접 수 일：2010. 6. 29.
채 택 일：2010. 7. 5.
교신저자：조현일 E-mail：[email protected]
유방질환 및 유럽의 유방암 진료 시스템에 대한 고찰
미래와 희망 산부인과 조 현 일
A general perspective on breast disease and training system for breast cancer specialists in Europe
Hoenil Jo, M.D.
Mirae & Heemang Obstetrics and Gynecology Clinic, Seoul, Korea
Breast is a female reproductve organ and breast disease is closely related to female reproductive function. In recent years, becoming the most frequent cancer in female, breast cancer has emerged as a major health concern for Korean women. Obtaining basic knowledge about breast disease is crucial for the specialists dealing with female reproductive organs. In this article a brief overview over the management of breast cancer as well as benign breast disease will be presented. In addition, the current stauts of training system for breast cancer in Europe will be discussed. Examinations of the current practices in Europe will be able to guide the effort in Korea to incorporate breast diseae into the field of gynecology.
Key Words: Breast cancer, Benign breast disease, Europe
2002년 이후로 유방암은 한국 여성에서 발생하는 암 중 1위의 암이 되었고 그 발생률이 계속 증가 추세에 있는 바 여성의 건강을 위협하는 주요질환으로 대두되고 있다. 유 방은 여성의 생식기능과 관계된 장기로서 암을 포함한 유 방에 발생하는 질환의 치료는 여성 생식기능 전반에 대한 포괄적인 이해를 요한다. 따라서 여성의 생식과 관련된 건 강상의 문제를 다루는 산부인과 의사로서 유방 질환을 다 루는 것은 당위적 명제라 할 수 있다. 유럽이나 남미에선 오래 전부터 유방학이 산부인과의 영역의 한 부분으로 인 식되어 왔다. 또한 1979년에 International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)의 유방연구 위원회는 유방학을 부인과 수련의 한 부분으로 포함시킬 것을 권고
한 바 있다.1 국내에서도 이미 여러 해 전부터 산부인과 내 에서 유방학에 대한 관심이 높아지고 있으며 유방학을 산 부인과 영역으로 자리매김하기 위한 노력이 다각적으로 시 도되고 있다.
현재 산부인과 개원가를 중심으로 유방 진료를 하는 움 직임이 활발하며 최근에는 수련병원에서도 이러한 노력을 시작하고 있다. 산부인과의 유방질환 진료의 전통을 확립 하기 위해서는 무엇보다도 유방학에 대한 전문적인 지식과 술기를 익히는 것이 중요하다. 그러나 아직 산부인과 수련 과정 내에는 유방학 교육에 관한 체계적인 프로그램이나 이를 담당할 전문가가 부족한 것이 현실이다. 이러한 상황 에서 산부인과가 유방암 진료 영역에서 중요한 역할을 하 고 있는 유럽의 경우를 살펴보는 것은 앞으로 향후 국내 산부인과 수련 과정에 유방학을 포함시키는 전략을 세우는 데 도움이 될 것이다. 필자는 서울대학교병원 산부인과학 교실의 후원과 대한산부인과학회에서 마련한 유방질환 연
수를 위한 장학제도의 혜택을 얻어 2007년 10월부터 2008 년 2월, 2009년 3월부터 2010년 2월까지 두 차례에 걸쳐 총 1년 6개월 동안 벨기에 루벤대학병원 유방센터에서 연 수를 하였다. 이 글을 통해 유방암을 비롯한 유방질환에 대한 개괄적인 지식을 소개하고 또한 유럽의 유방학 수련 과정, 특히 산부인과적 관점에서, 어떻게 이루어지는가를 소개하고자 한다.
양성 유방 종양
유방에 발생하는 대부분의 질환은 양성 질환이다. 유방 영상 기법의 발달과 국가적 검진 시스템의 확대는 악성 유 방 병변의 조기 진단을 향상시킨 반면, 부수적으로 양성 유방 병변의 진단을 증가시키고 있다. 따라서 외래에서 흔 히 접하게 되는 유방의 양성 질환에 대한 진단, 암 발생의 위험도, 치료 방법에 대해 기본적인 지식을 갖추는 것이 중요하다.
