서론
췌도세포종(islet cell tumor of the pancreas)은 신 경-내분비 세포계에서 유래된 췌도세포에 생긴 종 양으로 인구 10만 명 당 1명 정도의 발생 빈도를 보 이는 드문 종양이다.1
병합치료요법을 이용한 악성 비기능성 췌도세포종의 치료 1예
서울대학교 의과대학 외과학교실, *성균관대학 의과대학 외과학교실 이 혁 준 , 김 상 범 , 김 성 훈 , 이 광 웅 * , 서 경 석 , 김 선 회 , 이 건 욱
Multimodality Treatment of Malignant Nonfunctioning Islet Cell Tumor of the Pancreas - A Case Report
Department of Surgery, Seoul National University College of Medicine , Seoul, Korea
*Department of Surgery, Sungkyunkwan University College of Medicine, Seoul, Korea Hyuk-Joon Lee, M.D., Sang-Beom Kim, M.D., Seong-Hoon Kim, M.D., Kwang-Woong Lee*,
M.D., Kyung-Suk Suh, M.D., Sun-Whoi Kim, M.D. and Kuhn-Uk Lee, M.D.
Abstract
Nonfunctioning islet cell tumor of the pancreas is mostly malignant and has a poor prognosis. But, even in case of hepatic metastasis, the multimodality treatment including surgical resection, transhepatic arterial chemoembolization(TACE), radiofrequency interstitial tissue ablation(RITA), and systemic chemotherapy provides a better prognosis.
We report a case of the multimodality treatment for malignant nonfunctioning islet cell tumor of the pancreas. The patient was 38-year old male whose diagnosis was made by routine health check-up.
Abdominal computed tomography revealed about 20cm sized hypervascular mass in the tail of the pan- creas. After preoperative selective arterial embolization for the purpose of reducing surgical bleeding, we explored his abdomen and found the mass originating from the tail of the pancreas and expanding to the spleen and transverse colon. We performed distal pancreatectomy combined with total gastrecto- my, splenectomy, and transverse colectomy. Also, we found multiple bilobar hepatic metastatic nod- ules and performed the wedge resection for the lesion of the left lateral segment.
Postoperatively, we underwent the TACE and the RITA for the remaining right hepatic metastatic nod- ules, then performed the systemic chemotherapy with interferon-α. At postoperative 22 months, the patient was alive with regular follow up of viable right hepatic metastatic nodules.
Key Words : Nonfunctioning islet cell tumor of pancreas, Hepatic metastasis, Multimodality treatment, Transcatheter arterial chemoembolization(TACE), Radiofrequency interstitial thermal ablation(RITA)
중심단어 : 비기능성 췌도세포종, 간내전이, 병합치료요법, 경간적 동맥 색전술, 고주파 조직 부식법 Vol. 5. No. 1. 2001
책임저자 : 이건욱, 서울시 종로구 연건동 28 우. 110-744 서울대학교병원 일반외과
Tel : 02-760-2318 Fax : 02-766-3975
E-mail : [email protected]
췌도세포종은 기능성과 비기능성으로 구분되는 데, 기능성 종양은 특이 호르몬을 과다 분비하여 임 상적 증상을 유발하는 종양으로 각각의 분비하는 물질에 따라 insulinoma, gastrinoma, VIPoma, somatostatinoma, glucagonoma 등으로 구분된다.
반면 비기능성 종양의 경우는 호르몬의 과다 분비 로 인한 특이 증상은 없고, 주로 종양의 진행이 상 당히 이루어진 후 종괴 자체로 인한 복통, 황달, 복 부 종괴 등으로 나타난다.2-11
이러한 특이 증상의 부재로 인한 진단의 지연과, 60-80%의 높은 악성율로 인해,2,3,5,12 비기능성 췌도세 포종은 진단시 인접 장기 침습과 원격 전이가 동반 되는 경우가 호발하며, 따라서 근치적 절제술은 30- 60% 정도에서만 가능하다고 보고되고 있다.2-9,13,14
하지만 비기능성 췌도세포종은 성장 속도가 느리 고 덜 침습적이며, 간 이외의 장기로는 잘 전이하지 않는 특징 등으로,2,3,7,13,15간전이가 동반된 비기능성 췌도세포종의 치료가 다각도로 진행되었으며, 이에 는 전신적 화학 요법 외에도 수술적 간절제,16-19경간 적 동맥 색전술(Transhepatic Arterial Embolization
;TAE),20-23 고주파 조직 부식법(Radiofrequency Interstitial Tissue Ablation ; RITA),24,25간이식술26,27 등이 포함된다.
