.93)이었다. 실험적인 연구에서 아스피린과 기타 비스 테로이드 소염제는 COX-2 억제, 염증의 감소, 세포자멸의 증 가나 증식의 억제와 같은 유사한 경로와 기전을 통해 작용하 기 때문에 위험성 감소 효과에 거의 차이가 없는 것은 합당한 결과로 볼 수 있다. 그러나 비스테로이드 소염제 중에서도 특 히 COX-2 억제제의 경우에는 심혈관 부작용의 위험이 상승 할 수 있기 때문에 화학예방 목적으로 사용하기에는 적합하지 가 않다고 할 수 있다.
이 연구에서 바렛식도에 대한 정보가 있는 증례 수는 93명 으로 많지 않았기 때문에 바렛식도에 대한 비스테로이드 소염 제의 작용을 따로 평가할 수는 없었다. 아스피린과 같은 비스 테로이드 소염제의 장기간 복용은 위장관 출혈의 위험성을 높 이기 때문에 건강한 일반인에서보다는 특히 바렛식도를 가진
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박성철. 비스테로이드 소염제의 종류, 복용 횟수 및 기간과 식도암의 위험성The Korean Journal of Gastroenterology
환자에서 이차적인 식도암 예방의 목적으로 이러한 약제가 유 용할 수 있다.
암의 화학예방 전략으로 비스테로이드 소염제를 복용하는 것은 유망하다고 할 수 있지만 이러한 시도가 임상적으로 발 전하기 위해서는 교란 변수의 영향 등이 배제된 무작위 연구 가 아직 더 필요하다. 현재 바렛식도에서 저용량 또는 고용량 의 양성자펌프억제제를 단독 또는 아스피린과 병용하여 화학 예방 효과를 비교하는 장기간 무작위 연구인 Aspirin and Esomeprazole Chemoprevention Trial (AspECT)이 영국에 서 진행되고 있다.12 또한 식도암의 발생 및 예방과 관련하여 Chemoprevention of Premalignant Intestinal Neoplasia (ChoPIN) 연구를 통해 아스피린에 반응하는 유전자를 포함한 전장유전체 연관분석(genome-wide association study, GWAS)을 하고 있다. 따라서 앞으로 이러한 예방요법에 대한 구체적인 권고안이 나올 수 있을 것으로 기대한다.
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