1. 섬유낭성변화
섬유낭성변화 (Fibrocystic change)는 유방에 발생하는 양성질환 중 가장 흔한 질환으로 다양한 조직학적 병변들 을 포함하는 넓은 스펙트럼의 하나인 질환군이다. 섬유낭 성 변화에서 흔히 관찰되는 조직학적 병변은 낭종, 섬유 증, 선증, 아포크린 화생, 상피세포 증식, 방사상 반흔, 유 두종으로 이들 병변이 낭성 또는 고형 구조를 형성한다.
주로 폐경 전 여성에서 발생하며 난소로부터 에스트로겐이 과다하게 생성되거나 프로게스테론 농도에 비해 상대적으 로 에스트로겐의 농도가 높은 상태와 연관성이 있다.2 섬 유낭성 변화로 진단되는 90%의 환자에서 조직학적 변화가 관찰되므로 과거에는 하나의 병적 과정으로 생각하여 “섬 유낭성 질환”으로 부르기도 하였다.3
섬유낭성변화에 동반되는 조직학적 변화 중 상피증식증 은 암 발생과 연관되어 있다는 점에서 가장 중요한 임상적 의미를 갖는다. 상피 증식증은 크게 유관형과 소엽형으로 나뉘며 유관 상피증식증은 다시 유관구조의 변형 유무나 세포 비정형 유무에 따라 나뉜다. 유관 구조의 변형이 없 고 정상 세포의 수적 증가만이 있는 경우 단순 유관상피증 식이라 한다. 단순 유관상피증식은 유방암 발병률을 증가
시키지 않는다. 정상 세포와 저등급 관상피내암과 유사한 비정형 세포들의 증식이 혼재하는 경우 비정형 유관 상피 증식증으로 정의한다. 비정형 상피증식증이 있는 경우 유 방암 발병 위험률은 4~5배 증가한다.4 소엽 상피증식증은 유관 상피증식증에 비해 드물며 주로 폐경에 가까운 나이 의 여성에서 발생한다. 임상증상을 드물게 나타내기 때문 에 다른 병변으로 인한 절제생검을 하는 과정에서 우연히 발견되는 경우가 많다. 유관 상피증식증과 마찬가지로 비 정형 소엽증식증은 유방암 발병률을 약 4배 가량 증가시키 는 것으로 알려져 있다.
섬유낭성 변화에서 관찰되는 다양한 병변들이 차후의 유방암 발병의 위험요인이 되는지에 대해 많은 논쟁이 있 어왔다. 1985년 Dupont과 Page5는 섬유낭성변화를 동반 되는 병변과 그에 따른 암발생의 위험도에 따라 비증식성 병변, 비정형을 동반하지 않은 증식성 병변, 비정형을 동 반한 증식성 병변으로 분류하였다. 비증식성 병변으로는 낭종, 유두상 아포크린 변화, 유관 확장증, 비경화성 선증 이 있다. 비정형을 동반하지 않은 증식성병변에는 유관상 피증식증, 경화성 선증, 방사상 반흔, 유관내 유두종이 포 함된다. 비정형 증식성 병변으로는 비정형 관상 또는 분엽 증식증이 포함된다. 비증식성 병변은 유방암의 위험도가 증가하지 않는 반면, 비정형을 동반하지 않는 증식성 병변 은 유방암의 위험도가 1.2~1.9배, 비정형을 동반한 증식성 병변은 3.9~13.0배 증가한다.6
섬유낭성의 치료는 기본적으로 국소적 단순 절제와 정 기적인 추적관찰을 하는 것이다. 단순 낭종일 때는 낭종을 수술적으로 제거할 필요 없이 세침흡인을 함으로써 검사와 치료를 동시에 할 수도 있다. 조직검사에서 비정형 유관상 피증식증이 미리 확인되었거나 유방암의 가족력이 있는 경 우에는 단순 절제술보다는 병변주위의 조직을 넓게 포함하 는 절제를 고려한다. 많은 경우 섬유낭성 변화는 유방통을 동반하므로 유방통에 사용하는 보존적 치료나 약물요법을 섬유낭성 변화에 적용할 수 있다.