저자들은 다발성 간내 전이가 동반된 악성 비기능 성 췌도세포종을 외과적 절제, 중재적 방사선 요법, 면역 화학 요법을 포함한 병합 치료 요법으로 치료 한 바 있기에 보고하는 바이다.
증례
38세 남자 환자가 건강검진 상 우연히 발견된 복 부 종괴를 주소로 서울대학교병원 일반외과 외래를 방문하였다. 외부 병원에서 시행한 초음파검사 상 췌장미부 또는 좌측 부신에서 기원하는 큰 종괴가 있으며 간에도 2개의 다른 종괴가 있었다. 당뇨, 고 혈압, 결핵, 간염 등의 과거력은 없었으며 수술력도 없었다. 계통적 문진상 1년간 6kg의 체중 감소가 있 었던 외에, 복통, 변비, 설사, 구토, 혈변 등 다른 증 상은 없었다. 이학적 소견 상 환자는 특별히 아파 보이지 않았고, 황달 등은 없었다. 복부 종괴는 촉 지되지 않았다.
혈액검사 상 혈색소 수치는 13.9g/dL, 총 빌리루
빈 수치는 0.4mg/dL, B형간염 항원 및 C형간염 항 체 반응검사 상 음성이었다. 대변 잠혈 반응검사 상 음성이었고, 혈청 αFP, CEA 및 CA 19-9 수치는 각 각 5ng/mL 이하, 1.1ng/mL, 13U/mL로 정상 범위 였다. 간기능 검사를 비롯한 다른 일반적인 수술전 검사 상에서도 모두 정상 소견을 보였다.
복부 전산화 단층 촬영검사 상 췌장의 체부와 미 Fig. 3(a) Gross finding of the mass shows well-
marginated, encapsulated mass
originating from the tail of the pancreas.
It contains some cystic, hemorrhagic and necrotic portions in it.
Fig. 3(b) Microscopic finding of the mass shows some islet cell tumors stained with neuron specific enolase.
Fig. 2 Angiography shows the huge hypervascular mass supplied by pancreatica magna splenic artery and right gastroepiploic artery.
Fig. 1 Abdominal computed tomographies show about 20cm sized hypervascular well- defined mass replacing body and tail of the pancreas with metastatic nodules in the liver
부에서 기원하는 경계가 좋은 약 20cm의 과혈관성 종괴가 있으며, 간에는 약 2cm 정도의 종괴가 2개 발견되었다(Fig. 1). 수술 중 과대 출혈을 방지하기 위해 수술 전 혈관 조영술을 시행하면서 대췌장동 맥(pancreatic magna splenic artery)과 우위대망동 맥(right gastroepiploic artery)으로 동맥색전술을 시행하여 70% 이상의 혈류 차단을 만들었다(Fig.
2).
수술 소견상 지름 약 20cm 정도의 비교적 경계가 좋은 비균일성의 종괴가, 췌장의 체부와 미부에서 기원하여 횡행결장과 비장에 유착되어 있었고, 횡 행결장 주위 림프절과 위대망 및 위소망 림프절이 커져 있어서 암 침윤을 의심케 했다. 악성 복수나 복강내 전이의 소견은 없었다. 원위부 췌장절제술, 비장절제술, 위절제술 및 횡행결장절제술을 시행하 였다. 간내 병변은 수술내 초음파 검사상 간우엽에 3개 이상의 종괴가 발견되었고, 좌엽에도 제 3소엽 에 약 2cm의 종괴가 발견되어서 제 3소엽의 병소에 대해서는 쐐기형 절제술을 시행하고 우엽의 다발성 병소에 대해서는 추후에 경간적 동맥 색전술 등으 로 치료하기로 하고 수술을 종료하였다.
