대한소화기학회지 1999;34:496 - 502
9)
접수: 1999년 3월 16일, 승인: 1999년 5월 17일
연락처: 한병훈, 602-702, 부산광역시 서구 암남동 34, 고신대학교 의학부 내과학교실 Tel: (051) 240-6460, Fax: (051) 248-5686
만성 C형 간염에서 A lph a - in t er f er on 에 대한 반응 예측인자로서 조직병리학적 중증도의 유용성에 관한 연구
고신대학교 의학부 내과학교실, 병리학교실*
정용석・박희백・옥철호・장영광・윤병철 안수열・이상욱・한병훈・김순영*・허 방*
Th e U s e fu l n e s s o f H i s t o p a t h o lo g i c a l S e v e r i t y In d e x i n P r e d i c t i n g t h e R e s p o n s e t o Al p h a -i n t e r fe r o n i n
P a t i e n t s w i t h Ch r o n i c H e p a t i t i s C
Yo n g S e u k J u n g , M.D., He e B a g P a rk , M.D., Ch u l H o Oa k , M.D., Yo u n g Kw a n g J a n g , M.D., B y u n g Ch u l Yu n , M.D., S oo Ye ol Ah n , M.D., Sang Uk Le e, M.D., Byung Hoon Han, M.D., Soon Young Kim, M.D.* and Bang Hur, M.D.*
Departments of Internal Medicine and Anatomic Pathology*, Kosin Medical College, Pusan, Korea
Background/Aims: To improve the response rate of alpha-interferon (IFN) in chronic hepatitis C
patients should be selected properly. Therefore, we assessed the usefulness of histopathological severity index in predicting the response to IFN treatment. Methods: We studied retrospectively 63 patients who had chronic hepatitis C and were treated with IFN (three million units, three times weekly subcutaneously for 9 months). Histopathological severity index was evaluated in pretreated liver biop sies according to the modified Knodell' s method. Thirty patients who sustained normal serum leve of aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT), and showed HCV-RNA loss for at least 6 months after discontinuation of treatment were classified as responders. Results: The histopathological severity indices of portal infiltration (p<0.005), piecemeal necrosis (p<0.005) and fibrosis (p<0.005) were significantly lower in responders than in non-responders, but lobular activity showed no difference. The total score of histopatholgical severity index was significantly lower in responders than in non-responders (p<0.005). The proportion of the patients showing histopathologica changes of portal infiltration (p<0.005), piecemeal necrosis (p<0.005) and fibrosis (p<0.005) was significantly higher in responders than in non-responders. Conclusions: Histopathological severity index of portal infiltration, piecemeal necrosis and fibrosis may provide an useful information in selecting patients with chronic hepatitis C for IFN therapy. (Kor J Gastroenterol 1999;34:496 - 502)Key Words: Chronic hepatitis C, Histopathological severity index, Alpha-interferon
정용석 외 9인. 만성 C형 간염의 인터페론 반응 예측인자로서 조직병리 중증도의 유용성 497
서 론
현재 alpha interferon(이하 IFN)은 만성 C형 간염 에 효과가 인정된 유일한 약제이다.1,2 그러나 IFN의 효과는 기대에 미치지 못하는 실정이다.1,2 뿐만 아니 라 이 약제를 장기간 투여하는 과정에서 생기는 신 체적, 정신적, 그리고 경제적 부담도 크다. 따라서 치료에 반응이 좋을 것으로 예상되는 환자들을 선택 하여 약제를 투여하는 것이 이러한 문제를 최소화 하는 길이라 생각된다.