2. 섬유선종
섬유선종 (Fibroadenoma)은 유방에 발생하는 양성 종 양 중 가장 흔한 종양으로 주로 젊은 여성에서 호발한다.
조직학적으로는 종말유관소엽단위에서 기원하며 유관상피
조직과 결체조직의 동반된 증식을 보인다. 정확한 병인은 알려져 있지 않으나 호르몬 불균형에 의한 섬유질의 이상 증식이라고 생각되며, 특히 에스트로겐이 섬유선종 성장에 주역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이를 뒷받침하는 임상 양상으로는 월경 전 유방 통증이 있다든가 유방암의 가족 력이 있는 여자에서 더 많이 생기는 경향이 있으며 20세 이전의 경구피임약 사용과 연관성이 있다는 사실이다.7
임상증상으로는 유동성이 좋은 딱딱한 결절이 만져짐을 호소하며 주로 유방의 외상측에 존재한다. 동통, 유두분비 물, 기타 다른 유방의 변화는 없는 경우가 대부분이다. 보 통은 단발성 종괴로 나타나는 경우가 흔한데 약 10~20%
에서 다발성 종괴로 나타나기도 한다. 대개 크기가 3 cm 미만이나, 청소년기 환자에서 발생하는 거대 섬유선종은 10 cm에 이르기도 한다. 초음파 검사에서 명확한 타원형의 결절이 관찰되며 균질한 내부 에코와 후방 음영 감소 등의 특징적 소견을 보인다.
섬유 선종이 유방암의 위험성을 증가시키는지는 확실한 결론이 내려져 있지 않다. 현재까지의 보고에 의하면 섬유 선종이 암으로 발전할 확률은 대략 0.1~2% 정도이며 낭 종, 경화성 선증, 석회화, 유관 상피증식증 등과 같은 다른 병변이 동반된 경우 위험도가 증가한다.8-10 또한 유방암의 가족력이 있는 환자에서 섬유선종이 암으로 이행할 가능성 이 증가할 수 있다.8,9
3. 관내유두종
관내유두종 (Intraductal papilloma)은 비수유성 유두 분비의 가장 흔한 원인으로, 주로 유두나 유륜부위에 발생 하며 혈성 또는 장액성 유두 분비를 보인다. 병리학적으로 섬유혈관심지 (fibrovascular stalk)에 의해 유관 내벽에 붙은 수지상의 잎 모양으로 구성된 종괴상 돌기 형태를 보 인다. 따라서 유방초음파 소견상 확장된 유관 내에 존재하 는 종괴의 형태로 관찰된다. 그러나 종괴의 크기가 작고 석회화나 섬유화의 소견 없이 유관 내에 위치하기 때문에 유방촬영술에서는 정상소견을 보이는 경우가 많다. 유관에 혈관조영제를 넣고 사진 촬영하는 galactogram을 시행함 으로써 진단의 정확도를 높일 수 있다.
유두종의 수에 따라 크게 단일유두종과 다발성 유두종 으로 분류하고, 단일 유두종을 다시 중심부와 주변부에 위
치한 것으로 나누어 중심부 단일유두종, 주변부 단일 유두 종, 그리고 주변부 다발성 유두종으로 분류하기도 한다.