병변은 육안 소견상 주위 조직과 경계가 명확하며 피막에 의해 잘 둘러싸여진 21x16x12cm의 췌장에 서 기원하는 종괴이며, 내부에는 낭성 변화를 보이 는 부분과 출혈 소견을 보이는 부분이 관찰되었다 (Fig. 3(a)). 대장의 장막면과 비장의 hilum 쪽으로 는 종괴와의 유착이 심하였으나, 실질내 침습 소견 은 보이지 않았다. 현미경적 소견상 림프관내 및 신 경내 종양 침습이 관찰되었다. 종괴 주위의 34개의 림프절 중 6개에서 종양의 전이가 발견되었다. 면역 형광염색 상 chromogranin, synaptophysin, neu- ron specific enolase에 양성 반응을 나타냈다(Fig.
3(b)). 악성 췌도세포종으로 진단되었다. 간내 병변 은 3.5x2.5x2cm의 췌도세포종의 전이 병변으로 진 단되었다.
수술후 14일째 간우엽의 다발성 병변에 대하여 경 간적 동맥 색전술을 시행하였다. 제 6소엽과 제 8소 엽에 병변이 발견되었고, 제 8소엽의 병변에 대해서 는 전반적인 lipiodol의 침착이 이루어졌으나 제 6 소엽 병변에 대해서는 주로 아랫쪽 부위에 국한하 여 침착이 형성되었다. 수술후 20일째에는 고주파
조직 부식법(radiofrequency interstitial tissue abla- tion ; RITA)을 제 5소엽과 제 8소엽의 전이 병변에 대하여 시행하였다. 환자는 수술후 제 23일째 특별 한 합병증 없이 퇴원하였다.
수술후 1개월째 시행한 복부 전산화 단층 촬영상 제 5소엽과 제 6소엽에 새로운 병변이 발견되었고 수술후 4개월째 상기 병변에 대해 경간적 동맥 색전 술을 1회 추가 시행하였다. 수술후 5개월째부터 Interferon-α를 이용한 면역화학요법을 병행하였으 며 수술후 22개월째인 현재 11회의 Interferon-α 치료를 시행하였으며 현재 간우엽의 다발성 병변에 대한 추적관찰을 계속하고 있다.
고찰
비기능성 췌도세포종은 전체 췌도세포종의 15- 30% 정도를 차지하며,2,3,5,9,10 악성 췌도세포종만을 대상으로 할 때는 45-60%가 비기능성 췌도세포종 으로 보고되고 있다.6,7,14,15
남자에게 조금 더 호발하며 진단시의 평균 연령은 50-60세이다.2-15대부분이 5cm 이상의 큰 종괴를 형 성하며, 50% 이상이 췌장의 두부(head)에서 발생한 다.2,3,7,13,14
현미경적 소견으로는 일반적인 췌도세포 종의 특징과 함께 neuron specific enolase, chro- mogranin, pancreatic polypeptide 등에 염색이 되 는 성질을 가진다.10,12,28,29
다른 신경 내분비 종양과 마찬가지로 1) 신경, 혈 관 등의 침습 여부와 2) 전이 병변의 여부로 양성과 악성을 구분하는데, 60-80% 정도의 비기능성 췌도 세포종이 악성으로 보고되고 있으며,2,3,5,12근치적 절 제율은 보고자에 따라 차이를 보이나 대체로 30- 60%에서 완전 절제가 가능한 것으로 보고되고 있다 (Table. 1).2-9,13,14
이러한 높은 악성도와 낮은 절제율을 보이는 이유 는, 비기능성 췌도세포종이 기능성 췌도세포종과는 다른 종양의 특성을 가지기 때문이라기보다는, 기 능성 종양에서 보이는 내분비적 특이 증상이 없이 종양 자체에 의한 증상, 즉 복통, 황달, 복부 종괴, 체중 감소 등이 나타날 때까지 진단이 되지 않기 때 문으로 생각된다.8,9,28
반면, 최근의 연구일수록 절제율이 증가하는 경향 을 보이는데 이는 진단 발견의 발전에 따른 조기 진
단의 비율이 높아지기 때문으로 생각된다. 1994년 White 등은 28명을 대상으로 한 후향적 연구에서, 기능성 췌도세포종과 비기능성 췌도세포종 간의 전 이 비율, 절제율, 생존율의 차이가 없음을 보고한 바 있다.9
자연 경과상 비기능성 췌도세포종의 5년 생존율은 대략 30-40% 정도로 알려져 있으며,2,6,13 수술적 제 거가 유일한 일차적 치료로 인정된다. 원격 전이가 없는 췌도세포종의 근치적 절제가 이루어진 경우 70-80% 정도의 5년 생존율을 보인다.7,13,14
1993년 Evans 등은 단일 보고로는 가장 많은 73명 의 악성 비기능성 췌도세포종 환자를 대상으로 한 연구에서, 원격전이가 없는 경우에는 수술적 절제 가 이루어진 경우 5년 생존율이 72%로 비수술군의 44%보다 유의하게 증가하였으나, 원격전이가 동반 되어 있는 경우에는 원발부위의 제거가 생존율의 향상에 도움을 주지 못한다고 보고하였다.13즉, 전 이 부위의 치료가 원발부위 치료와 병행되지 않으 면 치료 자체가 의미가 없음을 보인 것이다.