현재 만성 C형 간염에서 IFN 치료에 부정적인 영 향을 미치는 것으로 알려진 인자로는 고연령, 이환 기간이 긴 경우, 간조직병리 중증도가 심한 경우, 간 조직 내 철분이 증가한 경우, 혈청 내 HCV-RNA 농
도가 높은 경우 및 바이러스 유전자형이 Ib인 경우 등이 있다.3,4 본 연구에서는 간조직병리의 중증도5,6 가 IFN에 대한 반응을 예측하는 데 유용성이 있는 지를 확인하기 위하여 치료 전 간조직검사와 문맥 침윤, 문맥 주위 침윤, 소엽 내 괴사 및 섬유화의 정 도를 IFN 반응에 따라 비교하여 분석하고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대 상
1992년 3월부터 1997년 6월까지 C형 간염으로 입 원하여 간조직검사를 받고 경과 관찰이 가능했던 환 자들을 대상으로 후향적 연구를 시행했다. 만성 C형 간염 환자에게 IFN 300만 단위를 주 3회씩 9개월 간 피하로 투여한 후 혈청 ALT치가 6개월 이상 정상치
Table 1. Form for Scoring Biopsies in Chronic Hepatitis
Severity index of chronic hepatitis Score
Portal infiltration with monocytes Nil
Mild: Sprinkling of inflammatory cells in <1/3 of portal tracts Moderate: Numerous inflammatory cells in 1/3-2/3 of portal tracts Marked: Dense inflammatory infiltrate in >2/3 of portal tracts Periportal piecemeal necrosis(PMN)
Nil
Mild: One or few tongues in single portal tracts
Moderate: PMN involoving <50% of circumference of most portal tracts Marked: PMN involving >50% of circumference of most portal tracts Moderate+porto-portal bridging necrosis
Marked+porto-portal bridging necrosis Lobular necrosis and inflammation
Nil
Mild: Spotty necrosis in 1/3 of acini or nodules Moderate: Spotty necrosis in 1/3-2/3 of acini or nodules Marked: Spotty necrosis in 2/3 of acini or nodules Moderate+porto-central bridging necrosis
Marked+porto-central bridging necrosis Fibrosis
Nil
Mild: only portal fibrosis
Moderate: Septal bridging portal-portal or portal-central fibrosis Marked: Diffuse cirrhosis
0 1 3 4
0 1 3 4 5
0 1 3 4 5 6
0 1 3 4
498 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 34, No. 4, 1999
로 유지되고 혈액에서 RT-PCR법으로 측정한 HCV- RNA가 소실된 반응군 30명과 지속적인 ALT치의 상승과 함께 HCV-RNA의 양성 소견을 보인 비반응 군 33명을 대상으로 하였다.
2. 방 법
간조직병리 중증도의 판단 기준은 Knodell 등5,6의 방법을 수정하여 이용하였다(Table 1). 광학현미경 으로 간조직에서 문맥 침윤, 문맥 주위 침윤, 소엽 내 괴사, 그리고 섬유화의 정도(Fig. 1)를 관찰하였 는데, 이들 소견을 각각 무시할 수 있을 정도의 미세 병변, 경도, 중등도 그리고 중증으로 구분하여 각각 0, 1, 3 및 4 이상으로 점수를 주어 각각의 합과 전체
의 합을 구하여 반응군과 비반응군에서 비교하였다.
측정치는 평균±표준편차로 나타내었으며 chi-square test와 Student' s t-test를 사용하여 얻은 p값이 0.05 이하인 경우에 통계적 유의성이 있는 것으로 판정 하였다.
결 과
IFN에 반응군과 비반응군을 무작위로 추출하여 치료 시작 전 임상 소견과 간조직 변화 정도를 비교 하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
남녀 구성비는 각각 17/13, 17/16, AST치는 각각 126.0±140.6 IU/L, 107.0±77.6 IU/L, ALT치는 각
Fig. 1. Various degree of histopathologic severity in chronic hepatitis C. (A) Mild degree of severity. A few tongues of piecemeal necrosis and sprinkling of inflammatory cells in portal tracts are seen. Patchy infiltration of mononuclear cells in hepatic lobule is noted (H&E stain, ×100). (B) Moderate degree of severity. Piecemeal necrosis involving less than 50% of portal tract perimeter and numerous inflammatory cells in portal tract are seen.
