대한소화기학회지 2005;45:312-320 □REVIEW□
서 론
위장관은 림프절외 림프종의 가장 흔한 호발 부위이며 점 막연관림프조직(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT) 림프종을 포함한 원발 위 림프종은 위의 악성 종양 중 5%
미만이다.11983년Isaacson과Wright가 저등급MALT림프 종의 개념을 제시한 이후로, 2001년World Health Organi-
분류에서는
zation (WHO) extranodal marginal zone B cell
로 취급되었다 lymphoma .2,3
림프종은 가 위장관에서 발생하며 가장 호
MALT 50-60% ,
발하는 장기는 위이고 위장관 이외에 폐 요로 타액선 갑, , , , 상선 안구 부속기 담낭 등에서도 발생한다, , .4-9 저등급 위
림프종의 약 이상에서
MALT 90% Helicobacter pylori(H.
pylori)감염이 증명되고,H. pylori감염이 위MALT림프종 의 발생에 중요한 역할을 한다.10,11위MALT림프종은 림프 절 내 림프종과는 달리 비교적 위장관 내에 국한되어 근치 절제로 완치가 가능하거나,H. pylori제균 요법으로 관해가
저등급 점막연관림프조직형 위 림프종
인제대학교 의과대학 부산백병원 내과학교실
지삼룡․설상영
Low-grade Mucosa-associated Lymphoid Tissue Lymphoma of Stomach
Sam Ryong Jee, M.D., and Sang Young Seol, M.D.
Department of Internal Medicine, Inje University College of Medicine, Paik Hospital, Busan, Korea
Stomach is the most common site of primary extranodal lymphoma. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma is a unique type of extranodal lymphoma which is associated with Helicobacter pylori (
H. pylori). The development of low-grade MALT lymphoma of stomach is dependent on H. pylori. A transformed clone carrying the translocation t(11;18)(q21;q21) forms a MALT lymphoma, the growth of which is independent of H. pylori and will not respond to bacterial eradication. And inactivation of the tumor suppressor genes, p53 can lead to high-grade transformation. Endoscopic ultrasound (EUS) is essential to document the extent of disease and is superior to CT scan in the detection of spread to perigastric lymph nodes and follow-up EUS may determine the response to therapy and detect the relapse in early phase. Lesions that are confined to the mucosa or submucosa of gastric wall can be successfully treated with H. pylori eradication. Those low-grade MALT lymphomas that are not H. pylori positive or do not respond to antibiotic therapy can be treated with surgery, radiation, or chemotherapy. Follow-up is critical in all patients who have been treated with H. pylori eradication and consists of multiple endoscopic biopsies and EUS. (Korean J Gastroenterol 2005;45:312-320)
Key Words: Gastric MALT lymphoma; H. pylori; H. pylori eradication; EUS
접수: 2005년 3월 29일
연락처 설상영: , 614-735,부산시 부산진구 개금동633-165 인제대학교 의과대학 부산백병원 내과학교실 Tel: (051) 890-6536, Fax: (051) 892-0273 E-mail: [email protected]
Correspondence to: Sang Young Seol, M.D.
Department of Internal Medicine, Paik Hospital, Inje University College of Medicine, 633-165 Gaegeum-dong, Busanjin-gu Busan 614-735, Korea
Tel: +82-51-890-6536, Fax: +82-51-892-0273 E-mail: [email protected]
지삼룡 외1인 저등급 점막연관림프조직형 위 림프종. 313
유도될 수 있어 최근 관심을 모으고 있다.
본 론
임상 특징 1.
저등급 위MALT림프종의 호발연령은50-60대이며 국내, 보고에서는 호발연령이40대가 많고, 남녀 성비는 여성에서 약간 많거나 비슷하다.12-17증상은 상복부 동통이 제일 많으 며 소화불량 오심 및 구토 등을 호소하고 상부위장관 출, , , 혈인 경우도 있으며 무증상으로 우연히 발견된 경우도 있, 다.14,16,18
내시경 및 조직 소견 2.