악성 췌도세포종의 전이는 90% 정도에서 간내 전 이이며, 많은 경우에서 간내 전이가 유일한 전이 장 소로 발견된다.2,7,13,15따라서 간내 전이 병변의 효과 적인 치료 여부가 환자의 예후를 결정하는 가장 민
감한 인자로 작용할 것으로 예상된다.
1990년도에 들어서면서부터 악성 췌도세포종의 간내 전이 병소에 대한 치료 효과에 대한 연구가 활 발하게 진행되었다. 간내 전이의 치료 방법으로는 수술적 간절제,16-19경간적 동맥 색전술(Transhepatic Arterial Chemoembolization;TACE),20-23고주파 조직 부 식 법 (Radiofrequency Interstitial Tissue Ablation;RITA),24,25 간이식술26,27 등이 있다. 이들 연 구의 대부분이 매우 작은 환자군을 대상으로 시행 된 결과로 생존율의 산출이나 대조군과의 비교 분 석은 거의 시행되지 못하고 있다.
McEntee 등은 3명의 비기능성 췌도세포종을 포함 하는 37명의 간내전이를 동반한 악성 신경 내분비 종양 환자를 대상으로 한 연구에서, 17명의 환자에 서 완전 절제가 이루어졌으며 평균 19개월의 추적 관찰 기간 동안 10명이 재발의 증거 없이 생존 중임 을 보고하였다.16 Que 등도 74명을 대상으로 하는 비슷한 연구에서 73%의 4년 생존율을 보고한 바 있 으며,17Carty 등도 16명의 환자에서 완전 절제가 이 루어지는 경우 79%의 5년 생존율을 보고하였다.18 Dousset 등은 34명의 간전이를 동반한 악성 신경내 분비 종양 환자 중 12명에서 완전 절제를 시행하여 62%의 5년 생존율과 52%의 5년 무병생존율을 보고 Table 1. Summary of Treatment Results of Nonfunctioning Islet Cell Tumor of the Pancreas
Author Institute Year Case NFacase Age Sex Malignancy Resectablilty Survival Dial Lahey Clinb. 1985 33 11(33%) 52 6:5 9(82%) 8(72%) Overall 5YSRc62%
Eckhauser Michigan Univd. 1986 11 - 58 3:8 - 3(27%) Overall Mean 23moe Broughan Clevaland Clin. 1986 84 21(25%) 58 10:11 12(60%) 12(57%) In NF, 5YSR 63%
Thompson Mayo C.(65-84) 1988 58 27(46%) 54 33:25 - 10(37%) In NF, 3YSR 58%
Kim Loyola Univ. 1989 20 13(65%) 52 12:8 - 5(38%) In CRf, mean 75mo Cheslyn
London 1993 20 - 44 10:10 - 10(50%) In CR, median 36mo - Curtis
Evans MD Anderson 1993 73 - 54 41:32 - 19(26%) In CR, 5YSR 72%
White Nebraska Univ. 1994 28 9(32%) 61 5:4 - 4(44%) In NF, 2yrDFSg40%
Lo Mayo C.(85-93) 1996 64 34(53%) 55 36:28 - 12(35%) In CR, 3YSR 80%
Madura Indiana Univ. 1997 44 14(32%) 54 11:3 >50% 13(93%) Overall mean 35mo Lam Hong Kong 1997 53 15(28%) 48 7:8 3(20%) - -
Furukawa Japan 1998 16 - 50 9:7 5(31%) 14(88%) In CR, 5YSR 83%
aNF : non-functioning tumor. bClin : clinic cYSR : year survival rate
