J Korean Ophthalmol Soc 2008;49(12):1901-1909 DOI : 10.3341/jkos.2008.49.12.1901
재발성군날개 치료에 있어 항혈관내피성장인자 항체 베바시주맙을 적용한 임상효과
이종욱1․박영정1․김인택2․이규원1 제일안과병원1, 경북대학교 의과대학 안과학교실2
목적: 재발성 군날개에서 항혈관내피성장인자 항체인 bevacizumab을 적용하여 그 효과와 안전성을 알아보고자 하 였다.
대상과 방법: 재발성 군날개 환자 20안에 결막하로 군날개 부위에 bevacizumab 0.3 cc를 주입한 후 1주, 2주, 1 개월, 이후 1개월마다 시간에 따른 임상효과와 합병증을 평가하였다.
결과: bevacizumab을 주입한 재발성 군날개 환자에서 군날개 부위의 충혈은 주입 후 1~2주까지 최대로 감소하다가 1개월부터 의미 있게 1~2주 때보다 증가하였으나 2안을 제외하고는 3개월 경과관찰기간 동안 주입 전보다 증가하지 않았다. ICG 전안부 형광혈관조영술에서도 bevacizumab 주입 후 2주째 군날개 부위의 혈관의 굵기가 주입 전과 비 교하여 의미 있게 30.14±17.69% 감소하였다. 전체 대상안에서 bevacizumab을 적용한 후 군날개의 진행은 없었으 며 눈과 전신합병증도 없었다.
결론: 재발성 군날개에서 bevacizumab 결막하 주입술은 단기간에 있어서 군날개의 충혈을 감소시키고 군날개의 진 행을 억제하는데 효과적이고 특이한 합병증도 없어서 수술적 방법을 대신할 수 있는 유용한 하나의 치료방법이라 생각 된다.
<대한안과학회지 2008;49(12):1901-1909>
<접수일 : 2008년 4월 15일, 심사통과일 : 2008년 8월 19일>
통신저자 : 박 영 정
대구시 동구 신암1동 803-2 제일안과병원 안과
Tel: 053-959-1751, Fax: 053-959-1758 E-mail: [email protected]
* 본 논문의 요지는 2007년 대한안과학회 제93회 추계학술대회 에서 구연으로 발표되었음.
군날개는 결막에서 염증과 섬유혈관조직이 지속적으 로 증식되어 각막을 침범하는 것을 특징으로 하는 만성 적인 질환이다.1 조직학적으로 위축된 결막상피로 구성 된 머리 부분과 혈관의 과증식 및 탄력 있는 퇴행된 결 체조직의 몸체로 구성된다. 군날개가 발생하는 원인은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 자외선과 만성 자극, 염 증 등이2,3 원인 인자로 생각되어 왔으며 최근에는 군날 개를 증식하는 섬유혈관조직과 군날개의 형성 및 진행 에 신생혈관생성이 필요하므로 성장요소와 같은 많은 분자들이 혈관생성을 촉진하여 군날개의 진행에 직접 혹은 간접적으로 관련되는 것으로 보고되고 있다.4,5
한편 조직학적 특징으로부터 몇 종류의 섬유혈관생
성인자(fibroangiogenic factor)가 군날개의 발생에 중요한 역할을 할 것으로 생각되고 있다.6 이들 중에서 가장 두드러진 것이 혈관내피세포성장인자(vascular endothelial growth factor; VEGF, 이하 VEGF) 이다. 현재 가장 많은 항혈관생성인자의 치료의 주목표 는 VEGF이다. VEGF는 군날개에서 현저히 증가되어 있어서 이것이 군날개의 진행에 직접 혹은 간접적으로 관여함을 암시한다.7-11 면역조직화학검사 연구에서 군 날개 부분이 정상적인 결막에 비하여 VEGF에 대한 염 색이 의미 있게 증가되어 있다고 보고되고 있다.8 또한 혈관생성 촉진인자의 증가와 더불어 억제인자의 감소가 군날개의 형성과 진행에 중요 요인으로 나타나고 있다.
군날개 조직에서 VEGF가 과도하게 발현되면 군날개 에 항혈관내피생성인자(anti-VEGF)를 직접적으로 적용하여 군날개의 VEGF를 억제하고 신생혈관을 감 소시켜 군날개의 치료에 도움을 줄 것으로 생각된다.