중심부 단일 유두종은 전암성 병변이 아닌 반면, 종말유도 관소엽단위에 생긴 다발성 유두종은 전암성병변인 경우가 많고 재발의 확률도 적지 않다. 따라서 중심부 단일 관내 유두종의 치료는 병변이 있는 관을 찾아 국소적 절제를 하 는 것만으로도 충분하다
4. 유관확장증
유관확장증 (Mammary duct ectasia)은 노화현상의 일 부로 알려져 있으며 중년 이후의 여성에서 호발한다. 농축 된 유두 분비물과 죽은 세포 등으로 유관이 막혀서 염증을 일으키고 유관이 확장된다. 임상적 증상으로는 유방의 통 증, 멍울, 유두분비물, 유방염, 농양 등이 나타난다. 흡연 과 상관 관계가 있으며 특히 젊은 나이에 과도한 흡연을 하는 경우 발병 확률이 증가한다.11
유관확장증은 일반적으로 수술적 치료를 요하지 않는 다. 염증에 대한 대증적 치료로 온찜질을 하고 항생제를 투여한다. 유관확장증 자체는 암발생률을 증가시키지 않지 만 진단 시에 유두분비와 유륜하 종괴, 유두함몰의 증상을 보이는 경우가 흔하고 유방촬영술상 유관 내의 미세한 석 회음영이 보이기 때문에 인해 악성 종양과 감별을 위해 조 직검사를 요하는 경우가 많다.
5. 지방괴사
지방괴사 (Fat necrosis)는 지방조직의 비화농성 염증 성 변화이다. 주로 수술이나 외상 후에 이차적으로 발생하 나 암이나 섬유낭성변화에 동반되는 괴사성 변화에 의해 생길 수도 있다. 약 반수의 환자에서 진단 전의 외상이나 유방 수술의 병력을 갖는다. 증상으로는 압통이 없는 멍울 이 만져지거나 피부 함몰이 나타날 수 있다. 유방촬영술상 경계가 불분명하거나 침상형 변연을 가지는 종괴와 함께 피부위축을 보일 수 있어 암과의 감별이 어려울 수 있다.
많은 경우 악성 종양과의 감별을 위해 초음파나 MRI를 추 가로 시행하지만 영상 검사만으로 악성 종양과의 감별이 어려운 경우 절개 생검을 시행해야 한다. 대개의 경우 수 술적 제거는 필요치 않고 온찜질을 하거나 통증완화를 위
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 USA
France Denmark Sweden UK Netherland Canada Australia Italia Singapore Brazil Japan Korea China
Fig. 1. Breast cancer incidence worldwide in year 2002 (per 100,000 women).13
A B
Fig. 2. (A) Histopathology of invasive dcatal carcinoma: Forming ductal configuration, pleomorphic tumor cells with increased mitotic figures invade the stromal tissue. (B) Histopathology of invasive lobular carcinoma: The tumor cells are small and uniform with round nuclei and grow in anIndian file fashion (H&E stain, ×20).
해 진통제를 복용하는 것으로 충분하다.
유방암
유방암은 전세계적으로 여성에 발생하는 암 중 자궁경 부암과 더불어 가장 흔한 암이다.12 매년 백만명 이상의 여 성이 유방암 진단을 받으며 이는 여성에 발생하는 전체 암 중 약 20%를 차지하는 수치이다.13 유방암의 발병률은 대 륙별로 차이를 보이는 바, 유럽과 북미대륙에서 높은 발병
률을 보이는 반면 아시아와 아프리카에서는 상대적으로 낮 은 발병률을 보인다 (Fig. 1). 지역적인 편차에도 불구하고 유방암의 발생빈도와 유방암에 의한 사망률은 미국, 유럽, 아시아에서 공통적으로 증가 추세를 보이고 있다.14 국내에 서도 유방암 발생률은 매년 증가 추세에 있으며 2008년 기 준으로 여성인구 10만명당 50.4명인 것으로 보고되었다.15
1. 유방암의 병리학적 분류
대부분의 유방암은 유관단위 (ductal element)에서 기 원하며 침윤성 유관암은 전체 유방암의 70~80%를 차지한 다. 유관암은 병리학적 소견상 암세포들이 층상 구조를 이 루는 비후된 띠모양을 보이며 관상 구조를 형성 한다 (Fig.
2A). 대개의 경우 세포의 핵등급은 2, 3 등급이다. 약 60%
에서 미세석회화가 동반된다.