dUinv. : University emo : month fCR : curative resection gDFS : disease free survival
하면서 절제가 가능한 경우 적극적 절제만이 생존 율의 증가를 가져올 수 있다고 주장하였다.19
경간적 동맥 색전술은 1) 악성 비기능성 췌도세포 종이 비교적 천천히 자라며, 2)간 이외의 부위로는 잘 전이하지 않고, 3) 간내 전이병소가 대부분의 혈 류 공급을 간동맥에서 받는다는 사실 등에 이론적 근거를 두고 있다.7,21,30
1993년 Ruszniewski 등은, 비기능성 췌도세포종 의 경우 carcinoid 종양과는 달리, 경간적 동맥 항암 색전술이 전신적 항암요법과 비교하여 생존율의 차 이가 없다고 보고하였지만,20 1994년 Moertel 등은 46명의 악성 췌도세포종 환자와 65명의 carcinoid 종양 환자를 대상으로 한 연구에서 악성 췌도세포 종의 경우 60% 이상의 종양 억제 효과와 35개월의 중앙 생존 기간을 보고하면서, 오히려 췌도세포종 이 carcinoid 종양에 비해 색전술의 효과가 더 높았 다고 주장하였다.21 또한, Naka 등은 2명의 간전이 가 동반된 악성 비기능성 췌도세포종 환자에서 수 술적 절제와 경간적 동맥 색전술을 함께 시행하여 각각 2년, 3년 반 동안 생존 중임을 보고하였고,22 Fanconi 등도 12명의 악성 췌도세포종 환자에서 35 개월의 중앙 생존 기간을 보고한 바 있다.23
고주파 조직 부식법(Radiofrequency Interstitial Tissue Ablation;RITA)은 간내 병변에 대해, 병변 외 에 그 주위까지 조직 괴사를 시킬 수 있다는 점에서 간내전이 병소에 대해 최근 많이 이용되는 방법이 다.24 1997년 Siperstein 등은 1명의 비기능성 췌도 세포종을 포함하는 6명의 신경내분비 종양 환자의 간내전이 병소에 대해, 고주파 조직 부식법을 시행 하여 전례에서 종양의 괴사를 보고하였다.25
일반적으로 전이성 간내 종괴는 간이식술의 적응
이 되지 않는 것으로 알려져 있으나, 췌도세포종의 경우에는 종양의 상기한 특성들에 근거하여 선택적 으로 간이식술이 시행된 바 있다. Makowka 등은 5 명의 다발성 간전이가 동반된 신경내분비 종양 환 자에서 간이식술을 시행하여 1명의 급성 거부 반응 에 의한 사망과 1명의 다른 암으로 인한 사망 외에, 나머지 3명에서 각각 7개월, 16개월, 34개월 동안 무병 생존 중임을 보고하였다.26Curtiss 등도 2명의 악성 비기능성 췌도세포종 환자에서 간이식술을 시 행하여 각각 12개월, 30개월 동안 무병 생존 중임을 보고하였다.27그러나 Dousset 등은 9명의 간이식술 을 시행한 환자 중 2명만이 무병 생존 중임을 보고 하며 보다 엄격한 기준을 가지고 수술을 해야 한다 고 주장하였다.19
비기능성 췌도세포종의 항암 치료는 기능성 췌도 세포종과 비교하여 큰 차이가 없는 것으로 알려져 있다. 1968년 Eriksson 등은 9명의 비기능성 췌도세 포종 환자를 Interferon으로 치료하여 67%(6명)의 반응율을 보고하였다.31또한 1992년 Moertel 등은, 이전까지 주로 사용되던 streptozocin과 fluo- rouracil 병합 치료보다 streptozocin과 doxorubicin 의 병합 치료가 더욱 효과적임을 보고하여 현재 항 암 요법의 근간을 이루었다.32
기능성 췌도세포종에 효과를 보이는 octreotide는 비기능성 췌도세포종의 경우에는 그 효과가 떨어지 는 것으로 알려져 있다. 그러나, 1999년에 Frank 등 은 octreotide와 α - interferon의 병합 요법을 사용 하여, 4명의 비기능성 췌도세포종을 포함하는 21명 의 octreotide에 반응이 없었던 신경 내분비 종양 환 자에서 생존율의 유의한 증가를 보고한 바 있다.33
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