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i -국문요약-
동시 항암화학방사선요법을 시행 받은 국소 진행성
비소세포 폐암 환자에서 약제 저항성 관련 단백의 예후
인자로서 역할
배경: 세포 자멸사 관련 단백과 DNA 손상 복구 단백의 이상은 비소세포 폐암의 치료 실패의 중요한 원인인 항암화학요법에 대한 저항성과 관련이 있다. 대상 및 방법: 국소 진행성 비소세포 폐암을 진단 받은 환자 55명 (병기 IIIA: 7명, 병기 IIIB: 42명, 병기 재발: 6명)에서 치료 시작 전 종양 조직으로부터 면역조직화학 염색을 통해 p53, Bcl-2, Bax, ERCC1의 발현을 조사하였다. 모든 환자는 cisplatin 혹은 paclitaxel을 근간으로 한 동시 항암화학방사선요법을 사용하여 치료하였다. 결과: p53, Bcl-2, Bax, ERCC1이 각각 19명(35%), 28명(51%), 26명(47%), 15명(27%)에서 고발현 되었다. 전체 환자를 대상으로 단변량 분석 결과 ERCC1, Bax, Bcl-2, p53의 고발현은 환자의 생존 기간과는 무관하였다. 하지만 cisplatin을 근간으로한 동시항암화학 방사선 요법을 시행 받은 환자들을 대상으로 단변량 분석 결과 Bcl-2의 고발현군이 의미 있게 생존기간이 길었으며(p=0.008), 73%의 환자에서 치료에 대한 반응을 보여ii 30%의 반응을 보인 저발현군 보다 치료에 대한 반응이 좋았다(p=0.01). 체중 감소 유무, 성별, 전신 수행 상태 등을 포함한 다변량 분석에서 치료 전 임상병리학적 특성 가운데 Bcl-2의 발현 유무가 독립적인 예후 인자였다(p=0.007). 결론: 면역조직화학염색법으로 측정한 Bcl-2 단백의 저발현은 cisplatin을 근간으로한 동시 항암화학방사선요법을 시행 받은 진행성 비소세포 폐암 환자에서 불량한 예후를 예측하는데 유용할 것으로 생각된다. ___________________________________________________________________ 핵심어: 비소세포 폐암, Bcl-2, 동시 항암화학방사선요법, 예후
iii
차례
국문요약 ･･･････････････････････････････････････････････････････ i 차례 ･･･････････････････････････････････････････････････････････ iii 그림 차례 ･･････････････････････････････････････････････････････ v 표 차례 ････････････････････････････････････････････････････････ vi I. 서론 ･････････････････････････････････････････････････････････ 1 II. 연구 대상 및 방법 ･･･････････････････････････････････････････ 3 A. 연구 대상 ････････････････････････････････････････････････ 3 B. 동시항암화학방사선요법 ････････････････････････････････････ 3 C. 검사 ･････････････････････････････････････････････････････ 4 D. 약물 내성 관련 단백에 대한 면역조직화학 염색･･････････････ 4 E. 통계 방법 ････････････････････････････････････････････････ 7 III. 결과 ･･･････････････････････････････････････････････････････ 8 A. 환자 특성 ････････････････････････････････････････････････ 8 B. 세포 자멸사 단백 및 약제 내성과 연관된 단백의 발현과 임상적, 병리학적 특징의 연관성･････････････････････････････････････ 11 C. 약제 내성과 연관된 단백의 발현과 환자의 임상 결과와의 연관성 ････････････････････････････････････････････････････････ 14 D. Cisplatin을 근간으로 한 동시 항암화학방사선 요법을 시행 받은iv 환자에서 약제 내성과 연관된 단백의 발현과 환자의 임상 결과와의 연관성･････････････････････････････････････････････････････ 18 IV. 고찰 ･･･････････････････････････････････････････････････････ 23 V. 결론 ････････････････････････････････････････････････････････ 28 참고문헌 ･･････････････････････････････････････････････････････ 29 ABSTRACT ･･･････････････････････････････････････････････････ 36
v
그림 차례
Fig. 1. Immunohistochemical staining of drug resistance-related proteins in non- small cell lung cancer ････････････････････････････････････ 6
Fig. 2. Overall survival of patients with non-small cell lung cancer according to the expression of ERCC1 (A), Bax (B), Bcl-2 (C), and p53 (D)･･････････ 15
Fig. 3. Overall survival of patients with non-small cell lung cancer according to the expression of ERCC1 (A), Bax (B), Bcl-2 (C), and p53 (D) in cisplatin-based concurrent chemoradiotherapy group･････････････････････････････ 19
vi
표 차례
Table 1. Characteristics of patients ･･･････････････････････････････････ 9