소엽 단위로부터 기원하는 침윤성 소엽암은 전체 유방 암의 약 10%를 차지한다. 침윤성 소엽암은 관암에 비해 양 측성인 경우가 상대적으로 많고 미세석회화를 잘 형성하지 않는 특징이 있다. 소엽성 관암종에서는 종양세포들이 유 방 실질을 따라 일렬로 광범위한 침습을 하므로 영상검사 나 이학적 검사에서 측정되는 것보다 종괴의 크기가 크다 (Fig. 2B). 대부분의 경우 세포 핵등급은 1등급이며 에스 트로겐 수용체 양성이다.
관상암종은 침윤성 관암종의 분화가 좋은 변형이라 할
Table 1. American Joint Committee on Cancer tumor‐node‐metastasis (TNM) staging for breast cancer (clinical stage) Primary tumor (T)
T1 Tumor 2 cm or less in greatest dimension
T2 Tumor more than 2 cm but not more than 5 cm in greatest dimension T3 Tumor more than 5cm in greatest dimension
T4 Tumor of any size with direct extension to (a) chest wall or (b) skin Regional lymph nodes (N)
N0 No regional lymph node metastasis
N1 Metastasis to movable ipsilateral lymph node(s)
N2 Metastasis in ipsilateral axillary lymph nodes fixed or matted, or in clinically apparent ipsilateral internal mammary nodes in the absence of clinically evident axillary lymph node metastasis
N3 Metastasis iu ipsilateral infraclavicular lymph node(s) with or without axillary lymph node involvement, or clinically apparent ipsilateral internal mammary lymph node(s) and in the presence of clinically evident axillary lymph node metastasis; or metastasis in ipsilateral supraclavicular lymph node(s) with or without axillary or internak mammary lymph node involvement
Distant Metastasis (M)
M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis Stage Grouping
Stage 0 Tis N0 M0
Stage I T1 N0 M0
Stage IIA T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
Stage IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stage IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Stage IIIBT4 No M0
T4 N1 M0
T4 N2 M0
Stage IIICAny T N3 M0
Stage IV Any T Any N M1
수 있으며 전체 유방암의 5% 내외를 차지한다. 특징적으로 세포의 핵등급은 낮고 에스트로겐 수용체 양성이어서 좋은 예후를 보인다. 수질암종은 전체 유방암의 5~7%를 차지하 며 현미경상 암세포의 판상구조를 보인다. 세포핵의 분화 도는 나쁘며 에스트로겐 수용체 음성이나 관상암에 비해 예후는 좋은 편이다, 점액암종은 전체 유방암의 1~2% 내 로 드문 암으로 현미경적으로는 암세포 주변의 다량의 점 액 축적이 특징적이다. 서서히 자라는 특징이 있으며 예후 는 좋은 편이다.
2. 병기 설정
유방암에서는 tumor-node-metastasis (TNM) 병기에 기
초한 American Joint Committee on Cancer (AJCC) 병기 체계를 사용한다. 2003년 AJCC는 기존의 TNM 병기에 더하 여 감시림프절 생검, 면역형광화학염색에 따른 세부 병기를 추가하였고 전이된 림프절의 개수를 포함시켰다 (Table 1).
3. 예후인자
1) 림프절전이
액와 림프절은 전이 유무는 유방암의 가장 중요한 예후 인자이다. 림프절전이 양성인 환자는 전이가 없는 환자에 비해 4~8배 높은 사망률을 보인다.16,17 또한 전이된 림프 절의 갯수가 증가할수록 더 불량한 예후를 보인다. 10개
이상의 림프절전이가 있는 경우 4개 이하의 림프절전이가 있는 경우에 비해 사망률이 70% 증가하는 것으로 보고된 바 있다.18 림프혈관 전이도 림프절전이와 마찬가지로 재발 률을 높이는 예후인자이다.19,20
2) 종양 크기
종양 크기는 림프절전이와 더불어 유방암에서 중요한 예 후인자 중 하나이다. 종양 크기는 그 자체로 독립된 예후인 자이기도 하지만 종양의 크기가 증가할 수록 림프절전이를 증가시킴으로써 불량한 예후와 밀접한 상관관계를 갖는다.
