대한소화기학회지 2004;43:246-251
서 론
1)혈청 AST2)(aspartate aminotransferase)와 ALT (alanine
접수: 2003년 8월 21일, 승인: 2004년 3월 31일 연락처: 권영오, 700-412, 대구광역시 중구 삼덕2가 50
경북대학교 의과대학 내과학교실 Tel: (053) 420-5518, Fax: (053) 426-8773 E-mail: [email protected]
＊이 논문은 2003년도 경북대학교의 연구비에 의하여 연구되었음.
aminotransferase)는 간세포 염증과 괴사의 생화학 지표라 할 수 있다.1 특히 이들은 ALT가 AST보다 높게 관찰되는 바이러스성 간염에서 임상적으로 간세포의 손상을 추정할
Correspondence to: Young Oh Kweon, M.D.
Department of Internal Medicine, Kyungpook National University College of Medicine
50 Samduck 2-dong, Jung-gu, Daegu, 700-412, Korea Tel: +82-53-420-5518, Fax: +82-53-426-8773 E-mail: [email protected]
임상적으로 간경변증의 증후가 없는 만성 B형 간염에서
간섬유화의 지표로서 AST/ALT 비와 혈소판 수치의 임상적 유용성
경북대학교 의과대학 내과학교실, 간연구소
박수영·강경희·박지현·이종협·조창민·탁원영·권영오·김성국·최용환
Clinical Efficacy of AST/ALT Ratio and Platelet Counts as Predictors of Degree of Fibrosis in HBV Infected Patients without Clinically Evident Liver Cirrhosis
Soo Young Park, M.D., Kyung Hee Kang, M.D., Jee Hyun Park, M.D., Jong Hyup Lee, M.D., Chang Min Cho, M.D., Won Young Tak, M.D., Young Oh Kweon, M.D., Sung Kook Kim, M.D.,
and Yong Hwan Choi, M.D.
Department of Internal Medicine and Liver Research Institute, Kyungpook National University College of Medicine, Daegu, Korea
Background/Aims: Hepatic fibrosis is an important prognostic factor in chronic hepatitis B. Liver biopsy is a gold
standard diagnostic tool but an invasive procedure, so it cannot be done on all patients. We evaluated the clinical
efficacy of AST/ALT ratio and platelet counts as predictors of fibrosis in chronic hepatitis B. Methods: We
reviewed retrospectively clinical records of 323 patients, who visited Kyungpook National University Hospital for
chronic hepatitis B and underwent liver biopsy from September 1998 to May 2002. Correlation with laboratory
parameters with hepatic fibrosis stage was identified. Results: Of 323 patients, there were 278 male patients with
mean age 27 (9~59). Platelet counts showed a significant correlation (r=-0.343, p=0.000), and AST/ALT ratio
showed a weak but significant correlation (r=0.137, p=0.013) with fibrosis stage. Patients with severe fibrosis or
cirrhosis (stage 3 and 4) can be identified to have AST/ALT ratio >1 and platelet counts <150,000/mm
3, which
showed with positive predictive value of 66.7%. Sensitivity, specificity, and negative predictive value were 14.6%,
97.5%, and 77.0%, respectively. Conclusions: In chronic hepatitis B patients without clinical evidence of cirrhosis,
