대한소화기학회지 2008;52:368-375
접수: 2008년 4월 8일, 승인: 2008년 6월 30일 연락처: 이계희, 135-740, 서울시 강남구 삼성동 171-1
서울의료원 내과
Tel: (02) 3430-0620, Fax: (02) 6280-4491 E-mail: people@chol.com
* 본 연구는 서울특별시 서울의료원 의학연구소의 지원을 받음.
Correspondence to: Kye Heui Lee, M.D.
Department of Internal Medicine, Seoul Medical Center, 171-1, Samsung-dong, Gangnam-gu, Seoul 135-740, Korea Tel: +82-2-3430-0620, Fax: +82-2-6280-4491
E-mail: people@chol.com
만성 B형 바이러스 간염에서 라미부딘 치료와 HLA 대립유전자
서울의료원 내과, 의학연구소*
오지민ㆍ권규흠ㆍ김장언ㆍ최진호ㆍ범선희ㆍ이상혁ㆍ이용직*ㆍ박미영*ㆍ정미경*ㆍ이계희
Clinical Outcomes of Lamivudine Therapy and HLA Alleles in Chronic Hepatitis B Patients
Ji Min Oh, M.D., Kyu Heum Kwon, M.D., Jang Eon Kim, M.D., Jin Ho Choi, M.D., Sun Hee Beom, M.D., Sang Hyuk Lee, M.D., Yong Jik Lee, Ph.D.*, Mi Young Park, Ph.D.*,
Mee Kyung Jung, Ph.D.*, and Kye Heui Lee, M.D.
Department of Internal Medicine and Research Institute*, Seoul Medical Center, Seoul, Korea
Background/Aims: The human leukocyte antigen (HLA) system is an integral component of immune response.
Highly polymorphic HLA genes may play a pivotal role in the response of antiviral therapy. We investigated the effects of HLA gene polymorphism on the clinical outcome of chronic hepatitis B patients who received lam- ivudine treatment. Methods: Depending on their clinical response to lamivudine therapy, a total of sixty one pa- tients were divided into following groups; non-responders, viral breakthroughers, relapsers, and seroconverters.
HLA-A, -B, -Cw, -DRB and HLA-DRB1 alleles typing was performed on each group through the polymerase chain reaction and the sequence-specific oligonucleotide hybridization method. The distribution patterns of HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB, and HLA-DRB1 were then analysed. Results: When non-responders were com- pared to the other groups, high frequencies in HLA-Cw*1, HLA-DRB1*4 and HLA-DRB*4 (p=0.015, 0.033 and 0.004 respectively) were evident. When seroconverters were compared to viral breakthroughers, high frequencies in HLA-A*2 and HLA-DRB*4 (p=0.048, 0.025 respectively) were evident. Conclusions: Our data suggests that HLA-A*2, HLA-Cw*1, HLA-DRB1*4 genes are related to the clinical outcomes of lamivudine treatment in chronic hepatitis B patients. These genes may be used in the prediction of the clinical outcome of lamivudine therapy in chronic hepatitis B patients. (Korean J Gastroenterol 2008;52:368-375)
Key Words: HLA; Hepatitis B virus (HBV); Lamivudine
서 론
우리 나라는 성인 인구의 약 5-6%가 Hepatitis B virus (HBV)의 만성 감염 상태에 있는 HBV 만연 지역이다.1 HBV
감염이 장기간 지속되면 자연 경과로 인하여 간경변이나 간 세포암종으로 진행되어 각종 합병증을 유발하고 결국에는 사망을 초래하게 되므로 이를 예방하기 위한 적극적인 대책 이 요망된다.
오지민 외 9인. 만성 B형 바이러스 간염에서 라미부딘 치료와 HLA 대립유전자 369
최근 널리 사용되고 있는 라미부딘은 HBV DNA 중합효 소 활동을 억제하며 초기 감염 단계에서 double-stranded DNA 완성을 억제하는 것으로 알려져 있다.2 라미부딘을 투 여하면 대부분의 환자에서 HBV DNA의 빠른 소실과 함께 혈청 alanine aminotransferase (ALT)치가 정상화되고 간내 염 증 및 섬유화도 호전을 보인다.3-5 그러나 일부 환자에서는 라미부딘 사용에도 불구하고 바이러스 억제 효과를 보이지 않는 경우(non-reponders, NR)가 있으며, 한편 라미부딘은 투 약 기간에 따라 hepatitis B e antigen (HBeAg)의 음전 및 혈 청 전환율이 증가되지만 상당수에서는 약제 내성 바이러스 가 출현하여 오히려 증상이 악화되는 경우(viral break- througher, VB)도 있다. 또한 바이러스가 음전되고, 혈청 전 환이 이루어져 치료를 종료한 환자의 일부에서 투약을 중단 한 후 바이러스가 재활성화되어 혈청 ALT가 다시 상승하게 되는 등 다양한 치료 반응을 보이고 있어 임상적인 문제가 되고 있다.