3) 세포핵 등급
고등급 유방암은 낮은 장기 생존율과 밀접한 상관 관계 를 갖는다. 림프절전이 유무나 종양 크기에 따라 예후에 미치는 영향이 달라지긴 하지만 일반적으로 저등급 유방암 에서 10년 이상의 장기 생존율이 90% 이상인 반면, 고등급 유방암은 30~70%의 생존율을 보인다.21,22
4) ER/PR
에스트로겐 수용체 (Estrogen receptor, ER), 프로게스 테론 수용체 (progesterone receptor, PR) 양성인 유방암 은 호르몬 치료에 반응을 보인다. 따라서 이들 호르몬 수용 체는 호르몬 치료에 대한 반응을 예측하는 지표로서 임상적 의의를 갖는다. 그러나 호르몬 치료여부를 하지 않는다고 가정했을 때 ER/PR 자체가 갖는 예후적 가치는 미미하다.23
5) HER-2 수용체
Human epidermal growth factor recetor type 2 (HER-2) 발현을 보이는 유방암은 불량한 예후를 보인다.
HER-2 발현하는 유방암은 p53유전자 이상과 호르몬 수 용체 음성의 확률이 높고 세포분열도가 높아 불량한 예후 와 연관된다.24,25
4. 병기에 따른 유방암의 치료
1) 소엽상피내암 (Lobular carcinoma
in situ
) 소엽상피내암은 재발의 위험이 매우 낮기 때문에 조직 검사 후 또는 국소절제술 후 관찰하는 것만으로 충분하다.그러나 BRCA1/2 돌연변이를 가지고 있거나 유방암의 가 족력이 있는 경우에는 양측 유방절제술을 고려할 수 있다.
소엽상피내암은 다발성 병소를 갖는 특징이 있기 때문에 많은 환자에서 다발성과 양측성으로 발견된다. 따라서 만 약 유방절제술을 할 것으로 결정이 되면 양측 유방절제술 이 권장된다.
소엽상피 내암은 거의 모든 경우 호르몬 수용체 양성이 므로 호르몬 치료의 대상이 될 수 있다. 소엽상피내암 진 단 후에 tamoxifen을 5년간 복용하면 유방암의 발병 위험 률을 56% 줄이는 것으로 보고된 바 있다.26,27 Raloxifene 의 사용도 폐경 후 환자에서 유방암의 위험도를 낮추는 것 으로 나타났다.28 따라서 소엽상피내암으로 진단된 환자에 서는 폐경 전이리면 tamoxifen의 사용을, 폐경 후라면 tamoxifen 또는 raloxifene의 사용을 고려해야 한다.
2) 관상피내암 (Ductal carcinoma
in situ
)병변이 국한되어 있을 경우 국소 절제술 후 방사선 치료 를 하고 한 사분면 이상에 존재하는 다발성 병변이거나 병 변의 크기가 넓을 때는 전유방절제술을 시행한다. 관상피 내암의 치료에서 국소절제술은 전유방절제술과 비교했을 때 장기 생존율에서 차이가 없는 것으로 보고되고 있
다.29,30 관상피내암에서 액와림프절 양성일 확률은 2~3%
이므로 액와림프절절제술은 일반적으로 추천되지 않고 감 시림프절 생검을 시행한다.31,32
호르몬 수용체 양성인 관상피내암 환자에서 tamoxifen 은 침윤성 유방암의 발병 위험도를 감소시키는 것으로 보 고되었다.26,27 따라서 호르몬 수용체 양성인 환자와 유방 전절제술을 받은 환자에서는 tamoxifen 치료가 권장된다.
