Abstract : Diabetes mellitus increases the risk of cardiovascular disease(CVD) and its associated morbidity and mortality. HMG Co-A reductase inhibitors(statins), as effective antilipidemic agents for lowering LDL-C levels, may reduce the risk of mortality from CVD in patients with diabetes. This study was designed to evaluate drug use of simvastatin for secondary prevention of CVD in diabetes patients by American Diabetes Association 2006 guideline. In this retrospec- tive study, A total of 65 outpatients with diabetes taking simvastatin in Seoul National University Hospital from January 2006 to April 2007 were included. Patients under 40 years of age or with previous simvastatin use were excluded. The criteria of drug use evaluation, based on the standards by the American Society of Health-System Pharmacists, were modified to fit our hospital settings. Using of drug were justified in 77% of patients. Laboratory test % for monitor- ing lipid profiles and adverse events was reduced gradually. The complications included minor symptoms such as GI problems, no patients withdrew from medication because of complications.
In outcome measures, 71% were met with criteria for the LDL level six month later, but 49% were met with criteria for the LDL decrement. As applied the criteria of the justification for use to 49%
patients, 69.5% were incongruent. It was found that effects of simvastatin were lower in those
당뇨 환자에게 심혈관계질환에 대한 이차 예방목적으로서 simvastatin의 사용 적절성 평가
서울대학교병원 약제부
Evaluation of the appropriate use of simvastatin for secondary prevention of CVD in diabetes patients
Ji A Jung, Yun Hee Jo, Gyoung Ho Park, In Ja Sohn and Hye Suk Lee
Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital , 101 Daehangno, Jongno-gu, Seoul, 110-744, Korea
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연구배경
최근 심혈관계질환의 위험을 가진 환자에게 LDL감 소효과를 가지는 스타틴계 약물을 처방한 경우에 심 장보호효과를 기대할 수 있다고 보고되고 있다.
1,2,3특히 당뇨환자에서는 심혈관계 질환의 위험도가 증 가하는 것으로 보고되고 있다.
4이에 따라 심혈관계질 환 예방을 위해 2006년 미국당뇨학회(American Diaetes Association:ADA)에서는 40세 이상의 당뇨
환자에게 심혈관계 질환유무와 관계없이 스타틴계약 물을 처방할 것을 권고하고 있다.
5치료의 일차목표는 LDL-C level을 100mg/dL미만으로 낮추는 것이다.
따라서 본 연구는 서울대학교병원의 당뇨환자를 대 상으로 하여, 심혈관계질환에 대한 예방목적으로 simvastatin을 사용할 때 2006년의 ADA 가이드라 인 기준에 따라 적합하게 사용되고 있는지를 확인하 여 그 적절성을 평가하고자 하였다.
JKSHP, VOL.28, NO.1 (2011)
with improper drug use than in the other groups. Therefore, it is necessary for pharmacists to participate in patient care in order to decrease LDL level of 100mg/dL or lower in patients with CVD.
[Key words] simvastatin, ADA guideline, DM, secondary prevention, DUE
투고일자 2010. 12. 20; 심사완료일자 2010. 12. 28; 게재확정일자 2011. 1. 15Study 투여약물 당뇨환자 n/
비당뇨환자 n CVD event
당뇨환자의 Relative risk reduction (%)
비당뇨환자의 Relative risk reduction (%)
일차 + 이차 예방 이차 예방
HSP
ASCOT-LLA
4S
Simvastatin 40㎎
Atorvastatin 10㎎
Simvastatin 10~40㎎
5,963/
20,536 2,532/
10,305 202/
4,444
심장질환 심혈관계질환
심장질환 심혈관계질환
총 사망률 심장질환
27 22 16 23 43 55
27 24 44 20 29 32
Table 1. 심혈관계질환 예방을 위한 스타탄계 약물 임상 연구
* HSP : Heart Protection study
* ASCOT-LLA : Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid-Lowering Arm
* 4S : Scandinavian Simvastatin Survival Study
연구방법
대상환자
2006년 1월부터 2007년 4월 사이에 서울대학교병 원 내분비내과 외래진료를 받은 환자 중 서울대학교 병원에서 최초로 simvastatin을 처방받은, 40세 이 상이고 당뇨질환이 있으면서 최소 3개월 이상 sim- vastatin을 복용한 환자를 대상으로 연구를 진행하 였다. 대상환자 중에서 6개월 이내 스타틴계약물의 복용력이 있는 환자, 신부전, 갑상선기능저하 등의 기저질환이 있는 환자, lipid profile 에 심한 변화가 예상되는 환자(심한 외상이나 전신마취를 요하는 수 술 직후 또는 심근경색 등 3개월 이내의 지질 수치정 보) 또는 간효소 수치가 정상치의 2배 이상 되는 환 자 등은 연구대상에서 제외하였으며 연구대상이 된 환자는 총 65명이었다.