이와 같은 임상 경과 및 치료 반응의 차이를 나타내는 요 인으로 바이러스의 유전 변이 같은 바이러스 요인뿐 아니라 환자의 면역 상태 등과 관련된 숙주 요인이 복합적으로 작 용하기 때문으로 생각되고 있으나 아직 이에 영향을 미치는 인자의 규명과 이를 토대로 한 치료 지침은 미흡한 실정이 다.
숙주의 면역반응에는 human leukocyte antigen (HLA) 유전 형이 중요한 역할을 한다. HBV에 대한 숙주의 면역 반응은 T 림프구의 조절하에 있으며 major histocompatibility com- plex (MHC)의 제한을 받는 것으로 추정되고 있다.6,7 또한 HBV 감염의 임상 경과나 백신에 대한 반응도 HLA 유전형 과 강한 상관관계가 있다고 보고되었다.7 실제 특정 대립 유 전자가 MHC의 대립 유전자와 발병 인자 표현 부위에 영향 을 주어 비정상적인 세포 매개 면역 반응이 일어날 것으로 생각되므로 HLA 유전형이 HBV 감염의 임상 경과와 상당 한 관련성이 있을 것이다.8 같은 맥락에서 HLA 유전형이 라 미부딘 투여에 대한 치료 반응에도 영향을 미칠 것으로 추 정되나 아직까지 라미부딘에 의해 유도된 치료 효과와 숙주 면역, 특히 HLA 유전형과 연관성에 대한 직접적인 보고는 없다.9,10 이에 라미부딘 치료를 받는 만성 B형 바이러스 간 염 환자를 대상으로 HLA 유전형의 양상을 알아보고, 라미 부딘 치료 효과와 HLA 유전형 사이의 상관관계를 분석하 여 추가 치료 반응 예측 인자로서의 가능성을 평가하고 향 후 항바이러스 요법의 전략 수립에 응용하고자 이번 연구를 시행하였다.
대상 및 방법
1. 대상
만성 B형 바이러스 간염 환자로 서울의료원에서 1999년 10월부터 2006년 2월까지 HBV DNA 양성, 혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배 이상으로 상승하여 라미부딘을 투여받 은 61명의 환자들을 대상으로 하였다. 라미부딘은 100 mg을 하루 한 번 경구 복용하였다.
2. 방법
상기 대상 환자들에 대해 혈청 ALT치, HBeAg, hepatitis B e antibody (anti-HBe) 및 HBV DNA 등의 임상 지표를 매 1-3 개월 간격으로 추적 검사하였다. HBeAg과 anti-HBe의 검사 는 microparticle enzyme immunoassay (AxSTM tm, Abbott, North Chicago, IL, USA)를 사용하여 측정하였고, HBV DNA 측정은 정량 화학발광분자 보합결합법(Digene Hybrid Cap- ture II, Gaitherberg, MD, USA)을 이용하였다.
라미부딘 치료 경과 중 나타난 치료 반응에 따라 대상 환 자를 지속적인 약제의 투여에도 불구하고 HBV DNA가 0.5 pg/mL 초과로 바이러스 억제 효과를 보이지 않은 비반응군 (NR), 그 이외의 환자를 초기 반응군(responder)이라 칭하고 반응군을 다시 세 군으로 나누었다. 세 군은 혈청 HBV의 음전을 보였지만 경과 중 바이러스가 재양전되어 돌파 현상 을 보인 군(VB), 6개월 동안 지속적인 바이러스 반응을 유 지하여 라미부딘 투여를 중단하였지만 이후 다시 바이러스 의 양전 소견을 보인 재발군(relapser, RR) 및 혈청 HBeAg의 음전 및 anti-HBe로의 전환을 2년 이상 동안 지속적으로 유 지하고 있는 혈청전환군(seroconverter, SC)이며 각각 부, 모 로부터 물려받은 HLA-A, B, Cw, DRB 및 DRB1 대립 유전 자 검사를 시행하여 HLA 유전형의 분포와 치료 반응 사이 의 관련성을 알아보았다. HLA 유전형 분석은 대상의 말초 혈액으로부터 G-DEX Genomic DNA Extraction kit (IIb, iNtRON biotechnology, Seongnam, Korea)를 사용하여 DNA를 추출하여, 상용화된 HLA typing kit (Dynal RELI SSO HLA typing kit, Wirral, U.K.)를 이용하여 검사하였다.