병변의 위치는 주로 전정부와 위각부 위하체부이다, .13,18,19 병변의 모양은 궤양과 미란이 가장 흔하며 대부분 경계가, 불분명하고 비후된 염증 병변에 생기고 점막 소결절 융기, , 병변 점막 비후가 관찰되나 육안으로는 이상 없이 진단되, , 기도 한다.13,19-21고등급의 위 림프종 병변은 점막하 종양의 특징을 보이면서 궤양을 동반하거나 깊은 궤양이 있고 궤, 양 주위의 경계가 직각으로 들어올려지는 경우 거대추벽을, 동반하는 경우 병변이 심한 정도에 비해 위신전도가 잘 유, 지되는 경우가 많다.16 저등급MALT 림프종이 조기위암으 로 오진되거나 고등급 림프종이 진행 위암으로 오진되기, 쉬우며 위, MALT 림프종은 악성도에 따라 내시경 소견이 다르다 난치 궤양이나 악성 궤양을 시사하는 내시경 소견. 임에도 생검결과가 양성인 경우에는 점막절제술과 같은 보 다 정확한 조직검사나 면역조직화학염색가 필요하다.
저등급 위MALT림프종의 조직 특징은 종양 세포인 중심 구 유사(centrocyte-like, CCL)세포 증식 형질세포 침윤 주, , 위 조직과 분비선에 침투하여 파괴하는 특징적인 림프상피 병변(lymphoepithelial lesion, LEL)등이다.22종양 세포는 미
Grade Description
0 Normal Scattered plasma cells in 1 Chronic active gastritis Small clusters of lympho 2 Chronic active gastritis with florid
lymphoid follicle formation
Prominent lymphoid follicles No LELs
3 Suspicious lymphoid infiltrate in LP, probably reactive
Lymphoid follicles surround LP and occasionally into 4 Suspicious lymphoid infiltrate in
LP, probably lymphoma
Lymphoid follicles surround into epithelium in small 5 Low-grade B-cell lymphoma of
MALT Presence of dense diffuse MALT, mucosa-associated lymphoid tissue; LP, lamina propria; LEL, ly Table 1. Histologic Scoring for Diagnosis of MALT Lymphoma
314 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 45, No. 5, 2005
만성으로 고유판으로 확장해 들어가 점막근육의 상하층에 위치하는 반응 여포(reactive follicle)주위에서 자란다 종양. 세포들이 여포 중심으로 들어가서 ‘follicular colonization'이 라고 불리는 병변을 형성하면 여포 림프종과 유사하게 보인 다 결과적으로 배 중심. , (germinal center)이 작은 종양 세포 들로 대치되고 종양 세포들은 형질세포로 분화하거나 보, , 다 큰 대세포 종양 세포로 변한다.23 MALT 림프종은 주로 작은 크기의 림프구로 이루어진 종양이며 중심모세포(cen- 나 면역모세포 처럼 보이는 대세포가 출 troblast) (immunoblast)
현할 수는 있으나 그 수가 적고 이들이 충실성의 세포 군집, 이나 판상으로 증식된 병소를 보이면 diffuse large B-cell
로 진단한다 lymphoma (DLBCL) .
년 등이 발표한 등급 체계 가
1993 Wotherspoon 5 (Table 1) 림프종의 진단에 필요한 조직 기준으로 널리 사용된 MALT
다 이 중. score 5병변은MALT림프종이며score 3, 4병변 은 단클론이 증명되어야 MALT 림프종으로 진단한다.24
생물학 측면 3.