최근 안구의 신생혈관을 줄이기 위해 VEGF의 조절 을 통해 질환을 치료하려는 시도는 많이 이루어져 왔으 며 가장 대표적인 예가 항혈관내피성장인자 항체(anti -VEGF antibody)이다. 실제 사람화 단클론항체 (humanized monoclonal antibody)인 bevaci
N M:F*
Age (year) Follow-up (week)
20 6:14 53.45±18.32
17.10±8.22
* M:F=male:female
Table 1. Demography of follow-up of recurrent pterygium after beviacizumab injection (Mean±SD) zumab (Avastin®, Genentech, Inc, South San Francisco, California, USA)은 대장암의 치료제 로 사용되고 있고,12 안과 영역에서는 노인성 황반변 성,13 당뇨 망막증14에서 혈관내피성장인자의 병리적 역 할에 주목하여 치료약물의 효과에 대한 임상실험이 시 도되고 있으며 신생혈관 녹내장에서도 신생혈관을 줄이 고 안압을 조절하기 위하여 사용되고 있다.15 최근 들어 서 외안부 영역에서도 각막의 신생혈관을 줄이기 위해 서 점안안약과 결막하 주사요법을 사용한 보고들이 있
다.16-19 아직도 국내외의 문헌보고에서 군날개의 치료
로 항혈관내피성장인자 항체 치료에 대한 임상적 연구 가 없고 군날개에서 VEGF가 군날개의 진행에 중요한 요소인 점에 착안하여 군날개에서 혈관형성과정 조절이 라는 부분에서 bevacizumab의 정확한 임상연구가 필 요하다. 이에 저자들은 항혈관내피성장인자 항체가 군 날개의 치료에 어떤 효과를 주는가를 알기 위해서 재발 성 군날개 환자를 대상으로 bevacizumab을 결막하로 주입하고 그 임상 효과를 관찰하고자 한다.
대상과 방법
2006년 12월부터 2007년 5월까지 제일안과병원을 방문하여 재발성 군날개로 진단받고 bevacizumab을 결막하로 주입 후 3개월 이상 경과관찰이 가능했던 환 자 20명 20안을 대상으로 하였다(Table 1). 대상안은 군날개 수술을 받고 결막 혹은 각막까지 재발한 기존의 스테로이드 안약 치료에도 충혈이 호전되지 않는 환자 를 대상으로 하였고, 대상 환자는 전향적 연구방법으로 1주, 2주, 1개월, 이후 1개월마다 경과관찰 하였다. 각 각 경과 관찰 기간 중 결막충혈의 정도(전안부 사진과 세극등 검사로 한 명의 검사자에 의해서 시행), 군날개 의 진행, 각막상피의 상태 및 주변부 결막의 상태 그리 고 bevacizumab 적용에 따른 눈과 전신부작용을 관 찰하였다. bevacizumab 치료에 문제가 있을 수 있는 최근 혈전 및 색전증(심장마비 또는 뇌혈관 질환자)이 있었던 환자, 조절되지 않는 고혈압 환자, 혈관응고장 애를 가지고 있거나 항혈관응고 치료제를 투여 받고 있
는 환자 및 상처 치유반응에 영향이 있는 당뇨, 면역질 환 등의 전신질환을 가지고 있는 환자는 대상에서 제외 하였다. 모든 대상자에 대해서 bevacizumab이 아직 전안부 영역에 사용된 적이 없으며 안정성이 확보되지 않은 치료법이며, bevacizumab 치료에 따른 알려진 부작용과 효과에 대한 설명을 하고 동의를 받았다.
bevacizumab 결막하 주사 방법
0.5% Proparacaine hydrochloride (Alcaine®, Alcon, USA)를 이용하여 국소 점안 마취한 후, 결막 하 출혈이 생기지 않도록 현미경 아래서 1 cc 주사기에 bevacizumab 0.3 cc (7.5 mg)를 30 G 주사바늘을 사용하여 군날개부위의 결막하에 서서히 주입하였다.
주입 후 2시간 동안 항생제 안연고를 점안하고 안대를 하였다. 이후부터는 항생제 안약(Tarivid® San ten, Japan)을 하루에 4회 1주간 점안하였다.
