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성인에서 제2형 당뇨병을 동반한 울프람 유사 질환 1예
최승욱·배수경·김현수·김경록·허기환·임성협1·홍영애2·정성창
동강병원 내과, 안과1, 진단검사의학과2
Received: 28 October 2009, Accepted: 5 January 2010 Corresponding author: Sung Chang Chung
Department of Internal Medicine, Dongkang Medical Center, 123-3 Taehwa-dong, Jung-gu, Ulsan 681-711, Korea
Tel: +82.52-241-1225, Fax: +82.52-241-1146, E-mail: [email protected]
A Case of Wolfram Like Disorder with Type 2 Diabetes Mellitus in an Adult
Sung Uk Choi, Soo Kyung Bae, Hyun Soo Kim, Kyung Rok Kim, Ki Hwan Hur, Sung Hyup Lim1, Young Ae Hong2, Sung Chang Chung
Departments of Internal Medicine, Opthalmology1, Laboratory Medicine2, Dongkang Medical Center, Ulsan, Korea
Wolfram-like disorder is one of the WFS1-related disorders that are caused by mutation of the WFS1 genes. WFS1-related disorders are classified as Wolfram syndrome, Wolfram like disorder and nonsyndromic low-frequency sensorineural hearing loss (DFNA6/
14/38). Wolfram syndrome is known to DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness), and it is an autosomal-recessive disorder that predisposes a patient to developing type 1 diabetes in association with progressive optic atrophy, and the disease shows various phenotypes. Wolfram like disorder is an autosomal-dominant disorder that predisposes a patient to develop type 2 diabetes in association with optic atrophy and hearing impairment. We experienced a case of Wolfram like disorder with diabetes, optic atrophy and sensorineural hearing loss in a 28-year-old woman who was admitted to our hospital. Our case demonstrated the E737K missense mutation on the WFS1 gene, which has been previously reported in the medical literature. The diagnosis of WFS1-related disorder was confirmed by the clinical features and molecular genetic testing of the WFS1 gene.
(Endocrinol Metab 25:131-134, 2010)
Key Words: Wolfram like disorder, WFS1-related disorder, Wolfram syndrome
CASE REPORT
서 론
울프람유사질환은 WFS1 관련질환중에하나로서아주드문질
환이다. WFS1 관련질환은 WFS1 유전자의돌연변이에의해서야기
되는질환으로 GeneReviews에선울프람증후군, 울프람유사질환, 비증후군적저주파감각신경난청(DFNA6/14/38)으로분류하였다. 울프람증후군은 1938년 Wolfram 등[1]에의해처음보고되었다. 요 붕증, 당뇨, 시신경위축, 난청이특징적으로나타나므로 DIDMOAD (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness) 라고도[2] 불리는상염색체열성유전질환이며이밖에정신질환, 운 동실조등신경학적증상및성선기능저하증등내분비학적이상 도동반가능하며당뇨, 시신경위축이대부분에서나타난다. 울프람 유사질환은울프람증후군과유사하나비교적발병연령이늦으며 주로제2형당뇨및상염색체우성유전질환이며당뇨, 난청, 시신경
위축및정신질환외다른울프람증후군증상은나타나지않는다.
WFS1 유전자는염색체4번단완에위치하며 8개의엑손으로구성
된유전자로서 wolframin이라는 단백질을생성한다. Wolframin은 세포질세망에존재하면서단백질가공(processing) 및세포막간의 이동(membrane trafficking)을조절한다. 특히 WFS1 돌연변이 시
β-cell의세포자연사에중요한역할을하는것으로알려져있다[3].
치료는이환질환에대한대중요법이며친족에대해서는유전자검 사및향후발현에대한정기검진과유전상담이필요하다.
저자들은체중감소, 다음, 다뇨, 시력및청력감소를주소로내원
한 28세여자에서 WFS1 유전자돌연변이를확인한 wolfram 유사
질환을경험하였기에문헌고찰과함께보고한다. 증 례
환자: 28세여자
주소:체중감소와시력및청력감소
현병력:내원 6개월전부터청력감소및양안빡빡하고건조한느 낌을동반한시력감소및다음, 다뇨가발생하였으며 2달전부터 5 Endocrinol Metab. 25(2):131-134, June 2010
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Choi SU, et al.
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kg 가량의체중감소가있어본원외래로내원하였다. 과거력:고혈압, 결핵, 간염의병력은없었다.
가족력:외할머니가당뇨환자였으며어머니는 20대에진단된당뇨 및진행성시야저하를동반한실명이있었으며 40대에사망한상태 로사망원인은명확치않았다. 첫째, 셋째언니또한임신시진단된 당뇨로투약중이었다(Fig. 1).
사회력:특이사항없었다.
진찰 소견:내원당시신장은 150 cm, 체중은 46 kg이었고, 평소 체중은 51 kg이었다고하였다. 혈압은 110/80 mmHg, 맥박은분당
80회, 체온은 36.8℃였으며흉부, 복부검진및신경학적검사상에
서이상소견은없었다.