림프종은 단핵구 혹은 중심구 모양을 가진 세포
MALT B
림프종이며 외투대, (mantle zone)의 바깥층인 변연대(margin- 에서 기원한다 림프종은 세포 타입의 단클 al zone) . MALT B
론으로 형성되며 면역 표현형은, CD5, CD10, CD23항원에 음성이나CD19, CD20, CD21항원에는 양성이다. BCL-2단 백질은 저등급MALT림프종에서 양성으로 고등급, MALT 림프종에서는 주로 음성을 보인다.25
위MALT 림프종의 세포유전학 검사에서 t(11;18)(q21;
는 흔히 보이는 염색체 이상이다
q21) .26,27역전사 중합연쇄-
반응을 이용한 대단위 연구에서 위MALT림프종의30-40%
에서t(11;18)(q21;q21)가 관찰되나, DLBCL에서는 관찰되지
않는다.28-34t(11;18)염색체 전좌는11q21염색체의 절단점인
세포자연사 억제 기능을 소유한API2유전자와MALT1유 전자의 전좌에 의한 융합으로 chimera 유전자가 형성되기 때문이며,28이chimera유전자의 이상 유무는H. pylori제균 효과를 예측하는 중요한 지표이다.33,35또한 위MALT림프 종에서t(11;18)를 보일 경우 진행된 시기의 질병일 가능성 이 있다.34,36,37
와 는 림프종의
t(1;14)(p22;q32) t(1;2)(p22;p12) MALT 5%
이하에서 관찰되지만, MALT 림프종에서만 관찰된다.38,39 는 의 과발현을 유발하고 를 활 t(1;14)(p22;q32) BCL10 , NF- Bκ 성화하여 림프종 발생에 관여한다 종양억제유전자인. p53의 불활성화는 손상된 DNA를 복제하고 염색체의 이상 분리, 등을 통해 악성세포 전환에 관여하는데 저등급, MALT 림 프종에서는19%에서 관찰되고 고등급에서는, 33%에서 관 찰된다.40이외에도trisomy 3, c-myc유전자 이상, p15/p16 유전자의hypermethylation, Fas유전자의 돌연변이 등이 관
찰된다.38,41-44
4. Helicobacter pylori의 역할
저등급 위MALT림프종의 약90%이상에서H. pylori감 염이 증명되었고,H. pylori감염이 위MALT림프종 발생에 중요한 역할을 한다 고등급 림프종의. H. pylori 검출률은
이며
27% ,16림프종 침윤도 및 악성도와H. pylori감염률 감 소는 서로 연관이 있다.45
실제 정상 위 점막에는 림프 조직이 없으나H. pylori감염 에 의한 만성 위염의 결과 위점막에 림프 조직들이 축적되 고 림프 여포가 형성된다.11,46MALT에서H. pylori특이 세T 포가 증식하고 이, T세포가 종양 면역글로불린과IL-2의 유 리를 증가시키며 기억, B세포의 분화와 성장에 신호를 전달 함으로써 단클론B세포가 증식하여 MALT 림프종이 발생
한다.47,48위MALT림프종 세포를 배양하면 특정H. pylori균
주에서만 증식이 일어나며 여기에서 T세포를 제거하면 활 동성이 사라지며 또한 림프종 이외에 존재하는, T세포는H.
pylori자극에 반응하지 않는다.48따라서 위, MALT림프종
에서 B세포의 성장은 T세포에 의존한다 사이토카인의 결. 함과T세포에 의한 세포독성 조절의 실패, B세포 세포자연 사의 저하 등도 MALT 림프종의 형성에 관여한다.49
또한, CagA (cytotoxin-associated antigen)유전자 발현을 보 이는H. pylori균주가 위MALT림프종을 잘 일으킨다고 하 지만,50Cag발현군과 비발현군 사이에 차이가 없다는 보고 도 있다.51
그러나 대부분의H. pylori위염은MALT림프종으로 진 행하지 않으며,H. pylori감염 외에 환경 요인 면역학 요인, 또는 개인적인 유전인자가MALT림프종 발생에 영향을 미 친다.52
진단검사 5.
위 MALT 림프종에서 내시경 조직검사는 진단 및 세포 조직형 파악에는 도움이 되지만 치료 방침과 예후 결정에
IE Lymphoma restricted to GI tract on one side of the diaph IE1 Infiltration limited to mucosa and submucosa
IE2 Lymphoma extending beyond submucosa
IIE Lymphoma additionally infiltrating lymph nodes on same s IIE1 Infiltration of regional lymph nodes
IIE2 Infiltration of lymph nodes beyond regional nodes IIIE Lymphoma infiltrating GI tract and/or lymph nodes on bot IVE Localized infiltration of associated lymph nodes together with diffu GI, gastrointestinal.