전안부 사진 촬영
모든 대상자는 bevacizumab을 결막하로 주입하 기 전과 주입 후 경과 관찰하면서 폴라로이드 전안부 촬영기로 군날개 부위를 촬영하고, 세극등 검사를 하여 bevacizumab 주입 전후의 군날개 부위의 결막충혈 정도를 비교하였다. 이를 위해 bevacizumab을 결막 하로 주입하기 전의 군날개 부위의 충혈을 3, 주입 후 충혈이 최대 감소한 경우를 1, 주입전과 최대 충혈 감 소 사이의 군날개 부위의 충혈을 2, bevacizumab을 주입하기 전보다 더 충혈된 경우를 4로 구분하여 점수 화 하였다. 시간에 따른 군날개 부위의 결막충혈 정도 의 변화는 Wilcoxon signed ranks test를 이용하여 p<0.05일 때 통계적인 의의가 있는 것으로 간주하여 군날개 부위의 결막충혈이 최대로 감소했다가 어느 시 점에서 충혈이 다시 의미 있게 증가하는가를 평가하여 bevacizumab을 결막하로 주입하고 난 후 충혈이 최 대로 감소한 시기 및 효과 지속 기간을 알아보았다.
인도시아닌그린(ICG, Indocyanine Green) 전안부 형광 혈관조영술
혈관굵기의 변화를 객관적으로 평가하기 위하여 모 든 대상 환자에게 인도시아닌그린 전안부촬영술에 대해 협조 및 동의를 구하였으며, 시술에 대한 부작용과 합 병증에 대하여 설명을 하고 동의서를 받았다. 모든 대 상안에 대해서 인도시아닌그린 색소(DID Indocya nine Green Inj®, 동인당제약, 한국) 1 vial (25 mg)
Figure 1. Clinical appearance of the conjunctival injection before (A) and after (B) 0.3 cc subconjunctival injection of 0.3 cc of bevacizumab. (A) Before treatment: Severe conjunctival hyperemia of recurrent pterygium. (B) One week after treatment: Conjunctival injection and vascularization of recurrent pterygium markedly decreased.
Figure 2. Changes in degree of conjunctival injection in 3 cases of recurrent pterygium before subconjunctival injection of bevacizumab and thereafter: (1, pre-injection; 2, 2 weeks; 3, 2 months; 4, 5 months). (ABCD-1) Severe conjunctival injection due to recurrent pterygium before subconjunctival injection of bevacizumab. (ABCD-2) Two weeks after subconjunctival injection of bevacizumab presents maximal reduction in both conjunctival injection and conjunctival vessel diameter. (ABCD-3) Two months after subconjunctival injection of bevacizumab, relative increase in conjunctival injection and conjunctival vessel diameter compared to ABCD-2 (2 weeks). (ABCD-4) Five months after subconjunctival injection of bevacizumab, stabilized conjunctival injection, without further progression of pterygium.
을 1 ml 증류수에 희석하여 1.5~2 mg/kg의 양을 전주정맥에 주사하고 Confocal scanning laser ophthalmoscope를 이용한 HRA II® (Heidelberg Retinal Angiography®, Germany) 안저촬영기를 이용하여 군날개 부위에 초점을 맞추고 전안부에 형광 이 출현하여 군날개 부위가 조영되기 시작하였을 때부 터 군날개 부위의 혈관이 최대 형광되어 형광이 사라지 는 시기까지 5초 간격으로 촬영하였다. ICG 전안부 형 광혈관조영술은 bevacizumab을 결막하로 주입하기 전과 주입 후 2주 뒤에 촬영하여 결막혈관이 가장 잘 조영되었을 때의 사진을 이용하여 결막혈관의 굵기 변 화를 비교하였다. 혈관 굵기 변화를 측정하기 위하여
Figure 3. Progressive changes in the level of conjunctival injection after bevacizumab injection in recurrent pterygium.
* The chart indicates significant increase in conjunctival injection 1 month after subconjunctival bevacizumab injection (p<0.05, Wilcoxon signed ranks test). However, there were no cases of increased conjunctival injection up to 3 months follow-up, compared to pre- injection level except in 2 eyes.
The scoring system of conjunctival injection: Lever 1; When conjunctival injection has reached the rock-bottom after bevacizumab injection. Level 2; Level between 1~3. Level 3; Similar level of conjunctival injection to the degree before bevacizumab injection. Level 4; Shows increase of conjunctival injection compared to the degree before bevacizumab injection.
Figure 4. Rare cases (2 cases) of rebound conjunctival injection following subconjunctival bevacizumab injection for recurrent pterygium, and alleviation of conjunctival injection following reinjection. (AB-1) Recurrent pterygium before subconjunctival injection of bevacizumab. (AB-2) Minimized conjunctival injection 2 weeks after subconjunctival injection of bevacizumab.
(AB-3) Markedly increased conjunctival injection (compared to pre-injection) presented at 2 months after the initial injection.