severe hepatic fibrosis might be predicted using laboratory parameters of AST/ALT>1 in combination with platelet
counts. However, its sensitivity is too low to replace liver biopsy. (Korean J Gastroenterol 2004;43:246-251)
Key Words: Hepatitis B, chronic; Liver fibrosis; AST/ALT ratio; Blood platelets박수영 외 8인. 간섬유화의 지표로서 AST/ALT 비와 혈소판 수치의 임상적 유용성
수 있게 하는 지표로 유용하다.2 일반적으로 알코올성 간염 에서는 대체적으로 AST와 ALT의 비(이하 AST/ALT 비)가 2 이상으로 높으나 이는 알코올성 간염의 특이적인 소견은 아니다.3 바이러스성 간염 환자에선 간섬유화가 진행할수록 AST/ALT 비가 증가한다.3
현재 ALT는 만성 B형 간염을 포함한 간질환의 선별 및 추적 검사로서 널리 이용되고 있다. 하지만 ALT 하나만으 로는 간의 병리 소견 및 간염 바이러스 증식 정도를 추정하 기 어려우므로 환자의 간염의 정도를 추정하거나 치료를 결정하기 어려운 실정이다. 특히 인터페론 및 라미부딘 치 료와 연관해서 더욱 ALT 수치로만은 환자의 상태를 추정 하기 어렵다.4,5 또한 진행성 간염 환자에서 ALT가 정상인 경우도 빈번히 관찰된다.6
만성 B형 간염에는 인터페론이나 라미부딘이 치료에 많 이 이용되고 있는데7-11 여러 인자들 중에서 간염의 병리 소 견은 간염의 치료에 영향을 미치는 가장 중요한 인자 중 하 나이다. 진단시 심한 간섬유화 또는 간경변을 동반한 간염 환자는 간섬유화가 덜 진행된 환자보다 치료 결과가 좋지 않고 간경변으로 진행할 가능성이 높다.12-15따라서 현재 인 터페론 및 라미부딘 치료 전 간생검을 통해 간염의 정확한 병기를 확인하여 치료 약제의 용량, 치료 기간 및 추적 검 사를 계획하도록 추천된다.16 그러나 간생검은 환자의 예후 를 예측하고 다른 기저 질환을 확인할 수 있다는 장점이 있 으나, 침습적 방법으로서 입원을 하여야 하는 경우의 비용 과 시간, 그리고 빈도는 낮으나 연관된 합병증으로 인해 모 든 환자에서 시행하기 어렵다.17 이에 저자들은 심한 간섬 유화 및 간경변의 예측 인자로서 간단하고, 비침습적인 방 법으로서 AST/ALT 비와 혈소판 수치의 유용성에 관해 조 사하였다.
여러 연구에서 AST/ALT 비 및 다른 검사 결과로 간섬유 화 및 간경변의 정도를 추정하고자 하였으나 아직 일관된 연 구 결과는 없다.18-22 이에 저자는 혈청 aminotransferase 수치 만으로는 양성 예측도가 너무 낮아 간경변의 정도를 추정 하기 어려워, 간경변과 연관이 있다고 알려진 혈소판 수치 를 조합하여 간섬유화의 예측 인자로서 외래에서 쉽게 측 정 가능한 혈청 aminotransferase의 수치와 혈소판 수치의 임상적 유용성에 대하여 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대상
1998년 9월부터 2002년 5월까지 경북대학교병원을 방문 하여 간생검을 시행한 323명의 만성 B형 간염 환자들을 대 상으로 후향적 연구를 시행하였다. 모든 환자들은 만성 B
형 간염 환자로서, 간경변증이나 간암으로 이행한 환자들과 하루에 40 g 이상의 알코올을 섭취한 심한 음주력이 있는 환 자는 본 연구의 대상에서 제외하였다. 또 과거 인터페론이나 라미부딘 치료를 받은 환자들도 대상에서 제외하였다.
2. 방법
대상 환자들에게서 성, 나이, 음주력, 흡연력, 수혈 경력 의 유무, B형 간염 가족력, B형 간염을 앓은 기간 및 간생 검 목적을 조사하였다. 모든 환자들에게서 일반혈액검사, 혈액응고검사, 간기능검사, B형 간염 바이러스 항원 항체 표지자 및 B형 간염 바이러스 DNA 수치 등을 조사하였다.
검사실 수치는 간생검 시점으로부터 4개월 이내에 시행된 검사 결과를 참조하였으며 간조직검사일로부터 가장 가까 운 시일의 검사 결과를 기준으로 하였다. 일반혈액검사와 간기능검사는 각각 Bayer사의 AVADIA120 및 HITACHI사 의 분석기를 이용하여 시행하였다. 간생검은 초음파 유도 하 생검을 시행하였으며, 부적절한 검체로 정확한 진단이 어려운 경우는 제외하였다. 간염에 대한 조직학 진단은 Scheuer의 fibrosis scoring system에 바탕을 둔 대한병리학 회 소화기병리연구회가 제안한 간 조직 기술지침23에 따라 소엽 내 활성도와 문맥 주변부 활성도 및 섬유화 등급을 각 각 4등급으로 나누어 판독하였다. 간조직검사에서 제3, 4등 급을 심한 간섬유화로 정의하였다. AST/ALT 비가 1보다 클 경우 각각의 다른 혈소판 수치를 기준으로 하였을 때, 3, 4기 이상의 심한 간섬유화를 예측할 수 있는 양성 예측률, 민감도, 특이도, 및 음성 예측률을 구하였다.