Hepatic lobules show diffuse infiltration of mononuclear cells (H&E stain, ×100). (C) Marked degree of severity.
Piecemeal necrosis involving more than 50% of portal tract perimeter and mononuclear cell infiltration in lobular parenchyme are noted also (H&E stain, ×40). (D) Mild degree of portal fibrosis. Fibrosis restricted to portal area (Masson' s trichrome stain, ×100).
Jung, et al. Histopathological Severity as a Predictor of Interferon Response in Chronic Hepatitis C 499
각 146.1±151.9 IU/L, 104.3±67.5 IU/L로 양군간에 차이가 없었다(Table 2). 평균 연령은 각각 39.5±
10.7세, 47.6±9.5세로 반응군에서 유의하게 낮았다 (p<0.005)(Table 2).
간조직 내 문맥 침윤, 문맥 주위 침윤, 소엽 내 괴 사 그리고 섬유화의 정도를 나타내는 간조직병리 중 증도는 반응군에서 각각 2.3±1.2, 2.3±1.7, 2.1±
1.4, 1.3±1.1이었고 비반응군에서는 각각 3.2±1.0, 4.0±1.4, 2.8±1.8, 2.5±1.1로 문맥 침윤, 문맥 주위 침윤, 섬유화 등이 반응군에서 유의하게 낮았고(각 각, p<0.005), 소엽 내 괴사 정도는 차이가 없었다 (Table 3). 문맥 침윤, 문맥 주위 침윤, 소엽 내 괴사 그리고 섬유화의 정도를 합한 전체의 조직병리 중증 도는 각각 8.0±4.6과 12.6±4.7로 반응군에서 유의 하게 낮았다(p<0.005)(Table 3).
문맥 침윤, 문맥 주위 침윤, 소엽 내 괴사 그리고 섬유화 등에서 경도 이하의 가벼운 변화를 보인 비
율은 반응군과 비반응군에서 각각 36.7%와 12.1%, 40.0%와 6.5%, 50.0%와 42.4%, 그리고 73.3%와 30.3%로 소엽 내 괴사를 제외하고 모두가 반응군에 서 유의하게 높았다(각각, p<0.005)(Fig. 2).
고 찰
지금까지 IFN은 만성 C형 간염에 효과가 인정된 유일한 약제이지만1,2 IFN 300만 단위를 주 3회씩 6 개월간 투여할 경우 40-50%에서 효과를 볼 수 있을 정도이고 그나마도 이들 중 50%에서는 재발하는 것 으로 알려져 있다.1,2 또한 이 약제를 장기간 투여하 는 과정에서 신체적, 정신적 그리고 경제적 부담도 크기 때문에 치료에 반응이 좋을 것으로 예상되는 환자들만을 선택하여 약제를 투여하면 치료율을 높 일 수 있고 IFN 투여로 생기는 문제도 줄일 수 있을 것으로 생각된다.
지금까지 연구된 IFN 치료에 대한 반응 예측인자 로는 연령, 이환 기간, 간조직병리 중증도, 간조직 내 철성분, 혈청 내 HCV-RNA치 그리고 바이러스 유전자형 등이 있다.3,4 이들 중에 임상적으로 가장 중요한 것은 혈청 HCV-RNA치, 바이러스 유전자형 그리고 간조직병리 중증도 등으로 알려져 있다.4
Banner 등7은 간조직의 염증 소견과 간섬유화를 구분하지 않고 함께 산정하는 Knodell 등의 기준5을 이용하여 만성 C형 간염 환자의 IFN에 대한 반응의 차이를 분석하였으나 치료 효과를 예측하는 데 유용 성을 발견할 수 없었다고 하였다. 그러나 염증과 섬 Table 2. Clinical Characteristics of the Subjects
Responder Non-responder No. of cases
Male/female Age (years)*
AST (IU/L) ALT (IU/L)
30 17/13 39.5±10.7 126.0±140.6 146.1±151.9
33 17/16 47.6±9.5 107.0±77.6 104.3±67.5 Data are expressed as mean±SD. AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase
* p<0.005.