검사실 소견:내원당시말초혈액소견은혈색소 14.8 g/dL, 헤마토 크리트 44.6%, 백혈구 8,100/mm3 (중성구 63%), 혈소판수 294,000/
mm3, 요검사상요비중 1.030, 요당(4+), 요단백질음성, 케톤체(3+), 혈청화학검사상대부분정상범위였으나 LDH 740 IU/L, 총콜레스 테롤 249 mg/dL, 혈당 363 mg/dL, HbA1c 14.5%, microalbumin/
creatine ratio 42.85 µg/mg, C-peptide 2.31 ng/mL이었다.
안저검사:시야검사상양이측반맹및안저검사상시신경위축소 견보였다.
청력검사:순음청력검사상좌측귀는전농상태이며우측귀에는
34 dB의경도난청소견관찰되었으며청성뇌간유발반응검사에서
좌측귀에는반응관찰되지않고우측귀에는 40 dB의자극에반응
관찰되었다.
방사선 검사:흉부 X-선검사는정상이며 뇌자기공명영상또한 시신경교차및뇌위축소견등은보이지않았다.
분자유전학 검사: WFS1 유전자직접염기서열분석검사상 737번째 codon 즉, 2,209번째염기인 glutamate가 lysine으로치환된 hetero- zygous mutation을보였다(Fig. 2). 형제자매의분자유적학검사등 은거부하여이루어지지않았다.
치료 및 임상경과: 상기 환자의 분자유전학적 검사에서 보인 E737K 미스센스(missense) 점돌연변이는기존에보고된바[4] 있고
임상소견으로보아 wolfram 유사질환으로식이요법및인슐린투
여외증상요법유지하면서외래경과관찰중이다.
고 찰
WFS1 관련질환은 WFS1 유전자의 돌연변이에의해서야기되는
질환으로울프람증후군, 울프람유사질환, 비증후군적저주파감 각신경난청이있다. WFS1은 1998년 Inoue 등[5]에의해명명되었으 며 8개의액손으로구성된 4번염색체단완에위치하는 유전자이
다. 890개의아미노산정보를가지고있으며주로세포질세망에존
재하면서뇌, 췌장, 심장, 인슐린종 등에서발현한다. 이유전자는
wolframin이라는 단백질을 생산한다. Wolframin은세포질세망에
존재하면서단백질가공및세포막간의이동, 칼슘항상성을조절한 다[6]. WFS1 돌연변이시세포내 wolframin이감소하며이로인해세
포기능저하를야기한다. 특히β-cell의세포자연사과정을유도하
Fig. 2. Result of direct sequencing of genomic DNA in WFS1 gene of our patient, direct sequencing reveals G to L mutation at nucleotide 2209 in 737 codon.
Fig. 1. Pedigree of the family, arrow indicates patients.
E737K, 2209G > A Diabetes
Ophthalmic problem Hearing loss Expired
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여세포자멸에중요한역학을하는것으로알려져있다[3].
울프람증후군은상염색체열성으로유전하며점진적으로진행 하는신경변성질환이다[5]. 유병률은영국에선 77만명중에 1명으
로보고한바있다[7]. 특징적으로당뇨와시신경위축이유년기에
발생하며감각신경성난청과점차진행하는신경학적이상즉, 운동 실조, 말초신경염, 치매, 정신질환및신경성방광염같은요로이상 등이발생할수있다. 또한성선기능저하증도동반될수있다. 임상 적발현은다양하며 Barrett 등[7]은진단에 15세이하에서발병한
당뇨및시신경위축기준으로할시양성예측치 83%, 음성예측치
1% 보였다고보고한바있다.
당뇨는임상적으로는대부분제1형당뇨와같으나차이점은비자 가면역성당뇨이며평균 6세에서발병한다[7]. 부검시β-cell이소실 되어있으며[8] 비교적당뇨에의한미세혈관합병증즉, 당뇨성망막 병증및신증의유병률은전형적인제1형및 2형당뇨보다낮게보 고되고있다. 이는 wolframin의기능소실에의한β-cell 파괴및인 슐린분비저하가유발되지만일부분분비기능이남아있어제1형당 뇨에비해혈당조절이비교적잘되며이로인해미세혈관합병증이 낮은것으로생각된다[9].
시신경위축도거의대부분발병한다. 당뇨발병이후에발병하며 평균발병연령은 11세이며점차진행되는양상을나타낸다[7]. 당뇨 및시신경위축이후감각신경성난청이발병되며고주파성이며주
로유년기에남성보다여성에더많이발현한다. Pennings 등[10]은
이에대해서 estrogen의관련성을제시하였다. 점차진행되는양상
을나타내고이로인해언어인지장애또한유발가능하므로정기적 인청력, 언어인지검사및필요시청력보조기를사용할수있다.