3. 통계 처리
모든 결과는 평균±표준편차로 표기하였으며, 통계 처리 는 Window용 SPSS version 10.0을 이용하여 구하였다. 환 자의 기본 자료 및 검사 결과는 빈도 분석 및 기술 통계를 이용하였다. 심한 간섬유화 집단과 그렇지 않은 집단의 평 균의 비교는 독립표본 t 검정을 이용하였다. 환자의 간섬 유화 정도와 혈소판 수치 및 AST/ALT 비와의 관계는 Spearman의 상관계수를 이용하여 상관관계를 구하였다.
AST/ALT 비가 1 이상일 경우 각각 혈소판 수치에 따라 3, 4등급의 심한 간경변을 예측할 예민도, 특이도, 양성 예측 률 및 음성 예측률을 계산하였다. 각각 통계의 유의수준은 p값을 0.05 미만으로 정하였다.
결 과
1. 대상 환자들의 특성
총 323명의 환자들의 평균 연령은 27±9.7세며 남자가 247
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 43, No. 4, 2004
Table 1. Baseline Characteristics of the Patients
Patients characteristics Number (%) Male
Age (range)
Family history of HBV AST
ALT ALP r-GT
Platelet counts (/mm3) Serum HBV DNA (pg/mL) Liver fibrosis stage
278 (84.5%) 27±9.7 (9-59)
134 (40.7%) 99.3±128.9 IU/L
153.1±222 IU/L 235.2±103 IU/L 69.3±142.2 IU/L 207,720±59,313
1,653±4,037 1.69±1.21 Data are expressed as mean±SD.
AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine amino- transferase; ALP, alkaline phosphatase; CT, computerized tomography; HBV, hepatitis B virus.
278명(84.5%), 여성이 45명(15.5%)이었다. 조직검사시 환자 들의 AST는 99.3±128.9 IU/L, ALT는 153.1±222 IU/L이며, ALP 및 GGT는 각각 235.2±103 IU/L, 69.3±142.2 IU/L이었 다. 일반혈액검사에서 평균 혈소판 수치는 207,270±
59,313/mm3이었다. 혈청 HBV DNA는 1,653±4,037 pg/mL 이었다. 대상 환자들의 간조직검사에서 평균 간섬유화 단계 는 1.69±1.21이었다(Table 1). 간섬유화 단계 3, 4의 심한 간섬유화 집단과 간섬유화 단계 0, 1, 2의 집단과의 혈소판 수치는 각각 174,866±64,770/mm3, 219,083±52,149/ mm3 로 유의한 차이를 보였다(p=0.000). 이들 집단 간의 AST와 ALT의 비 역시 각각 1.09±0.81, 0.81±0.81로 유의한 차이 를 보였다(p=0.026).
2. 간섬유화 단계의 분포
조직 소견을 근거로 한 간염의 활성도는 0기는 21명 (6.5%), 1기는 76명(23.5%), 2기는 143명(44.3%), 3기는 61 명(18.9%), 4기는 22명(6.8%)이었다(Fig. 1). 조직검사에서 간섬유화 분포는 섬유화 0기는 66명(20.4%), 1기는 89명 (27.6%), 2기는 86명(26.6%), 3기는 56명(17.3%), 4기는 26 명(8.0%)이었다(Fig. 2).
3. AST/ALT 비 및 혈소판 수치와 간섬유화 정도와의 상관관계
AST/ALT 비와 3, 4기의 심한 간섬유화와는 Spearman 상관계수가 0.137으로 약하지만 통계적으로 유의한 상관관 계가 있었다(Fig. 3, r=0.137, p=0.013). 혈소판 수치는 간 섬 유화 정도와의 Spearman 상관관계가 -0.343으로서 통계적 으로 유의하였다(Fig. 4, p=0.000).
Fig. 2. Distribution of fibrosis stage in patients with chronic hepatitis B.
Fig. 1. Distribution of hepatitis grade in patients with chronic hepatitis B.