(AB-4) Stabilization of conjunctival injection 3 months after reinjection of subconjunctival bevacizumab.
HRA II®에서 bevacizumab을 주입하기 전후 군날개 부위의 형광혈관조영술 사진에서 상의 왜곡을 최소화하 기 위해서 군날개 중심부의 선명한 결막혈관을 선택하
여 각각의 환자에서 HRA II® 프로그램에 내장된 측정 자가 측정이 가능한 10 µm 이상인 혈관 5곳의 굵기를 측정하였다. bevacizumab 주입 전후의 군날개 부위 의 측정된 혈관 굵기의 평균과 표준편차를 구하여 bevacizumab 주입 전후의 군날개 부위의 혈관변화를 paired t-test를 이용하여 비교하였다. p<0.05일 때 통계적인 의의가 있는 것으로 간주하였다.
결 과
임상 관찰군 20안은 남녀의 비율이 6:14로 여자가 많았으며 평균관찰 기간은 17.1±8.2주(12~30주) 이었고 평균 나이는 53.5±18.3세(38~72세)였다 (Table 1).
전안부 사진 촬영
전안부 사진 촬영과 세극등 검사결과 bevacizum ab을 결막하로 주입 후 1주에서 2주 사이에 군날개 부 위의 충혈은 최대로 감소하였다(Fig. 1). 결막충혈의 시간에 따른 변화는 bevacizumab을 결막하로 주입 후 1개월째부터 주입 후 1~2주째 최대 충혈 감소 때보 다 충혈이 의미 있게 증가하였으나 2개월 이후 bevac izumab 주입 전보다 결막충혈이 증가한 2안을 제외하 고는 처음보다 충혈이 증가된 경우는 없었다(p<0.05, Wilcoxon signed ranks test)(Fig. 2, 3).
Figure 5. The change in vessel thickness of the pterygium before and after subconjunctival bevacizumab injection in recurrent pterygium. * The vessel thickness of the pterygium decreased significantly in comparison between before (39±12 µm) and after (27±9 µm) the bevacizumab injection (30.14±
17.69%, p<0.05, paired t-test).
Figure 6. Anterior segment photographs (A-1, A-2) and anterior segment ICG angiography (B-1, B-2) before and after subconjunctival bevacizumab injection. (B-1 and B-2) shows a decrease in vessel thickness of the pterygium after subconjunctival injection of bevacizumab (red arrow). The small vessel thickness of the pterygium shows regression after the subconjunctival injection of bevacizumab (yellow circle).
beva cizumab 주입 전후의 전안부 사진을 비교하 면 초기 충혈이 심한 경우에 주입 전후 충혈의 감소가 더욱 명확했다. 2개월 후 처음보다 충혈이 증가된 2안 에서는 0.3 cc bevacizumab을 결막하로 다시 주입 하자 결막충혈이 재차 감소하였다(Fig. 4).
ICG 전안부 형광혈관조영술
10안에서 bevacizumab을 결막하로 주입 전과 주 입 후 2주 뒤 시행한 군날개부위 ICG 전안부 형광혈관 조영술상 ICG 조영제는 군날개 부위의 결막 혈관을 잘 관찰할 수 있었다.
ICG 전안부 형광혈관조영술상 bevacizumab을 결 막하로 주입 전과 주입 후 2주 뒤 군날개 부위의 혈관 굵기는 각각 39±12 µm, 26±9 µm로 통계적으로 의 미 있게 30.14±17.69% 감소하였다(p<0.05, paired t-test)(Fig. 5). 또한 bevacizumab을 결막하로 주 입하기 전과 주입 후 2주 뒤의 확대된 ICG 전안부 형 광혈관조영술 상으로 아주 가는 혈관은 사라졌음을 관 찰할 수 있었다(Fig. 6).
합병증
임상경과 관찰 기간 동안 bevacizumab 주입 시 생 긴 결막하 출혈은 4안에서 발생하였으나 대부분 1~2 주 내 흡수되었고 이후 군날개 부위 충혈이 주입 전보 다 줄어들어 있음을 확인할 수 있었다. 대상안 전체에 서 관찰기간 동안 처음보다 군날개가 더 진행한 경우는
없었고 각막과 결막의 특이한 합병증도 없었다. 또한 bevacizumab 주사로 인한 전신합병증도 없었다.
고 찰
신생혈관생성은 기존의 혈관으로부터 새로운 혈관을 형성하는 과정으로 정상적으로 수정 초기, 황체의 성숙 그리고 상처 치유과정 등에서 관찰될 수 있으나 병적인 상황 즉, 종양․만성 염증성 질환 등에서도 볼 수 있다.