통계 분석은 회귀분석, 이분형 로지스틱 분석, 대응표본 T-test 등을 이용하였고, 통계적인 유의성은 p＜0.050로 판정 하였다.
이번 연구는 임상연구 윤리위원회의 승인 후 환자들에게 서면 동의서를 받고 시행하였다.
370 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 52, No. 6, 2008
Table 3. Binary Logistic Regression Analysis of HLA Each Types for Seroconverter and Viral Breakthrougher
SC (n=68) (%) VB (n=18) (%) p HLA-A*2 21 (31) 3 (17) 0.048 HLA-A*24 12 (18) 4 (22) 0.953 HLA-A*33 10 (15) 7 (39) 0.217 HLA-Cw*3 18 (26) 6 (33) 0.714 HLA-DRB1*7 12 (18) 3 (17) 0.279 HLA-DRB*3 21 (31) 11 (61) 0.180 HLA-DRB*4 33 (49) 8 (44) 0.025 SC, seroconverter; VB, viral breakthrougher.
Values shown as n (%).
Table 2. Binary Logistic Regression Analysis of HLA Each Types for Non-responder and Responder
NR (n=28) (%) R (n=94) (%) p HLA-A*2 5 (18) 28 (30) 0.241 HLA-A*24 10 (36) 16 (17) 0.050 HLA-A*33 4 (14) 18 (19) 0.601 HLA-B*51 2 (7) 17 (18) 0.225 HLA-Cw*1 9 (32) 11 (12) 0.015 HLA-Cw*3 3 (11) 27 (29) 0.055 HLA-DRB1*4 9 (32) 14 (15) 0.033 HLA-DRB1*7 4 (14) 15 (16) 0.630 HLA-DRB*3 6 (21) 35 (37) 0.110 HLA-DRB*4 22 (79) 45 (48) 0.004 NR, non-responder; R, responder.
Values shown as n (%).
Table 1. Characteristics of the Population Studied according to the Therapeutic Outcome and Paired-samples T Test Analysis Total
(n=61)
NR (n=14)
RR (n=4)
VB (n=12)
SC (n=31)
p (NR&R)
p (SC&VB) Age (year) 39.0±11.6 39.3±8.9 46.5±11.7 35.2±12.6 39.3±12.3 0.269 0.258 ALT (IU/L) 39.0±11.6 230.4±327.7 174.8±110.8 176.7±138.9 293.0±373.0 0.854 0.387 HBV DNA (pg/mL) 1,175.3±1,692.6 1,618.3±2,417.4 1,127.7±640.0 1,036.4±1,166.5 1,027.9±1,594.8 0.008 0.686 NR, non-responder; VB, viral breakthrougher; RR, relapser; SC, seroconverter; ALT, alanine aminotransferase; HBV DNA, hepatitis B virus deoxyribonucleic acid; p, paired-sample correlations.
Fig. 1. Frequency of HLA-A alleles among non-responders and initial responders. HLA-A*2, 24 and 33 are more frequent among nonresponders and responders.
결 과
1. 라미부딘 치료 반응
총 대상 환자는 61명(남자 47명, 여자 14명)이었고 그 중
에서 비반응군(NR)은 14예(남자 12명, 여자 2명)였으며, 돌 파현상을 보인 군(VB)은 12예(남자 8명, 여자 4명)였다. 재 발군(RR)은 4예(남자 1명, 여자 3명)였으며, 혈청 전환군 (SC)은 31예(남자 26명, 여자 5명)였다. 각 군의 연령, 치료 직전 ALT치 및 HBV DNA치를 Table 1에 정리하였다.
비반응군, 돌파군, 재발군 및 혈청 전환군 간의 연령, 치 료 직전 ALT치 및 HBV DNA치를 대응표본 T-test로 분석하 였고 반응군과 비반응군에 대해 치료 전 HBV DNA가 대응 되어 얻은 T값이 1.397, 유의확률이 0.186으로 유의한 차이 가 관찰되지 않았다(Table 1).