Fig. 3. Relationship of AST/ALT ratio and fibrosis stage in patients with chronic hepatitis B (n=323, r=0.137, p=0.013).
248
Park SY, et al. AST/ALT Ratio and Platelet Counts for Diagnosis of Hepatic Fibrosis
Fig. 4. Relationship of platelet counts and fibrosis stage in patients with chronic hepatitis B (n=323, r=-0.343, p=0.000).
4. AST/ALT 비와 혈소판 수치의 조합에 따른 간섬유 화의 진단
AST/ALT 비 및 혈소판 수치가 간섬유화 정도와 의미 있게 상관관계가 있으므로, 만성 B형 간염 환자들에 있어 서 AST/ALT 비와 혈소판 수치를 조합하였을 때 얼마 만큼 간섬유화 정도를 예측 가능한지 조사하였다(Table 2). 본 연 구에서는 AST/ALT가 1 이상이고, 혈소판 수치가 150,000/
mm3 이하일 때 66.7%의 양성 예측률을 가지고 3, 4기 이상 의 심한 간섬유화를 예측 가능하였고, 이 때 민감도는 14.6%, 특이도 97.5%, 음성 예측률 77%였다. 간섬유화 0~2 기에서 경한 간섬유화 단계 환자의 대다수(97.5%)는 위 기 준에 해당되지 않았다. 혈소판 수치 기준을 더 낮게 책정하 였을 경우 양성 예측률은 70%로 더 높게 올라가지만 민감 도가 더 감소하였다.
고 찰
만성 간염 환자에서 정확한 간섬유화 정도의 판정은 환 자 치료 방침 결정 및 예후 예측에 매우 중요하다.3,17 간조 직검사는 간섬유화에 대한 정보를 얻는 데 가장 확실한 방 법으로 인식되어 왔으나, 이는 침습적 방법으로 모든 환자 에게서 시행하기에 한계가 있다. 이에 비침습적이고 간단 하고 흔히 시행하는 검사실 소견으로 간의 섬유화 정도를 예측할 수 있는지를 알아보고자 본 연구를 시행하였다. 간 섬유화가 진행하고 간문맥압이 증가함에 따라 비장의 크기 는 점차 증가하고 비장 내 혈소판이 갇히고 파괴되어 혈소 판 수치는 감소한다. 또 지속된 간섬유화에 의해 간세포에 서 생성되는 스롬보포에틴(thrombopoietin)이 감소하여 혈 소판 생성 역시 간섬유화가 진행할수록 감소한다.24AST는 간내 동모양 세포(hepatic sinusoidal cell)에서 제거된다.25 간섬유화가 진행될수록 간에서 AST의 제거는 감소하여 혈 청 AST 수치는 증가한다. 이와 함께 진행된 간질환에서 동 반된 미토콘드리아의 손상은 미토콘드리아 안의 AST를 혈 중으로 유리시켜 AST를 더욱 증가시킬 수 있다.26,27 간섬유 화의 진행에 따른 혈소판 수치의 감소와 AST/ALT 비의 증 가는 이미 여러 연구에서 밝혀진 바가 있다.3,5,18-22,24
간경변 이 없는 만성 B형 간염 환자군과 간경변을 동반한 만성 B 형 간염 환자군의 비교 연구3에서 AST/ALT의 비가 각각 0.59 및 1.02로 차이가 나며, 특히 간경변증이 임상적으로 드러날 때 AST/ALT 비가 1 이상인 점을 고려하면 AST/
ALT 비가 1 이상인 환자에서 간경변증을 고려해야 한다.
비알코올성 간질환에서 1 이상의 AST/ALT 비는 간경변을 시사한다는 사실에 기초하여 심한 간섬유화가 동반된 만성 C형 간염 환자에서 AST/ALT 비가 1.06으로 그렇지 않은 환 자군의 AST/ALT 비 0.60보다 유의하게 높았다(p<0.001).21 기존 보고에 따르면 AST/ALT 비는 100%의 특이도와 양성 예측률을 가지며 53.2%의 예민도와 80.7%의 음성 예측률 을 보여 만성 C형 간염에서 AST/ALT 비가 간섬유화 정도 의 지표로서의 유용함을 알 수 있다.21 저자들은 음주력이 없고 임상적으로 뚜렷한 간경변증의 증후가 없는 만성 B형 Table 2. Sensitivity, Specificity, Positive Predictive Value (PPV) and Negative Predictive Value (NPV) of an AST/ALT Ratio of >1 in Combination with Various Platelet Counts to Detect Patients with Liver Fibrosis Stages 3 and 4
Laboratory parameter Sensitivity (%) Specificity (%) PPV (%) NPV (%) AST/ALT>1
AST/ALT>1 and Platelets<300*
AST/ALT>1 and Platelets<200*
AST/ALT>1 and Platelets<150*
AST/ALT>1 and Platelets<125*
39.