Table 2. Ann Arbor Classification of Extranodal Lymphoma (Mo
Jee SR, et al. Low-grade Mucosa-associated Lymphoid Tissue Lymphoma of Stomach 315
있어 중요한 종양의 침윤 범위 및 국소 림프절 전이 여부 파악에는 도움이 되지 않는다 종양의 침윤 정도와 국소 림. 프절 전이 여부에 따라 약물 치료가 가능하므로 이를 위해 초음파내시경을 사용한다 또한 초음파내시경 검사를 이용. 하여 치료효과 판정 및 내시경 조직검사의 위음성률을 보완 할 수 있다.53,54
림프종의 침윤 정도는 초음파내시경 검사 시 민감도 89%, 특이도97%,전체 정확도는95%이다.55위MALT림프종에 서 점막층과 점막하층에 국한된 병변 즉, Ann Arbor 분류
에서 에 해당하는 병변은
(Table 2) IE1 H. pylori의 제균 요법 으로 거의 모든 예에서 관해를 보인다.53,56-58따라서 초음파 내시경 소견으로H. pylori제균 요법 후의MALT림프종의 치료 효과를 예견할 수 있다.59
초음파내시경은MALT 림프종의 치료효과 판정은 물론, 조기에 재발 여부를 알아내는 데도 유용하다 하지만 조직. , 관해와 위벽의 정상화가 서로 다른 시기에 일어나므로 추적 초음파내시경 검사 시 병변이 남아 있을 때, MALT림프종 의 관해 여부를 밝히기는 어렵다.15H. pylori제균 요법 후에 도 초음파내시경 검사에서 위벽의 비후가 관찰되면 조직, 검사에서 음성이라 할지라도 림프종이 잔존할 가능성이 있 으므로 다른 치료 방법을 고려해야 한다.53 관해된 MALT 림프종에서 일정한 간격으로 초음파내시경 검사를 시행함 으로써 위벽의 변화를 통하여 재발 여부를 아는 데 도움이 된다.
저등급MALT림프종이 의심되면H. pylori제균 요법 전 에 컴퓨터단층촬영과 초음파내시경 검사를 시행한다 조영. 제를 사용한 상부위장관 검사는 비특이적인 소견을 보이므 로 권장되지 않는다 컴퓨터단층촬영은 횡격막 상하의 림프. 절을 평가하기 위해 도움이 되나 위 주위의 림프절 침범 여 부의 판정에는 민감도가 매우 낮다.60
치료 6.
저등급 MALT 림프종은 점막층과 점막하층까지 진행된 경우가 대부분이며 그 이상 침범된 경우는, H. pylori 제균 요법에 대한 반응이 현저히 감소하므로 초음파내시경 검사, 를 시행하여MALT 림프종의 위벽 침범 정도를 아는 것이 중요하다.53,56,59,61일반적으로MALT림프종은 천천히 자라 며 대부분 병이 말기에 이르기 전까지는 국소적인 범위에 머무는 경향을 보여 예후는 좋은 편이다.62무작위로 준비된 치료법에 대한 대단위 연구 결과는 없으며 고등급 림프종, 으로의 진행 경과에 대한 연구도 아직 미비한 실정이다.
1)H. pylori 제균 요법 년 처음으로
1993 H. pylori 제균 요법으로 저등급 위
림프종 환자 명 중에서 명이 종양의 완전관해를
MALT 6 5
보였다.24저등급 위MALT림프종에 대한H. pylori제균 요 법의 효과는60-92%이며,63-66Ann Arbor분류에서IE1의 저 등급MALT림프종은 첫 단계 치료로H. pylori감염이 확인 된 경우H. pylori제균 요법이 추천된다.56,64
H. pylori제균 요법은 프로톤 펌프 억제제와 항생제를 조
합하여2-4제 요법 등을 사용하고 대부분, 1-2주간 투여한
다.14,61,63,64제균 요법 후 조직 관해까지 소요되는 기간은 4
주에서14개월까지 다양하나 평균 개월 정도이다, 5 .4,65,67H.
pylori제균 요법 시 년 생존율은5 82%로 수술 등의 다른 치 료 방법과 비교했을 때 생존기간과 재발기간에 차이가 없 다.65
H. pylori제균 요법 후에MALT림프종이 관해될 때 내시 경 검사의 특징적인 소견은 백색 점막이다.68위선들이 종양 세포에 의해 파괴되어 그 숫자가 줄어든 상태에서 제균 요, 법에 의해 종양 세포가 제거되면 점막 고유층이 비게 되어 내시경 검사 시 점막이 백색으로 보인다.