2. HLA 유전형과 치료 경과
HLA-A의 유전형 중 빈도가 15% 이상인 HLA-A*2 (27%, 33/122, 부, 모의 유전자 분석으로 모수는 122가 됨), 24 (21%, 26/122), 33 (18%, 22/122)에 대해 성별과 연령으로 보 정한 이분형 로지스틱 분석한 결과 각 유전형에 대해 반응 군과 비반응군 간에 유의한 차이를 보이지 않았다(각각 p=0.241, 0.050, 0.601) (Table 2, Fig. 1). 혈청 전환군이 돌파 현상을 보인 군에 비해 상대적으로 빈도가 높았던 HLA-A*2 에 대해 같은 방법으로 분석한 결과 유의하였다(p=0.048) (Table 3, Fig. 2).
HLA-B 유전형 분포에서는 HLA-B*51 유전형의 출현 빈 도가 높아 반응군과 비반응군에 대해 분석하였으나 통계적
Oh JM, et al. Clinical Outcomes of Lamivudine Therapy and HLA Alleles in Chronic Hepatitis B Patients 371
Fig. 2. Frequency of HLA-A alleles among viral breakthroughers and seroconverters. HLA-A*2, 24 and 33 are frequent among vi- ral breakthroughers and seroconverters.
Fig. 3. Frequency of HLA-B al- leles among non-responders and initial responders. HLA-B*51 is frequent among nonresponders and responders.
Fig. 4. Frequency of HLA-B al- leles among viral breakthroughers and seroconverters. HLA-B*51 is frequent among viral breakthroug- hers and seroconverters.
인 유의성은 없었다(p=0.225) (Table 2, Fig. 3, 4).
HLA-Cw 유전형 중에서 HLA-Cw*1, 3의 출현 빈도가 높 았고 분석한 결과 HLA-Cw*1에서 비반응군이 상대적으로 높은 빈도를 보이는 것이 유의하였다(p=0.015) (Table 2, Fig.
5). 혈청 전환군과 돌파 현상을 보인 군을 비교하여 분석한 결과 HLA-Cw*3 유전형의 경우 혈청 전환군에서 빈도가 상 대적으로 낮았으나 유의하지 않았다(p=0.714) (Table 3, Fig.
6).
HLA-DRB1 유전형 분포에서는 HLA-DRB1*4, 7의 빈도가 높았고 분석한 결과 HLA-DRB1*4의 경우 반응군에서보다 비반응군에서 유의하게 빈도가 높았다(p=0.033) (Table 2, Fig. 7). 돌파 현상을 보인 군과 혈청 전환군에서는 유의한 결과를 보이지 않았다(HLA-DRB1*7의 경우 p=0.279) (Table 3, Fig. 8).
HLA-DRB 유전형 중에서 HLA-DRB*3, 4가 높은 빈도를 나타내었고 분석 결과 HLA-DRB*4가 비반응군에서 상대적 으로 높은 빈도를 보이고 유의하였다(p=0.004) (Table 2, Fig.
9). HLA-DRB*4의 경우 돌파 현상을 보인 군에 비해 혈청 전환군에서 높은 빈도를 보였으며 유의하였다(p=0.048) (Ta- ble 3, Fig. 10).
372 대한소화기학회지: 제52권 제6호, 2008
Fig. 8. Frequency of HLA-DRB1 alleles among viral break- throughers and seroconverters. HLA-DRB1*4 and 7 are frequent among viral breakthroughers and seroconverters.
Fig. 7. Frequency of HLA-DRB1 alleles among non-responders and initial responders. HLA-DRB1*4 and 7 are frequent among nonresponders and responders.
Fig. 5. Frequency of HLA-Cw alleles among non-responders and initial responders. HLA-Cw*1 and 3 are frequent among non- responders and responders.
Fig. 6. Frequency of HLA-Cw alleles among viral breakthroug- hers and seroconverters. HLA-Cw*1 and 3 are frequent among viral breakthroughers and seroconverters.