자료수집
대상환자의 성별, 나이, 주요 공존질환, 지질관련수 치 등을 후향적 방법으로 조사하였다. 또한 대상환자 에게 심혈관계 질환의 유무, 고지혈증 치료제 사용에 적절하지 못한 공존질환 (간질환, 위궤양 등)의 유무 를 살펴보았다. 환자의 총콜레스테롤, 트리글리세라 이드, 저밀도지단백 콜레스테롤(이하 LDL-C), 고밀 도지단백 콜레스테롤(이하 HDL-C) 등의 지질수치 에 대한 정보도 조사하였다. 또한 혈중 크레아티닌, 요소질소(BUN)등의 신기능 반영 수치도 살펴보았으 며, 연구기간 중의 혈액검사 주기 및 횟수, 부작용 발 현여부 등을 조사하였다. LDL-C값이 없을 경우, 직 접 측정한 총콜레스테롤 농도에서 HDL의 농도와 VLDL의 농도(중성지방 농도의 20%로 계산)를 뺀 값을 LDL의 농도로 추정하였다. (Friedewald 공식)
약물사용 평가기준
2006년의 ADA 가이드라인
5(Table 2)을 평가기준 의 기본으로 정하고, 미국병원약사회의 약물사용평 가 기준을 예방 목적에 맞게 수정하여 적용하여, 사
용의 정당성, 사용시 준수되거나 시행되어야 할 지 침, 부작용, 치료 효과 평가의 네 가지 범주로 나누었 고 각각의 항목은 적합, 부적합, 기록없음의 방법으 로 표시하였다.
사용의 정당성면에는 예방목적으로 사용한 군중 가 이드라인에 따라 LDL-C ≥ 100~130mg/dL 사이에 서 simvastatin을 시작한 군은 적합, LDL-C이 100mg/dL 미만일 때 simvastatin을 시작한 군은 부 적합으로 평가하였다. 부적합 판정기준의 경우, 당뇨 와 함께 일과성 허혈발작, 경동맥 발작 혹은 폐쇄, 복 부 동맥류 등의 기저질환을 가진 고위험군은 LDL-C level 100mg/dL 미만에서도 약물사용이 가능하다고 ADA 가이드라인에서 제시하고 있다. 하지만 본 연구 의 대상환자 중 위와 같은 기저질환을 가진 환자는 없 었으므로 부적합 판정의 근거로 삼았다. (Table 3)
치료효과 평가면에서는 치료시작 전의 초기 지질검 사결과와 복용 6개월 후 지질검사결과가 모두 있는 경 우에 대하여 6개월 후의 검사 결과수치로 평가하였다.
ADA (2006) target lipid levels for > 40 years patients with diabetes
LDL choleterol Triglycerides
Goal
< 100mg/dL (2.6mmol/l)
< 150mg/dL (1.7 mmol/l)
Level of evidence B C
Table 2. ADA guidline(2006)
* Note : AHA/ACC (The American Heart Association and American College of Cardiology
목적 약물치료 시작 시 LDL-C level
적합 or 부적합
예방목적
치료목적
LDL-C≥ 100~130mg/dL LDL-C < 100mg/dL
LDL-C >130~160mg/dL TC ≥ 220~240mg/dL TG ≥ 200mg/dL
적합 부적합
제외
Table 3. 사용의 정당성 평가 기준
연구결과
1. 연구대상
1-1 환자군의 특성.
2006년 1월에서 2007년 4월까지 서울대병원 내분 비내과 외래 방문한 환자 중 대상기준에 적합한 환자 는 총 65명으로 환자군의 평균 나이는 60.5±9.0세 이며 이 중 남성 38명의 평균 나이는 63.8±9.9세, 여성 41명의 평균나이는 65.6±8.6세였다. 대상환 자의 평균 LDL-C은 115±3.1mg/dL였으며 39명의 환자가 공존질환으로 고혈압을 가지고 있었다.
2. 약물사용 평가
2-1 사용의 정당성
사용의 정당성 평가기준은, Table 3의 LDL-C level 100~130mg/dL에서 약물치료가 시작된 경우 를 simvastatin 사용의 정당성 적합으로 판정하였 고 적합이 50명(77%)이었다.(Fig. 1) 부적합으로 평 가 된 환 자 15명 의 경 우 , 평 균 LDL수 치 는 119.3mg/dL로 이들을 제외한 나머지 환자군의 평 균수치인 76.7mg/dL 보다 높은 값을 나타내었다.