Table 3. The Degree of Pathological Changes in Both Groups of Responder and Nonresponder
Severity index
Responder Non-responder P-value No. of cases
Portal infitration
Periportal piecemeal necrosis Lobular necrosis
Fibrosis Whole index
30 2.30±1.2 2.30±1.7 2.1±1.4 1.30±1.1 8.0±4.6
33 3.24±1.0
4.0±1.4 2.8±1.8 2.52±1.13 12.6±4.7
<0.005
<0.005 N.S.
<0.005
<0.005 Severity index is generated using modified Knodell' s method. N.S., not significant.
500 대한소화기학회지 : 제 34 권 제 4 호 1999
유화를 각각 산정하였을 때에는 소엽 내 괴사에서 차이를 보인다고 하였다. 저자들은 Knodell 등의 방 법을 약간 수정한 Bianch 등6의 기준으로 분석한 결 과, IFN 반응군에서 문맥 침윤, 문맥 주위 침윤 및 간섬유화를 심하지 않은 것으로 나타났으나, 소엽 내 괴사는 오히려 차이가 없는 것으로 나타났다. 이 러한 차이는 치료 효과의 판단 기준, 대상 환자수의 차이에 기인하는 것으로 생각하는데, Banner 등의 연구는 6개월간의 IFN 투여 및 치료 종료시 효과를 판단하였으며 표본수도 35명에 불과하였으나 본 연 구에서는 9개월간의 IFN 투여와 치료 종료 후 6개 월 이상의 경과 관찰을 시도하였으며 대상 환자수 도 두 배 정도로 많았기 때문에 유효한 차이를 얻을 수 있었던 것으로 생각한다. 또한 본 연구에서의 조 직병리학적 판단 기준으로 경도 이하의 조직병리 변화와 중등도 이상의 조직병리 소견간에 점수차를 크게 배정하였던 것도 유의한 결과를 얻는 데 관여 하였을 것으로 생각한다.
Scheuer 등의 방법8을 이용하였던 다른 연구3에서 는 IFN 반응군에서 문맥 주위 침윤이나 간섬유화 변
화가 경도 이하였던 환자가 많았다고 하였는데, 이 는 저자들의 결과와 유사하여 문맥 주위 침윤과 간 섬유화의 변화 정도가 IFN에 대한 반응을 예측하는 데 유용성이 있을 것으로 생각하였다. 한편 소엽 내 괴사는 큰 차이를 보이지 않았다고 하여 본 연구 결 과와 유사하였으나, 또 다른 연구3에서는 통계학적 차이 없이 비반응군에서 약간 증가되어 있었다고 하였고 더욱이 Banner 등7의 결과에서는 소엽 내 괴 사가 진행될수록 IFN 반응이 좋은 것으로 나타났다 고 하여 추후 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된 다.
예후에 영향을 주는 인자 중에 연령은 어릴수록 좋은 영향을 주는 것으로 알려져 있다.3,4 본 연구에 서는 반응군의 평균 연령은 39.5세, 비반응군의 평균 연령은 47.6세로 약 9년의 차이가 있음을 알 수 있었 다. 이것은 만성 간염이 수년에서 수십년 경과하면 간경변이 된다는 연구 결과들9,10을 고려해 볼 때 비 반응군에서 평균 연령이 높는 것은 반응군보다 긴 기간 동안 섬유화가 더 진행되어 나타난 결과로도 여겨진다. AST와 ALT치는 반응군과 비반응군 사이 Fig. 2. The proportion of the patients showing nil to mild pathologic change in the groups of
responder and non-responder. The proportions of the patients showing nil to mild histopathological changes of portal infiltration, piecemeal necrosis and fibrosis were significantly higher in responder group than in non-responder group. N.S., not significant.