37.8 26.8 14.6 8.5
75.9 77.6 89.6 97.5 98.8
35.6 36.5 46.8 66.7 70 .
56.7 78.6 78.3 77 76 AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase.
*Platelets count, ×1,000/mm3.
249
대한소화기학회지: 제43권 제4호, 2004
간염 환자들을 대상으로 AST/ALT 비와 혈소판 수치를 조 사하여 조합이 임상적으로 유용한지를 알아보고자 하였다.
AST/ALT가 1 이상이고 혈소판 수치가 150,000/mm3 이하 인 만성 B형 간염 환자들이 3~4기의 심한 간섬유화 단계를 가질 가능성에 대한 양성 예측률은 66.7%이며, 특이도는 97.5%였다. 이 경우 민감도와 음성 예측률은 각각 14.6%
및 77%이었다. 본 연구에서 AST/ ALT 비 및 혈소판 수치 를 근거로 한 간섬유화 진단에 대한 지표의 민감도, 특이 도, 양성 예측률 및 음성 예측률은 Sheth 등21의 연구와 비 교하여 낮았다. 이는 기존 연구와 달리 본 연구에서는 거의 대부분 AST/ALT 비가 1 이하이며, 이것은 낮은 혈소판 수 치를 보일 것으로 여겨지는 임상적으로 뚜렷한 간경변증 환자들은 생검 대상 환자군에서 제외하였다는 점에서 그 원인을 찾을 수 있다. 따라서 임상적으로 뚜렷한 간경변증 의 증후가 없는 만성 B형 간염 환자들에서 위 지표는 민감 도가 낮으므로 혈소판 수치가 150,000/mm3 이상이거나 AST/ALT 비가 1 이하인 환자들도 심한 간섬유화를 동반할 수 있으며, 이런 환자들에게서 혈액검사 소견으로 간조직 검사를 대치할 수는 없다.
본 연구에서는 만성 B형 간염 환자들 중 과다 음주력이 없는 환자를 대상으로 하였다. 음주는 만성 B형 간염 환자 에서 간섬유화의 진행에 영향을 미치는 또 다른 중요한 원 인 중 하나로 알려져 있으며, 만성 음주력이 있는 환자에서 AST/ALT 비 역시 2 이상 상승한다. 따라서 과다 음주력이 있는 환자에서는 위 기준으로 간섬유화 정도를 예측하는데 제약이 있다.
현재까지 만성 C형 간염 환자에서 AST/ALT 비를 이용 한 간섬유화의 예측을 시도한 연구는 많으나,3,18,20,22,23
우리 나라에 많은 만성 B형 간염 환자를 대상으로 한 연구는 많 지 않다. 저자들은 AST/ALT 비 및 혈소판 수치를 이용하 여 심한 간섬유화의 진단에 양성 예측률, 민감도, 특이도 등을 조사하여 간생검이 불가능하거나, 간생검 시행 여부 에 판단이 어려운 경우 간단한 검사실 소견으로 간섬유화 를 예측하여 환자의 진료에 도움이 되고자 하였다. 본 연구 의 대상 환자 수는 323명으로서 향후 더 많은 환자들을 대 상으로 연구를 시행한다면 AST/ALT 비 및 혈소판 수와 간 섬유화 정도는 더 높은 상관관계를 나타낼 가능성이 있어 향후 지속적인 연구가 필요하다.