관해에 실패한 경우의 대부분은 점막하층을 넘어 침범하 거나 고등급 악성도의 성분을 포함한 경우 초음파내시경, 검사에서 위 주위의 림프절을 침범한 경우이다.57,58,61,63또 한, t(11;18)(q21;q21)는 저등급이더라도 제균 치료에 반응하 지 않는 유용한 지표이다.33,35종양 내 전체 림프구 중 CD19 와CD20에 대해 양성인 세포가50%이상인 경우 진행된 병 기일 확률이 높아지며 제균 요법만으로 관해에 도달할 가, 능성이 적다.69흥미롭게도 종양의 크기는 제균 치료의 효과 와 관계가 없어10 cm크기의 종양도 제균 요법만으로 관해 가 된 경우도 있다.70
한편, PCR을 이용한 림프종의 단클론 진단이 유용하므 로,71 단클론 유무에 따른 제균 치료의 효과에 대한 연구도 필요하다.72
H. pylori제균 요법 후 관해를 보인 이후에10%정도에서 림프종이 재발되는데 이 중, H. pylori가 증명되지 않은 경우 도 있다 이는 저등급. MALT 림프종의 초기 단계에서의 종 양 세포는T세포에 의존해 성장하지만 클론의 진화 과정에, 서 세포의 도움 없이 증식이 가능하며T ,H. pylori감염이 치 유되어도 이 단계까지 진행한B세포 클론이 재증식하면H.
pylori 재감염 없이 림프종이 재발할 것으로 생각한다.61
수술 치료 2)
과거에는 모든 원발 위 림프종은 가능하면 수술 치료가 추천되었다 특히 저등급 위. MALT 림프종은 다병소인 경 우가 많고 잔위에서의 재발 가능성이 있으므로 수술을 고, , 려할 경우 전위절제술을 시행하는 것이 타당하다 그러나. , 수술 자체의 치사율과 삶의 질 저하 가능성을 고려하고 다 른 치료법으로도 유사한 생존율이 보고되기 때문에 수술은 재고되어야 한다 수술은 큰 종괴나 천공 폐쇄 출혈. , , , H.
316 대한소화기학회지 제: 45권 제 호5 , 2005
pylori음성인 경우,H. pylori제균 요법에도 저등급 악성도 가 반응없이 지속될 때 고려해 볼 만하다.56,73,74 IE1병기의 림프종에서 전위절제술을 시행했을 때 년 및 년
MALT 5 10
생존율은 각각 90%와70%이다.62
항암화학요법과 방사선 치료 3)
나 을 단독요법으로 경구 투 Cyclophosphamide chlorambucil
여하였을 때 관해율은75%이며,75단독 및 복합 항암화학요 법으로 치료하였을 때 일부에서 완전 관해를 보고하고 있 다.65위MALT림프종은 방사선 치료에 예민하며 저용량의 국소 방사선 치료법으로 년 생존율이5 90% 이상이다.52,76
4)H. pylori 제균 요법이 실패한다면?
H. pylori제균 요법에 반응하지 않는 위MALT림프종의 치료는 정립되어 있지 않다 절제 수술 항암화학요법 방사. , , 선 치료 등을 단독 혹은 병용하여 치료해 볼 수 있다. H.
pylori제균 요법에 반응하지 않는 위MALT림프종IE1병 기의 환자를chlorambucil경구 요법으로58%의 관해를 보 였다.70 또한 제균 요법에 반응하지 않는, MALT 림프종은 저용량의 방사선 치료로 모든 예에서 관해를 보이기도 한 다.77
최근 항CD20단클론항체인rituximab이 제균 요법에 실 패한 위MALT림프종에 대한 효과가 보고되었다.78H. pylori 제균 요법에 반응하지 않는 저등급MALT림프종에서 수술 후 점막층 심부에서 고등급 림프종이 보고된 예도 있다.61
5)H. pylori 음성인 경우
H. pylori음성인 위MALT림프종의 유병률은0-38%까지 다양하다.45,79,80H. pylori음성인 위MALT림프종의 원인은 H. pylori이외의 다른 미생물에 의한 감염 혹은, HCV감염 일 수도 있고, t(11;18)(q21;q21)가 있을 경우H. pylori가 존 재하지 않을 수도 있다 또한 자가면역 과거에. , H. pylori에 감염되었다가 소실된 경우 림프종이 진행되는 경우에, H.