특히 안구에서는 망막에 다양한 허혈 상태의 질환인 당 뇨망막증, 망막중심정맥폐쇄, 망막분지정맥폐쇄 등과 퇴행성 질환인 노인성황반변성에서, 녹내장에 신생혈관 성 녹내장 그리고 각막에서는 외상, 염증, 감염성 질환, 독성물질, 콘택트렌즈 착용 등의 자극에 의해 신생혈관 이 생성되어 안병리에서 중요한 역할을 하고 있다. 이 렇게 안구에 발생된 신생혈관질환들은 치료에 잘 반응 하지 않고 임상적으로 심각한 문제를 일으켜 정상적인 안 기능에 영향을 주거나 장애를 초래하여 결국 실명에 이르는 경우가 많다. 따라서 신생혈관 형성에 관여하는 유도인자 및 이에 관한 발생기전을 밝혀내는 노력이 중 요하다.
신생혈관연구에서 지금까지 다양한 혈관생성조절인 자(angiogenic regulator)가 발견되었다. 혈관형성 유발인자로 알려진 것에는 interleukin-1 (IL-1), interleukin-2 (IL-2), tumor necrotic factor-
α
(TNF-
α
), basic fibroblast growth factor (bF GF), vascular endothelial growth factor (VE GF), transforming growth factor-β
(TGF-β
) 등이 있는데,20,21 이중 특히 주목을 받는 VEGF는 세 포 내에서 homodimeric glycoprotein으로서 선별 적인 내피세포의 mitogen으로 정상 혈관의 발달뿐만 아니라 종양, 홍채나 망막신생혈관 형성 등에 필요하며 혈관투과성을 증가시키고 thrombogenic protein tissue factor의 생성을 자극하는 것으로 알려져 있다. VEGF mRNA는 EGF, TNF-α
, TGF-β
, IL-1b 같은 사이토카인에 의해서 전사가 증가하며,22 조직의 산소분압에 의해서도 영향을 받아 저산소상태에 서 VEGF 생산이 빠르게 증가한다.23 혈관내피세포 에는 두 종류의 VEGF에 대한 tyrosine kinase receptor (VEGFR-1, VEGFR-2)가 있으며 혈관내 피성장인자와 마찬가지로 저산소 상태일 때 증가한 다.24 이중 VEGFR-2가 혈관형성과 혈관투과성에 주 요 매개체로 알려져 있다.눈에 생기는 신생혈관형성에 대한 정확한 병리과정 은 아직 알려지지 않아 지금까지 눈에 생기는 신생혈관 에 대해 만족할 만한 치료 방법은 없는 상태이다. 하지만 몇몇의 항혈관생성인자(antiangiogenic factors)의 발견이 새로운 신생혈관 치료방법으로 발전되고 있다.
가장 대표적인 예가 항혈관내피성장인자 항체(anti -VEGF antibody)이다. 최근에 이중에서 ranibizu mab과 유사 분자구조를 가지며 실제 사람화 단클론항 체인 bevacizumab은 2004년 2월에 FDA에서 전이 성 대장 직장암 환자에게 항암제와 더불어 치료했을 때 항암제만 치료한 군에 비교하여 생존율을 더욱 향상시 키는 효과를 얻어 일차선택약제로 인정되었다. 이 연구 에서 치료환자의 대부분은 특이한 부작용이 없었으나 2%의 환자에서 위장관 천공과 같은 창상치유의 합병증 이 생겼고 동맥 혈색전증의 합병증도 항암제 단독 요법 에 비교하여 2배 증가하였다고 발표하였다.12 최근 들 어 bevacizumab은 다른 종류의 암에서도 임상실험이 적용되고 있다. 안신생혈관치료에 있어서 bevacizu mab은 노인성황반변성과 당뇨망막증에서 생기는 신생 혈관 치료에 효과가 있는 것으로 발표되고 있고,13,14 다 른 망막분야에서도 사용이 확대되고 있으며, 신생혈관 녹내장 치료제로도 사용하여 신생혈관을 줄이고 안압을 조절하는데 효과가 있다고 알려져 있다.15 최근에는 외 안부 영역에서도 각막의 신생혈관을 줄이기 위해서 점 안안약과 결막하 주사요법을 사용한 보고들이 있 다.16-19