결론적으로 본 연구는 임상적으로 간경변의 증후가 없고 만성적 과다 음주력이 없는 만성 B형 간염 환자들에서 임 상에서 흔히 검사하는 간기능검사 및 일반 혈액검사를 이 용하여 어느 정도 간섬유화 정도를 추정하고자 하였다, 그 결과 AST/ALT 비가 1 이상이며 혈소판 수치가 150,000/
mm3 이하인 기준을 적용할 경우 약 66.7%의 양성 예측률 로 진행된 간섬유화를 예측할 수 있었다. 그러나 이러한 기
준은 임상적 지표로서 양성 예측률이 그리 높지 않으며, 민 감도 역시 낮아 위 기준은 제한적으로 간생검을 시행하기 어렵거나, 간생검을 거부하는 환자들에서 간섬유화를 추정 하는 데 있어 참고적인 지표는 될 수 있으나 근본적으로 간 생검을 대신할 수는 없다고 판단된다. 따라서 임상적으로 뚜렷한 간경변증의 증후가 없는 만성 B형 간염 환자들에 있어 염증의 정도 및 간섬유화의 단계를 알기 위해서는 역 시 간생검이 가장 정확하고 필수적인 진단 수단이며, AST/ALT비 및 혈소판 수치는 간섬유화를 예측하는 여러 인자들 중 하나로서 일부 환자들에서 간섬유화를 예측하는 데 도움이 될 수 있겠다.
요 약
목적: 만성 B형 간염 환자에서 간의 섬유화 정도는 예후 에 중요한 인자이다. 간생검은 간염의 정확한 병기 결정을 위해 꼭 필요한 검사이긴 하지만 침습적 방법으로서 모든 환자에서 시행하기는 곤란한 실정이다. 이에 저자들은 임 상적으로 뚜렷한 간경변증의 증후가 없는 만성 B형 간염 환자에서 간섬유화의 예측 인자로서 혈청 AST/ALT와 혈 소판 수치의 임상적 유용성에 대하여 알아보고자 하였다.
대상 및 방법: 간경변 및 간암을 제외한 만성 B형 간염 환 자로서 1998년 9월부터 2002년 5월까지 경북대학교병원을 방문하여 간생검을 시행한 323명을 대상으로 하였다. 환자 들에서 일반혈액검사, 간기능검사, 간염 항원 항체 표지자 등을 조사하였다. 간섬유화 정도는 대한병리학회의 간조직 기술지침에 따라 분류하였다. 결과: 전체 323명 중 남자는 278명, 여자는 45명이었고, 평균 나이는 27세(9~59세)이었 다. 조직검사에서 섬유화 0기는 66명(20.4%), 1기는 89명 (27.6%), 2기는 86명(26.6%), 3기는 56명(17.3%), 4기는 26 명(8.0%)이었다. 혈소판 수치는 간섬유화 정도와 역의 상관 관계였으며(r=-0.343, p=0.000). AST/ALT비는 약한 상관관 계로 통계적으로 유의하였다(r= 0.137, p=0.013). 혈소판 수 치와 AST/ALT 비를 조합하면 AST/ALT 비가 1 이상이고 혈소판 수치가 150,000/mm3 이하인 경우 심한 간섬유화 정 도(3기, 4기)의 양성 예측률은 66.7%이었다. 이 경우 민감도 14.6%, 특이도 97.5%, 음성 예측도 77.0%였다. AST/ALT비 가 1 이상이고 혈소판 수치가 125,000/mm3이하이면 양성 예 측도 70%, 민감도 8.5%, 특이도 98.8%, 음성 예측도 76.0%였 다. 결론: AST/ALT비와 혈소판 수치는 임상적으로 간경변 증의 증후가 없는 일부 만성 B형 간염 환자에서 3기 또는 4기의 심한 간섬유화를 예측할 수 있는 지표이기는 하나 민감도가 낮아 근본적으로 간생검을 대치할 수는 없을 것 으로 판단된다.
250
박수영 외 8인. 간섬유화의 지표로서 AST/ALT 비와 혈소판 수치의 임상적 유용성
색인단어: 만성 B형 간염, 간섬유화, AST/ALT 비, 혈소판
참고문헌
1. Reichling JJ, Kaplan MM. Clinical use of serum enzymes in liver disease. Dig Dis Sci 1988;33:1601-1614.
2. Cohen JA, Kaplan MM. The SGOT/SGPT ratio: an indicator of alcoholic liver disease. Dig Dis Sci 1979;24:835-838.
3. Williams AL, Hoofnagle JH. Ratio of serum aspartate to alanine aminotransferase in chronic hepatitis: relationship to cirrhosis. Gastroenterology 1988;95:734-739.