신경학적이상은 3분의 2에서발생하고평균 30세에서발병한다. 이또한점차진행되는양상을나타내며방사학적검사상뇌위축소 견등을보인다. 증상으로는소뇌및뇌간이환에의한운동실조와 중추성수면무호흡그외치매, 정신병적질환, 자살등이있으며자 살과관련된돌연변이로 H611R 변이가보고된바있다[11]. 이외내분 비학적이상으로요붕증및성선기능저하등이보일수있다. 요붕증 은 vasopressin 전구체의가공장애[12] 또는시각교차위핵과뇌실겉 핵의변성으로[13] 인한것으로생각되며 vassopressin 및 desmopres- sin의비강내및경구투여에일반적으로잘반응한다. 성선기능저하 증은주로남자에서더호발하며여자에선주로월경장애등이나타
나지만임신도보고된바있다[7]. 울프람증후군의평균수명은 30세
(25-49세)이며사망원인으로는중추성호흡부전, 자살등이있다[7].
울프람유사질환은울프람증후군과거의유사하다. 상염색체우 성질환으로즉, 이종접합체 WFS1 돌연변이로야기되며당뇨, 시신 경위축, 감각신경난청, 정신병적질환이나타날수있으며그외울 프람증후군증상은없다. 당뇨는비교적발병연령이늦으며제2형 당뇨로발현된다. 아직까지울프람유사질환은거의보고된 적이 없으며 Valéro 등[18]은 WFS1 돌연변이와함께상염색체우성으로
유전되는제2형당뇨및선천성난청을보고한바있고, Eiberg 등
[19]은상염색체우성으로유전되는시신경위축, 난청, 내당능장애
를보고한적이있다.
비증후군적저주파감각신경난청은 WFS1 돌연변이를 동반하며 상염색체우성으로유전되며저주파영역의난청외에는다른임상 적발현이없다.
진단은다양한임상적특징및분자유전학적검사로가능하며진 단시가족구성원에대한유전자검사및혈당검사, 청력검사, 안저 검사를시행해야한다. 울프람증후군은상염색체열성질환으로유
전자검사를통해무증상의 WFS1 이형접합보인자유무를확인할
수있으며차후유전상담을시행하여야겠다. 이형접합보인자는저 주파감각신경난청, 우울증, 자살, 당뇨의유병률이높은것으로알
려져있다[14,15]. 유전자형과표현형의 관계는아직불명확하며같
은돌연변이를가진타인및가족조차도표현형의정도가다양하다
[16]. 다만유전자검사상심한비활동돌연변이즉, 삽입또는결손
에의한무의미돌연변이시과오돌연변이같은경한비활동성돌 연변이보다심한임상양상과나쁜예후를나타낸다[17]. 즉과오돌 연변이가없는경우좀더일찍임상적으로발현된다.
본예에서는 WFS1 유전자검사에서 737번째 codon, 즉 2,209번 째 nucleotide가 glutamate에서 lysine으로전환된 것으로기존에 보고된바있는돌연변이다[20]. 환자는이형접합체돌연변이를가지 고있으며가족력상어머니가 20대에진단된당뇨및진행성시야저 하를동반한실명이있었음을보아어머니로부터유전가능성을추 측할수있으며임상소견상울프람유사질환, 즉제2형당뇨, 시신 경위축, 감각신경성난청이발현된바울프람유사질환이합당하다 하겠다. 다만모친이조기에사망함에따라모친의돌연변이를확인 할수없었으며환자의가족들에대한정확한유전자검사및선별 검사또한거부하여시행하지못한점이미흡하다하겠다.
일반적으로사용되는 WFS1 유전자에대한직접염기서열분석검 사는울프람증후군의 90%에서돌연변이를보이고큰결손또는중 복돌연변이는검출하기어려운것으로알려져있다[16]. 임상적으로 울프람증후군이의심되나염기서열분석검사에서음성시결손/중 복분석법을시행해야한다.
치료는현재까지는불행히도발현된증상에 대한대중요법이다. 다만가족구성원에대한유전자검사및발병가능한증상에대한 선별검사를 시행할 수있고특히 WFS1 관련질환의자녀에 대한
WFS1 돌연변이유무를파악하고유전상담및심리적안정제공등
이중요하다하겠다.
요 약
울프람유사질환은 WFS1 관련질환중하나이며 WFS1 관련질환
은당뇨, 시신경위축, 난청등을특징으로하는유전질환이다.
Choi SU, et al.
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아직까지유병률에비해서국내에서보고된바가없다. 이는일반 적으로의료인에게 WFS1 관련질환이아직까지보편적으로알려져 있는않은것과도관련있다고하겠다. 이른시기에당뇨, 청력소실
및시신경위축이있다면 WFS1 관련질환을염두에두어야한다.
저자들은 WFS1에대한 WFS1 유전자돌연변이보고는전세계적
으로다양하게보고되고있으나국내에선아직보고된 바가없어 본예를보고하는바이다.
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