군날개가 발생하는 원인은 아직 명확히 밝혀지지 않 았으나, 최근에는 군날개를 증식하는 섬유혈관조직과
군날개형성과 진행에 신생혈관생성이 필요하므로 성장 요소와 같은 많은 분자들이 혈관생성을 촉진하여 군날 개의 진행에 직접 혹은 간접적으로 관련될 것으로 생각 된다.4,5 이들 중에서 가장 두드러진 것이 혈관내피세포 성장인자이다. 현재 가장 많은 항혈관생성인자의 주된 치료 목표는 VEGF이다. VEGF는 군날개에서 현저히 증가되어 있어서 이것이 군날개의 진행에 직접 혹은 간 접적으로 관여함을 암시한다.7-11 면역조직화학검사 연 구에서 군날개 부분이 정상적인 결막에 비하여 VEGF 에 대한 염색이 의미 있게 증가되어 있다고 보고되고 있다.8 혈관생성 촉진인자의 증가와 더불어 억제인자의 감소 또한 군날개의 형성과 진행에 중요 요인으로 작용 하고 있다. 따라서 직접적으로 군날개에 항혈관내피생 성인자의 치료를 이용하여 군날개에서 VEGF의 과도 한 발현을 억제하여 신생혈관을 감소시켜 군날개의 치 료에 도움을 줄 것으로 생각된다. 이에 저자들은 아직 도 국내외의 문헌보고에서 군날개의 치료로 항혈관내피 성장인자 항체 치료에 대한 임상적 연구가 없고, 군날 개에서 VEGF가 군날개의 진행에 중요한 요소인 점에 착안하여 군날개에서 혈관형성과정을 조절하는 치료로 bevacizumab의 임상연구를 실시하였다.
재발성군날개에서 bevacizumab을 결막하로 주입 후 군날개 부위의 충혈이 최대로 감소하는 시기는 주입 후 1주에서 2주 사이로 나타났고, 주입 후 1개월째부터 는 최대로 충혈이 감소한 1~2주에 비교하여 충혈이 의 미 있게 증가하였다. 따라서 재발성군날개에서 결막하 0.3 cc 주입한 bevacizumab의 최대 약제 효과는 1 개월 미만 이었다. 이는 Jorge et al14이 범안저광응고 술 치료로도 신생혈관이 사라지지 않는 증식성 당뇨 망막질환 환자 16명에서 유리체강내 bevacizumab 1.25 mg (0.05 cc) 주입했을 때 형광안저촬영상 치료 후 1주때 74%의 환자에서, 6주 때는 100% 환자에서 신생혈관이 없어졌으나 12주 때는 93%의 환자에서 누 출이 다시 생겼지만 처음 누출양 보다는 의미 있게 적 었다고 보고한 것 보다는 짧은 약효 지속시간을 나타내 었다. 하지만 저자의 연구에서도 3개월 경과관찰까지는 대상안에서 2안을 제외하고는 주입 전보다는 군날개 부 위의 충혈이 증가되는 경우는 없었다. Bakri et al25은 토끼에서 유리체강내에 bevacizumab을 1.25 mg (0.05 cc) 주입했을 때 유리체강내, 전방내 그리고 혈 액내 반감기는 4.32일, 4.88일과 6.86일이고, 유리체 강내는 30일간은 10 µg/ml 이상 농도가 유리체에 유 지되었고 혈액 내에서도 29일째 1 µg/ml의 농도를 보고하면서 반대편 눈의 유리체와 전방에서도 미량 의 농도가 검출되었다고 보고하였다. Weijtens et al26은 유리체 절제술이 예정된 환자에게서 2.5 mg의
Dexamethasone phosphate 용액을 결막하로 주입 한 후 유리체 절제술시 채취한 전방과 유리체 샘플에서 각각 2.5시간과 3시간에 농도가 최대라고 발표하였다.