4. Puoti C, Magrini A, Stati T, Rossi P, Montagnese F, Resta S.
Interferon for hepatitis C. Lancet 1997;349:398-399.
5. McCormick SE, Goodman ZD, Maydonovitch CL, Sjogren MH. Evaluation of liver histology, ALT elevation, and HCV RNA titer in patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1996;91:1516-1522.
6. Pawlotsky JM. Chronic hepaitits C virus infection with repeatedly normal aminotransferase levels: disease or not disease? Am J Gastroenterol 1997;92:1775-1777.
7. Santantonio T, Niro GA, Sinisi E, et al. Lamivudine/interferon combination therapy in anti-HBe positive chronic hepatitis B patients: a controlled pilot study. J Hepatol 2002;36:799-804.
8. Andreani T, Serfaty L, Chazouilleres O, et al. Combination therapy of chronic viral hepatitis B with lamivudine and interferon: better than what? J Hepatol 2002;36:572-573.
9. Hulya C, Ozden U, Mustafa S, et al. Long term follow up chronic hepatitis B patients treated with interferon. J Hepatol 2002;36:241.
10. Schalm SW. Lamivudine-interferon combination therapy for chronic hepatitis B: further support but no conclusive evidence. J Hepatol 2001;35:419-420.
11. Jaboli MF, Fabbri C, Liva S, et al. Long term alpha interferon and lamivudine combination therapy in non-responder patients with anti-HBe-positive chronic hepatitis B: results of an open, controlled trial. World J Gastroenterol 2003;9:1491-1495.
12. Kaserer K, Fiedler R, Steindl P, Muller CH, Wrba F, Ferenci P. Liver biopsy is a useful predictor of response to interferon therapy in chronic hepatitis C. Histopathology 1998;32:454- 461.
13. Davis GL, Lau JY. Factors predictive of a beneficial response to therapy of hepatitis C. Hepatology 1997;26(suppl):122S- 127S.
14. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus.
International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT).
Lancet 1998;352:1426-1432.
15. Bonino F, Oliveri F, Colombatto, et al. Treatment of patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. J Hepatol 1999;31 (suppl):197S-200S.
16. Conjeevaram HS, Lok AS. Management of hepatitis B. J Hepatol 2003;38(suppl):90S-103S.
17. Brook MG, Karayiannis P, Thomas HC. Which patients with chronic hepatitis B virus infection will respond to alpha interferon therapy? A statistical analysis of predictive factors.
Hepatology 1989;10:761-763.
18. Haber MM, West AB, Haber AD, Reuben A. Relationship of aminotransferases to liver histological status in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1995;90:1250-1257.
19. Bonacini M, Hadi G, Govindarajan S, et al. Utility of a discrimination score for diagnosing advanced fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection.
Am J Gastroenterol 1997;92:1302-1304.
20. Giannini E, Botta F, Fasoli A, et al. Progressive liver functional impairment is associated with an increase in AST/ALT ratio. Dig Dis Sci 1999;44:1249-1253.
21. Sheth SG, Flamm SL, Gordon FD, Chopra S. AST/ALT ratio predicts cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroenterol 1998;93:44-48.
22. Reedy DW, Loo AT, Levine RA. AST/ALT ratio>1 or =1 is not diagnostic of cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 1998;43:2156-2159.
23. Park CI. New classification of chronic hepatitis B:
introduction and application. J Korean Med Assoc 1998;41:
323-329.
24. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. A simple non- invasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:518-526.
25. Kanimoto Y, Horiuchi S, Tanase S, Morino Y. Plasma clearance of intravenously injected aspartate aminotransferase isoenzymes: evidence for preferential uptake by sinusoidal liver cells. Hepatology 1985;5:367-375.
26. Okuda M, Li K, Beard MR, et al. Mitochondrial injury, oxidative stress, and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein. Gastroenterology 2002;122:
366-375.
27. Nalpas B, Vassault A, Le Guillou A, et al. Serum activity of mitochondrial aspartate aminotransferase: a sensitive marker of alcoholism with or without alcoholic hepatitis. Hepatology 1984;4:893-896.
251