고 찰
만성 B형 간염의 임상 경과와 치료 반응의 차이에는 바 이러스 요인뿐 아니라 숙주 요인이 복합적으로 작용할 것으 로 생각된다. 따라서 면역 반응 조절에 중요한 역할을 하는 HLA 유전형 분포를 확인하는 것이 만성 B형 바이러스 간염 환자에서 항바이러스 치료 효과를 예측하는 데 도움이 될 수 있을 것으로 기대된다. 기존의 연구에서 인터페론 치료의 비 반응군에서 반응군에 비하여 HLA-DRB1*07, HLA-DRB1*04, HLA-DQA1*0303이 유의하게 높았으며 HLA- DQA1*0505, HLA-DQB1*0301의 출현 빈도는 유의하게 낮았다. 또한 인 터페론 치료 반응군에서 비반응군보다 HLA- DRB1*14의 출 현 빈도가 상대적으로 높았다.11-13 라미부딘 치료와 관련해
서는 국내에서 이 등이 발표한 연구결과가 있는데, 이는 라 미부딘 치료에 의해 혈청전환이 이루어졌으면서 HLA-A2 양성인 환자들을 대상으로 만성 B형 간염 재발 여부와 CD8+ T세포의 양과 기능성 간의 관계를 살펴본 연구이다.14 국외에서는 Li 등이 라미부딘 치료를 받는 환자에서 흐름세 포측정법을 통하여 측정한 HLA-DR 표지자 양성 수지상 세 포 수와 라미부딘에 대한 치료반응, 내성 간의 관련성을 보 고한 것이 있다.15 그러나 아직까지 HLA 대립 유전자의 유 전형 분포와 라미부딘 치료 효과 사이의 직접적인 관련성에 대한 연구 보고는 없는 실정이다.
치료 직전의 혈청 ALT치가 높을수록 라미부딘 치료 효과 가 높다는 사실이 잘 알려져 있다.16-18 혈청 ALT치의 상승 은 환자의 HBV에 대한 면역반응에 의하여 간세포가 파괴
오지민 외 9인. 만성 B형 바이러스 간염에서 라미부딘 치료와 HLA 대립유전자 373
Fig. 9. Frequency of HLA-DRB alleles among non-responders and initial responders. HLA-DRB*3 and 4 are frequent among nonresponders and responders.
Fig. 10. Frequency of HLA-DRB alleles among viral break- throughers and seroconverters. HLA-DRB*3 and 4 are frequent among viral breakthroughers and seroconverters.
되어 나타나는 결과이므로, ALT치는 HBV에 대한 면역반응 정도를 반영하는 것이라 볼 수 있다. 높은 혈청 ALT치를 보 이는 환자들은 HBV에 감염된 간세포가 빨리 제거되므로 더 빠른 치유 효과가 나타날 것으로 기대된다. 그러나 실제 임상에서 혈청 ALT치 측정은 시행이 용이하다는 장점이 있 는 반면, 만성 B형 간염의 진행에 따른 변화를 충분히 반영 하지 못하며, 각종 약제나 환경의 영향으로 인한 오차의 영 향을 완전하게 배제할 수 없는 단점이 있어 환자의 상태를 적절하게 반영하기 어려우므로 효율적인 평가 지표로 활용 하기 어렵다. 따라서 단순한 한 시점의 ALT치보다 환자의 면역반응을 충실하게 반영할 수 있다고 추정되는 HLA 유 전형을 알아보고 그 분포 양상과 치료 반응 경과와의 상관 관계를 알아보았다.
이번 연구에서는 초기 반응군에 비하여 비반응군에서 HLA-Cw*1, HLA-DRB1*4, HLA-DRB*4 유전형의 출현 빈도 가 상대적으로 높았고 유의한 차이를 확인하였다. 돌파 현 상을 보인 군에 비해 혈청 전환군에서 HLA-A*2, HLA- DRB*4 유전형이 높은 빈도를 보였고 유의하였다. HLA- DRB*4 유전형의 경우 치료를 시작할 당시에는 비반응군에 서 출현빈도가 높아서 라미부딘 치료에 나쁜 반응을 보이는 예측인자였다. 그러나 투약 도중 SC군에서 VB군보다 그 빈 도가 높게 관찰되는데 이는 치료 초기와는 상이한 결과이 다. 이러한 상반된 현상을 더 알아보기 위해서는 향후 추가 연구를 통하여 확인할 필요가 있다.