Bevacizumab을 결막하에 주입했을 때 반감기에 대 한 연구는 알려져 있지 않았으나 Weijtens et al26이 보고한 바와 같이 액체상태를 결막하 주입하므로 약물 은 결막혈관과 림프관을 통해서 빠르게 흡수·제거되어 유리체강내에 주입했을 때 보다 훨씬 반감기가 짧을 것으로 생각된다. 그래서 저자가 본 연구전에 재발성 군날개에 결막하로 bevacizumab 1.25~2.5 mg (0.05~0.1 cc)을 사용한 것은 군날개 부위의 충혈 을 효과적으로 줄이지 못하였으나 bevacizumab을 5.0~7.5 mg (0.2~0.3 cc)로 증가하여 주입함으로 써 군날개의 충혈이 효과적으로 감소한 것은 결막하에 약물 주입시 빠르게 약물의 농도가 줄기 때문에 유리체 강내 주사시보다 많은 용량을 주입해야 효과적으로 군 날개 부위 결막에 VEGF를 억제할 수 있다고 생각된 다. 그래서 bevacizumab의 유리체강내 주입보다 결 막하 주입은 반감기가 짧아서 망막질환과 유사한 약제 의 효과를 얻기 위해서는 VEGF를 억제할 수 있을 정 도의 충분한 용량이어야 하는데 저자들의 경우 결막하 로 주입시에 0.3 cc가 효과적으로 생각되나 향후 beva cizumab의 결막하 주입시 약제의 효과적 농도 지속에 대해서는 추가적 연구가 필요하리라 생각된다. 재발성 군날개 환자에서 bevacizumab을 결막하로 주입 후 2 개월 뒤에 오히려 주입 전보다 훨씬 충혈이 심한 경우가 2안이 있었는데, 이는 최근에 Matsumoto et al27이 망막정맥폐쇄환자의 황반부종의 치료로 유리체강내에 bevacizumab을 1.25 mg (0.05 cc) 주입하여 처음 에는 황반부종에 효과가 있었으나 5~8주 사이에 beva cizumab을 유리체강내에 주입하기 전보다 OCT상 황 반부종이 더 심해진 3환자의 경우를 보고하면서 rebo und phenomenon으로 설명하였다. rebound phe nomenon은 bevacizumab에 의해서 VEGF가 억제 되어 망막내에서 VEGF 수용체가 증가되어 있다가 bevacizumab의 효과가 떨어지는 시점에서 VEGF 수용체는 VEGF에 더욱 민감하게 반응하게 되어 황반 부종이 처음보다 더 심해졌다고 가정하였다. 저자들의 경우 군날개 부위의 충혈이 더 심해진 2안은 2개월째 다시 bevacizumab 0.3 cc를 결막하로 주입하여 이 후 3개월까지 경과 관찰한 결과 다시 처음보다 충혈이 증가하지는 않았다. 이는 rebound phenomenon 현 상이 생기더라도 bevacizumab을 재주입하면 효과가 있고 저자의 경우 2안에서는 재주입후 3개월이 지나도 rebound phenomenon 현상이 다시 생기지 않았다.
ICG 전안부 형광혈관조영술상에서 보면 bevacizu
mab을 주입하기 전후 군날개 부위의 혈관 중 아주 가 는 군날개 부위의 혈관은 퇴행되었고 그 외의 혈관은 30.14±17.69% 감소했다. 이것은 증식성 당뇨망막 증14이나 신생혈관 녹내장 환자15에서의 유리체강내에 bevacizumab을 1.25 mg (0.05 cc) 주입하였을 때 신생혈관을 완전히 퇴행시킨 것과는 차이가 있지만 이 는 망막의 신생혈관보다 군날개의 혈관이 더욱 굵고 혈 관형성이 완전하다는 점과 유리체강내에 bevacizumab 을 주입했을 때 보다 결막하로 주입했을 때 bevacizu mab의 반감기가 짧기 때문에 군날개 부위의 혈관이 완 전히 퇴행되지 않은 것으로 생각된다. 군날개 부위의 충혈이 심한 경우가 비교적 충혈이 심하지 않은 경우 보다 bevacizumab의 효과가 더욱 뚜렷하여 군날개 부위의 혈관이 더욱 가늘어졌는데, 이는 군날개 부위의 충혈이 심한 환자의 경우 특히 군날개 재발 초기 VEGF의 농도가 높아 신생혈관의 증식이 활발하여 bevacizumab의 치료에 더욱 효과적으로 반응한 것으 로 생각된다.