정용석 외 9인. 만성 C형 간염의 인터페론 반응 예측인자로서 조직병리 중증도의 유용성 501
에 차이가 없었는데, 이것은 이들의 상승 정도가 간 손상의 조직병리 변화 정도와 일치하지 않는다는 사실에 기인하는 것으로 생각된다.11
결론적으로 만성 C형 간염 환자에서 IFN 반응군 은 비반응군에 비하여 연령, 전체 조직병리 중증도 가 유의하게 낮음을 알 수 있었다. 또한 소엽 내 괴 사를 제외한 문맥 침윤, 문맥 주위 침윤, 간섬유화 각각의 중증도가 IFN 반응군에서 유의하게 낮았고, 이들 각각에서 경도 이하에 해당하는 중증도를 보인 환자의 비율은 반응군에서 유의하게 높았다. 따라서 간조직병리의 중증도로서 문맥 침윤, 문맥 주위 침 윤 및 섬유화 등이 만성 C형 간염 환자의 IFN 치료 에 대한 반응 예측인자로서 유용성이 있을 것으로 생각한다. 향후 이 결과를 참고하여 환자를 선택한 후 IFN을 투여하면 보다 높은 반응률을 얻을 수 있 는 동시에, 불필요한 신체적, 정신적 그리고 경제적 어려움을 줄이는 효과가 있을 것으로 생각한다.
요 약
목적: 만성 C형 간염 치료시 IFN의 반응률을 높 이기 위해서는 적절한 대상 환자 선택이 필요하다.
이에 저자들은 간조직 소견을 관찰하여 간조직병리 중증도를 구하고, 이 중증도가 IFN에 대한 반응을 예측하는 데 유용성을 갖고 있는 지를 확인하고자 하였다. 대상 및 방법: 만성 C형 간염으로 입원하여 간조직검사를 받고 IFN 투여 후 경과 관찰이 가능하 였던 환자 63명을 대상으로 후향적 연구를 시행하였 다. IFN 300만 단위를 주 3회씩 9개월 간 피하로 투 여받았던 63명 중 혈청 ALT치가 6개월 이상 정상으 로 유지되고 혈액에서 RT-PCR법으로 측정한 HCV- RNA가 소실된 30명을 반응군으로 분류하였다. 간 조직병리 중증도의 판단 기준은 Knodell 등의 방법 을 약간 수정하여 사용하였는데, 문맥 침윤, 문맥 주 위 침윤, 소엽 내 괴사 그리고 섬유화 등의 정도를 관찰하여 비교하였다. 결과: 간조직병리 중증도는 문맥 침윤, 문맥 주위 침윤, 섬유화 등이 반응군에서 유의하게 낮았으나(각각, p<0.005), 소엽 내 괴사 정 도는 차이가 없었다. 각각의 조직병리 소견을 합한 전체의 조직병리 중증도는 반응군에서 유의하게 낮
았다(p<0.005). 각각의 조직병리 소견에 있어서 경도 이하의 가벼운 변화를 보인 환자의 비율은 소엽 내 괴사를 제외하고 모두 반응군에서 유의하게 높았다 (각각, p<0.005). 결론: IFN에 대한 만성 C형 간염 환자의 반응을 예측하는 데 있어서 문맥 침윤, 문맥 주위 침윤과 간섬유화 등의 간조직병리 중증도가 예후 예측인자로서 유용성이 있을 것으로 생각된다.
따라서 이 결과를 참고하여 환자를 선택한 후 IFN 을 투여하면 보다 높은 반응률을 얻을 수 있을 것으 로 생각한다.
색인단어: 조직병리 중증도, 만성 C형 간염, Alpha- interferon
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