Table 2. Bcl-2 expression and clinicopathologic characteristics ･･････････ 12
Table 3. Univariate analysis of overall survival in total patients･････････････ 16
Table 4. Univariate analysis of overall survival in cisplatin-based CCRT patients ････････････････････････････････････････････････････････ 20 Table 5. Multivariate analysis of overall survival in cisplatin-based CCRT patients ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ ･ 2 2
9 -Characteristics Number(%) Age(years) Median 62 Range 39-76 Gender Male 48(87%) Female 7(13%) Weight loss(5% 이상) No 37(66%) Yes 18(34%) Histopathology
Squamous cell carcinoma 37(67%)
Adenocarcinoma Large cell carcinoma Not Specified
13(23%) 2(4%) 3(6%)
Performance status (ECOG)
0 3(6%) 1 48(87%) 2 4(7%) Stage IIIA IIIB 7(12%) 42(76%) Recurrent 6(11%)
Concurrent chemoradiotherapy regimens
Induction chemotherapy+CCRT 24(44%)
10
12 -Characteristics Bcl-2 expression (%) p low high Age* ≤62 years 17(63%) 17(61%) 1.00 >62 years 10(37%) 11(39%) Gender Male 23(85%) 25(89%) 0.705 Female 4(15%) 3(11%) Weight loss(5% 이상) No 15(56%) 22(79%) 0.089 Yes 12(44%) 6(21%) Histology
Squamous cell carcinoma 13(48%) 24(86%) 0.004
Other types 14(52%) 4(14%)
Performance status (ECOG)
0,1 25(89%) 26(82%) 0.681 2 2(11%) 2(18%) ERCC1 experssion Low 22(81%) 18(64%) 0.227 High 5(19%) 10(36%) Bax expression Low 13(48%) 16(57%) 0.593 High 14(52%) 12(43%)
13 -p53 expression Low 18(67%) 18(64%) 1.0 High 9(33%) 10(36%) Response to CCRT CR+PR 11(41%) 18(64%) 0.108 SD+PD 16(59%) 10(36%)
15 HIGH ERCC1 LOW ERCC1 p=0.952 HIGH Bax LOW Bax HIGH Bcl-2 LOW Bcl-2 HIGH p53 LOW p53 p=0.613 p=0.243 p=0.081 A B C D
16
-Prognostic factors Median survival (Months) P Age ≤ 62 years* 21 0.366 > 62 years 12 Gender Male 15 0.443 Female 16 Weight loss(5% 이상) No 21 0.033 Yes 9 Histology
Squamous cell carcinoma 15 0.236
Other types 22
Stage
IIIA 14 0.019
IIIB 14
Recurrent 25
Performance status (ECOG)
0,1 16 0.827 2 7 ERCC1 expression Low 14 0.613 High 26 Bax expression Low 16 0.952
17 -High 16 Bcl-2 expression Low 14 0.243 High 20 p53 expression Low 15 0.081 High 25 Response to treatment CR,PR 26 0.001 SD,PD 9
20
-Prognostic factors Median survival (Months) P Age ≤ 62 years* 15 0.958 > 62 years 16 Gender Male 12 0.163 Female 26 Weight loss(5% 이상) No 16 0.043 Yes 9 Histology
Suqamous cell carcinoma 12 0.583
Other types 16
Stage
IIIA 14 0.487
IIIB 14
Performance status (ECOG)
0,1 14 0.1460 2 3 ERCC1 expression Low 14 0.209 High 26 Bax expression Low 15 0.052 High 10 Bcl-2 expression Low 9 0.008
21 -High 20 p53 expression Low 9 0.07 High 22 Response to treatment CR,PR 25 0.028 SD,PD 9 CCRT regimens CCRT alone 22 0.178 Induction +CCRT 9
22
-Prognostic factors Hazard ratio 95% CI** P
Gender Male 1 0.08-1.48 0.156 female 0.35 Weight loss No 1 0.592-3.041 0.482 Yes 1.341 Performance status 0,1 1 0.97-20.57 0.055 2 4.47 Bcl-2 experssion High 1 1.32-5.79 0.007 Low 2.766 Bax expression Low 1 0.55-2.72 0.610 High 1.23 p53 expression Low 1 0.36-1.55 0.438 High 0.74 CCRT regimens Induction CCRT 1 0.28-1.20 0.148 CCRT alone 0.58