눈에 생기는 신생혈관에서 bevacizumab 1.25 mg 을 유리체강내에 치료로 사용한 경우 알려진 눈과 전신 합병증은 없었으며,13-15 Manzano et al28은 토끼에 bevacizumab을 유리체강내 5.0 mg까지 주입 후 조 직학적 전기 생리적 검사상 망막에 특이한 독성이 없다 고 발표하였다. 본 연구에서도 bevacizumab 7.5 mg (0.3 cc)를 군날개에 결막하 주입하여 생긴 합병증으로 는 재발성 군날개 20안 중 4안에서 주입시 결막하 출혈 이 발생하였는데 대부분 2주내 흡수되었다. 2안에서 bevacizumab 주입 전보다 충혈이 심해진 경우는 있 었지만 대상안 모두에서 관찰기간 동안 군날개의 재발 이 진행한 경우는 없었다. 그리고 그 외 눈과 전신합병 증은 없었다. 이것은 망막분야에 적용되는 1.25 mg 보 다는 용량이 많지만 bevacizumab이 전이성대장암에 사용되는 용량 5 mg/kg에 비교하면 매우 적은 양이므 로 전신부작용은 거의 없을 것으로 생각된다. 이처럼 망막과 녹내장에서 bevacizumab 0.05 cc는 다른 연 구에서 안전함을 보고한 것처럼 군날개에서도 0.3 cc를 결막하에 주입하는 것은 비록 연구 대상안의 숫자가 적 지만 특별한 전신부작용이나 안구의 합병증이 없는 안 전한 것으로 생각된다. 하지만, 본 연구는 재발성군날 개에서 rebound phenomenon이 생겨서 재주입한 2 안을 제외하고는 bevacizumab을 결막하에 1회 주입 한 후 관찰한 임상 결과이므로 재발성 군날개에서 충혈 이 다시 증가하여 bevacizumab 추가 주입을 고려할 때 그 시기에 대한 연구나 장기간 치료 시 발생할 수도 있는 부작용이나 그 효과에 대한 추가 연구가 향후 지 속되어야 할 것으로 사료되며, 주입 후 시간 경과에 따
른 노화나 건성안, 염증 등과 같은 요인에 의한 충혈이 재발될 수 있기에 이에 대한 장기적인 관찰도 필요할 것으로 생각된다. 또한 VEGF는 군날개 생성에 관여하 는 여러 인자 중 하나이기에 군날개 생성 및 진행에 미 치는 다른 인자들에 대해서도 추가적인 연구가 보완되 어야 할 것으로 생각된다.
결론적으로 본 치료방법은 재발성 군날개에서 군날 개 부위의 결막하로 항혈관생성인자인 bevacizumab 7.5 mg (0.3 cc)을 주입했을 때 군날개 부위의 충혈과 혈관 굵기를 줄여주는 효과를 나타내었다. 이는 재발성 군날개 치료의 한 방법으로 수술적인 방법을 거부하는 환자나 받지 못할 경우에 수술을 대신하여 유용하게 이 용 될 수 있을 것으로 생각된다. 본 연구 결과는 재발성 군날개 치료방법에 있어 지금까지 적용되지 않았던 새 로운 임상연구로서 bevacizumab을 재발성 군날개에 적용하는 치료의 기초 자료로 향후 bevacizumab을 점안약, 결막하 주입법 그리고 기존의 다양한 재발성 군날개의 치료법과 병행하는 방법 등으로 응용될 수 있 을 것으로 생각된다.
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=ABSTRACT=
Clinical Results After Application of Bevacizumab in Recurrent Pterygium
Jong Wook Lee, M.D.
1, Young Jeung Park, M.D.
1, In Taek Kim, M.D.
2, Kyoo Won Lee, M.D.
1Cheil Eye Hospital1, Daegu, Korea
Department of Ophthalmology, School of Medicine, Kyungpook National University2, Daegu, Korea
Purpose: To clinically establish the effectiveness and safety of bevacizumab on recurrent pterygium.
Methods: Twenty patients with recurrent pterygium were given a subconjunctival injection of 0.3 cc bevacizumab, and were evaluated for periodic clinical results at 1 week, 2 weeks, 4 weeks, and every month thereafter. The patients were also evaluated for clinical results and complications.
Results: Of recurrent pterygium patients with bevacizumab injection, the conjunctival injection decreased maximally after 1 to 2 weeks, but significantly increased at 4 weeks (above the lowest level measured at 1 to 2 weeks), and no patient presented conjunctival injection above the pre-injection level at 3 months, except in 2 cases. Two weeks after the injection, ICG anterior segment angiography revealed a significant decrease (30.14+17.69%) in vessel thickness of the pterygium 2 weeks after the bevacizumab injection compared to before the injection. There had been no cases of progression of pterygium, and no ocular or systemic complications due to bevacizumab.
Conclusions: As shown above in the results, subconjunctival injection of 0.3 cc bevacizumab decreased the conjunctival injection and effectively suppressed any further progression of pterygium. Thus, bevacizumab subconjunctival injection appears to be effective in recurrent pterygium treatment instead of surgical methods.
J Korean Ophthalmol Soc 2008;49(12):1901-1909
Key Words: Bevacizumab, Recurrent pterygium, Subconjunctival injection
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Cheil Eye Hospital
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