라미부딘 치료 시 임상에서 투여 기간이 길수록 라미부딘 에 내성을 가진 변이형의 발생률도 점차 증가한다는 문제점 이 있다.19,20 초기에 강력한 항바이러스 요법이나 병합요법 을 시도하거나 궁극적으로 인체 면역을 강화하여 바이러스 를 효율적으로 제거하면 내성 바이러스 출현을 막을 수 있
을 것으로 기대된다.21,22 일단 내성이 생기면 효과적인 치료 를 위해서는 충분히 강력한 항바이러스제, 병합치료 및 면 역항진 등으로 효율적으로 바이러스를 억제하고 내성 바이 러스의 출현을 막는 전략이 적극적으로 검토되어야 한
다.23,24 따라서 치료 시작 전에 약제 내성 발현 위험의 정도
를 파악하고, 내성 바이러스의 출현을 조기에 예측하여 이 에 따른 맞춤형 치료 전략을 강구하는 것이 요망된다.
HBeAg의 혈청전환과 관련된 인자로는 치료 전 높은 ALT 치, 낮은 HBV DNA치, 총 라미부딘 투여 기간, 정량적인 HBeAg치, 바이러스 유전자형, 조직 내 염증 정도, 치료 후 ALT 정상화까지 걸린 시간 등이 잘 알려져 있는데25 이 외 에 숙주의 면역도 상당한 관계가 있다고 주장되고 있다.26,27 이번 연구 결과에서는 HLA-A*2 유전형이 돌파 현상을 보 인 군에 비하여 혈청 전환군의 빈도가 높았고 유의하였다.
향후 추가 연구로 증례가 보완된다면 더 많은 유전형이 좋 은 치료 효과를 예견할 수 있는 인자로 구분될 가능성이 있 다.
한편 이번 연구에서는 다른 연구자들이 혈청 전환과 상관 관계가 있음을 보고하였던 치료 전 혈청 ALT치나 HBV DNA치도 치료 반응에 대한 각 군과는 유의한 상관관계가 없었는데 이것 또한 충분한 대상군의 확보가 되지 못함에 기인하는 현상일 가능성이 있다. 비록 통계적인 유의성은 확인되지 않았지만 임상 경과에 따라 상대적으로 특히 높은 위험도가 확인되는 유전형에 대해서는 추가 연구를 통하여 이러한 관련성을 재확인하는 것이 필요하다고 생각하며, 현 재 후속 연구 및 향후 추가 연구가 진행되고 있다.
이번 연구의 결과로 HLA-A*2 유전형을 보유한 만성 B형 간염 환자에서 라미부딘 치료를 할 때에는 높은 치료 효과 가 기대되며, HLA-Cw*1, HLA-DRB1*4 유전형을 보유한 환
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자에서는 라미부딘 이외의 치료를 고려하는 것이 유익할 것 으로 생각한다. HLA-DRB*4 유전형에 대해서는 향후 추가 로 환자군을 더 확보한 후에 다시 평가할 필요가 있다고 생 각한다. 보완 연구를 통하여 HLA 유전형 유형이 항바이러 스제의 치료 전략 수립에 도움이 될 수 있을 것으로 기대한 다.
요 약
목적: HLA 유전형은 숙주의 면역 반응과 관련이 있으므 로 만성 B형 바이러스 간염의 항바이러스 요법의 치료 결 과에도 영향을 줄 수 있을 것으로 추정된다. 이에 라미부딘 항바이러스 요법을 시행한 만성 B형 간염 환자를 대상으로 그 연관성을 알아보았다. 대상 및 방법: 라미부딘으로 항바 이러스 요법을 시행받은 61명의 대상군을 치료 반응에 따라 비반응군, 돌파군, 재발군 및 혈청 전환군 등으로 구분하여 각 군에서 HLA-A, B, Cw, DRB1 및 HLA-DRB 유전형의 분 포 양상을 알아보았다. 결과: 비반응군에서 반응군에 비하 여 HLA-Cw*1, HLA-DRB1*4, HLA-DRB*4 유전형의 출현 빈도가 유의하게 높았다(각각 p=0.015, 0.033, 0.004). 혈청 전환군에서 돌파 현상을 보인 군과 비교하여 HLA-A*2, HLA-DRB*4의 출현 빈도가 유의하게 높게 나타났다(p=0.048, 0.025). 결론: 이번 연구 결과 HLA-A*2 유전형은 라미부딘 치료에 반응이 좋을 것으로 생각하며 HLA-Cw*1, HLA-DRB1*4 유전형을 가진 경우 라미부딘 이외의 치료를 고려해야 할 것으로 생각한다. HLA-DRB*4 유전형의 경우는 추가 환자 군의 확보 후 재평가해야 할 것이다.
색인단어: HLA 유전형, B형 간염 바이러스, 라미부딘
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