pylori 감염률이 낮아질 수도 있다.36,45,61,81-83
H. pylori음성인 위MALT림프종의 내시경 소견은 점막 하 종양이나 조약돌 모양 혹은 돌출된 융기 병변이 특징적
이다.84,85H. pylori음성인 위MALT림프종은 치료에 앞서
우선 진단이 올바른지 다시 살펴보아야 한다 조직검사 요. , 소호기검사 신속요소분해검사 배양검사 등을 병행하여 민, , 감도를 높인다.86
치료는 일단H. pylori가 발견되지 않더라도 제균 요법을 시도한다.86항생제 치료는 간단하고 저렴하며 부작용이 거, , 의 없어 손해볼 것이 없기 때문이다. H. pylori 음성인 위 림프종 예를 제균 요법 후 모두 관해를 보였다는
MALT 5
보고도 있으나,87대부분의 보고는 비판적이다.36,82,88제균 요
법에 효과가 없었던 림프종은 방사선 치료 수술 항암요법, , 으로 관해를 보였다.77,88
H. pylori 음성 위 MALT 림프종의 경과는 완만하여H.
pylori 양성인 위MALT림프종에 비해 예후가 나쁘지는 않
을 것이라 여겨진다.82
추적 관찰 6)
저등급 위MALT림프종은H. pylori제균 요법 후 완전 관해를 보이는 데 상당한 시간을 요하므로 정기 추적검사가 필요하다 추천되는 방법은 관해 시까지는 매월 관해 후에. , 는 개월마다 내시경검사 초음파내시경 및 조직검사를 시6 , 행하는 것이다.61,63,89초음파내시경 검사에서 위벽의 비후가 관찰되면 조직검사에서 음성이라 할지라도 림프종이 잔존, 하거나 재발했을 가능성이 있다.53저등급 위MALT림프종 은 내시경 소경이 미란이나 양성 궤양과의 구별이 어려우 며 재발한 경우에도 특징 없이 다양하게 나타나기 때문에, 내시경 소견만으로는 판단하기 힘든 경우가 많다.90 또한, 다병소인 경우가 많으므로 위의 전 영역에 걸쳐 생검을 실 시하는 것도 한 방법이다.
림프종의 관해가 림프종의 완치를 의미하지는 않 MALT
으며 완치를 반영하는 명확한 지표는 없다, .91 PCR 검사는 단클론B세포의 존재를 검사하는 민감한 방법으로,71 저등 급MALT림프종 환자를 제균 치료 후 조직 관해에 도달한 환자를 대상으로 PCR 검사를 시행했을 때 50%의 환자는 종양의 완전관해 후에 클론 띠가 소실되었으나 나머지는, 조직 관해 후에도 평균12개월 후에야 소실되었다.74 또한, 재발한 환자들에 있어 조직검사에서 증명되기 전에PCR검 사에서 단클론이 먼저 증명된 경우도 있고,61 관해 후에 검사에서 단클론 세포가 출현하였으나 림프종은 재발 PCR
하지 않을 수도 있다.92,93 따라서 PCR검사는 장기 추적을 통해 단클론 유무에 따른 조직 관해에 대한 연구가 필요하 다.
결 론
저등급 위MALT림프종은H. pylori감염이 중요한 역할 을 하며,H. pylori제균 요법으로 관해가 유도될 수 있다 진. 단은 조직검사로 가능하나 초음파내시경은 종양의 침윤 정 도와 국소 림프절 전이 여부 파악이 가능하여 치료효과 예 견 및 판정과 내시경 조직검사의 위음성률을 보완할 수 있 다 세포유전학 검사에서. t(11;18)(q21;q21)등의 유전자 이상 을 통해 질병의 진행 정도와 치료 효과를 예측할 수도 있다.
위 MALT 림프종은 관해 후에 정기 추적관찰이 필요하며, 조직 관해 후에도 PCR 검사에서 단클론 세포가 보이므로 이에 대한 연구가 필요하다 또한. ,H. pylori제균 요법이 실
지삼룡 외1인 저등급 점막연관림프조직형 위 림프종. 317
패한 경우나H. pylori음성인 위MALT림프종에 대한 치료 방침의 정립이 필요하다.
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