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Fig. 1 Simvastatin 약물 사용의 정당성
특성 총 환자군 / 65명
나이
성별 나이
LDL-C 공존질환
평균 ± 표준편차 범위 남자 n=38 여자 n=41 mg/dL ± 표준편차
고혈압
60.5 ± 9.0 44~84 63.8 ± 9.9 65.6 ± 8.6 115 ± 3.1
39
Table 4. Patient Demographics
Baseline lipoprotein profile 시행여부 Follow up 주기
OT/PT BUN/Cr 모니터링 약물 투여 전
약물 투여 중 시작용량 : simvastatin 20mg/day
용량변화 20mg -> 10mg
20mg -> 40mg 근질환 위험환자 일시중지 여부
스타틴계 과민반응 유무
전체환자 / n =65
환자수 적합n
특성
65 65 (100%)
65 43 (66%)
65 52 (80%)
65 38 (58%)
65 52 (80%)
3 3 (100%)
2 2 (100%)
4 1 (25%)
기록없음
Table 5. 사용 시 준수사항
2-2 사용 시 준수되거나 시행되어야 할 사항
기저 지단백측정(baseline lipoprotein profile)을 실시한 경우는 65명으로 모든 환자가 기준에 적합하 였다. 1~8주 간격을 두고 2번 시행하여 평균값을 Baseline 농도로 정하는 기준에는 17명(26%)의 환 자만이 기준에 적합하였다.
Follow up 주기 항목에서는, 약물 시작 6~8주 후 에 첫번째 follow up을 하고, 이후 8주 이내 간격으 로 저밀도지단백 콜레스테롤값을 측정한 환자 43(66.2%)명이 적합하였다.
약물요법 시행 전 간기능(OT/PT), 신기능(BUN, Cr)측정이 이뤄진 경우는 전체의 52명(80%)이었다.
하지만, 약물투여를 시작한 후 6~8주 후, 8~12주 후, 6개월 후의 간기능 검사를 시행하도록 한 기준에 는 38명(58.5%)가 적합한 것으로 나타났다. 이 중 1 년동안 3~4회 정도 모니터링을 한 환자는 적합으로 판정하였다.
약물의 초기용량이 적절한 경우는 전체환자 중 52 명(80%)이었다. 용량의 변화가 있는 환자 5명의 경 우, 6~8주 이내 다시 지질검사를 시행하여야 하는 기준에는 모두 만족하였다. 근질환 위험환자 4명 중 일시 중지했던 환자는 1명이었고, 나머지 3명은 크 리아틴포스포카이네즈(creatine phosphokinase : 이하 CPK)수치 변화만 모니터링한 것으로 나타났 다. 스타틴계 과민반응 유무에 대한 기록은 모든 환 자에서 발견되지 않았다.
2-3 부작용 평가
대상환자들에 대한 의무기록지 검토시, 부작용으로 는 설사, 속쓰림 등의 경미한 위장관계 증상이 대부분 이었으며 이로 인해 약물 투약이 변경된 경우는 없었 다. 근육통을 호소하였던 환자 4명에 대한 CPK 측정 결과, 4명 중 정상 범위 3배 이상의 CPK 상승이 있었 던 환자는 없었으며 1명은 약물투여가 1달정도 중단 되었다 다시 재개되었다. 대상환자 중에서 간기능, 신 기능 이상징후의 부작용을 보인 환자는 없었다.
2-4 치료 효과
2-4-1 6개월 후 목표 LDL-C level 달성여부 약물치료 시작한 지 6개월 후 LDL-C level이 100mg/dL 미만인 환자를 적합군으로 판정하였을 때 71%의 환자가 적합한 것으로 나타났다.(Fig. 2) 기록 이 없었던 14%는 지속적인 지단백 검사가 이루어지 지 않아 치료효과를 판정할 수 없는 경우였다.
2-4-2 6개월 후 LDL-C 감소정도
치료효과평가 2번째 항목은, 가이드라인에 따라 6개 월후의 LDL-C level 감소정도가 30~40% 정도일 때 적합으로 판정하여 총 49%의 적합율을 보였다.(Fig. 3)
LDL-C level 감소율을 좀더 자세히 살펴보면, 적 합군은 평균 39%, 부적합군은 평균 9%로 나타났다.
부적합군에 해당하는 환자군을 대상으로 하여 앞의 사용의 정당성 기준(Table 2)을 적용하였을 때, 부적
Fig. 2 치료 결과의 적합성
부작용 전체환자 / n =65
중추신경계 위장관계 근골격계 간기능, 신기능
65 65 65 65
2 (3.1%) 10 (15.4%)
4 (6.2%) 0 (0%)
Table 6. Simvastatin 부작용 발현율
환자수 발현유무 n
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