3) 조기유방암 (Stage I, II)
AJCC 병기 I, II와 III기 중 T3N1M0에 해당하는 환자는 수술적 치료의 적응증이 된다. 수술 방법으로는 전유방절 제술+액와림프절제술과 유방보존술+액와림프절절제술+유 방 방사선요법이 재발률과 생존율에 차이를 보이지 않으므 로 종양의 위치 크기, 위치, 다발성 유무, 환자의 기호 등 을 고려하여 수술방법을 결정한다.33-35 조기유방암이라도 종양의 크기가 커서 유방보존술이 어려운 환자는 수술 전 에 항암화학요법을 시행함으로써 유방 보존의 확률을 높일 수 있는 것으로 보고되었다.26 그러나 수술 전 항암화학요법 이 환자의 생존율의 향상으로 이어지는지는 확실하지 않다.36 유방보존술을 시행받은 모든 환자는 액와림프절전이 유
∙LN-AND
pT≤2 cm ER+/PR+
Age≥35 years HER2- no LVSI*
∙LN-AND at least one of the following pT > 2 cm Grade 2, 3 Age≥35 years HER-2+
Age < 35 years
∙LN+(1~3) AND HER2-
∙LN+(1~3) AND HER2+
∙LN+(≥4)
Low risk Intermediate risk High risk
Tam†or AI
Chemotherapy
Tam or AI Tamor AI
ER+ or PR+ ER- and PR-
Chemotherapy Chemotherapy Chemotherapy ER+ or PR+ ER- and PR-
Fig. 3. Postoperative treatment algorithm for early stage breast cancer according to the clinicopathologic risk factors.
LN: lymph node, ER: estrogen receptor, PR: progesterone receptor, HER-2: human epidermal growth factor recetor type 2, AI: aromatase inhibitor, pT: pathologic T stage. *LVSI: lymphovascualr space invasion, †Tam: tamoxifern.
무와 상관없이 전체 유방에 방사선 조사가 필요하다. 전유 방절제술+액와림프절절제술을 시행받은 환자에서는 액와 림프절 양성인 경우 방사선 치료를 추가하는 것이 생존율 향상에 도움을 준다.37,38 액와림프절이 음성이더라도 종양 의 크기가 5 cm 이상이거나 절단연 양성인 경우는 방사선 치료를 실시한다.
수술 후 항암화학요법은 전이된 림프절 수, 종양의 크 기, 세포 핵등급, 호르몬 수용체, 환자 나이 등 다른 예후 인자를 고려하여 결정한다 (Fig. 3). 1~3개의 액와림프절 에 전이가 있고 종양이 크기가 5 cm 이상이거나 또는 액와 림프절이 4개 이상 전이된 환자는 항암화학요법을 시행한 후 방사선 치료를 한다. 항암화학요법에 의한 이득은 에스 트로겐 수용체 음성인 환자에서 더 큰 것으로 나타났
다.39,40 폐경 전 환자는 호르몬 수용체 음성, HER-2 양성
과 같은 불량 예후인자를 갖는 확률이 많고 난소에서 생성 되는 에스트로겐에 의해 종양 재발의 우려가 있으므로 항 암화학요법을 적극 고려한다.
4) 국소진행유방암 (Stage III)
임상적으로 IIIA기에 해당하는 환자는 T3N1M0기와 TanyN2M0로 나눌 수 있는데 전자에 해당하는 군은 일차
적 수술의 적응증이 되는 반면, 임상병기 T3N1M0를 제외 한 IIIA IIIB, IIIC는 수술의 적응증이 되지 않는다. 수술이 불가능한 국소 진행된 유방암에서는 taxance을 기반으로 하는 항암화학 요법이나 호르몬 요법을 먼저 시행 후 수술 을 시행하는 것이 표준적인 치료가 된다.
5) 전이 유방암
전신적으로 전이한 유방암 환자에서의 치료목적은 생존 을 연장시키고 삶의 질을 향상시키는 데 있으며 치료를 일 차 목적으로 하지는 않는다. 호르몬 수용체 양성인 환자에 서 골 또는 연부조직만이 침범된 경우 또는 증상이 없는 내부장기로의 전이만 있는 경우 호르몬 요법이 항암화학요 법보다 우선적으로 사용된다. 폐경 후 환자에서 tamoxifen 요법을 시행한지 1년 이내에 재발을 한 경우 aromatase inhibitor (AI)가 선호되는 일차 치료약제이다.41,42
호르몬 수용체 음성이면서 내부장기 전이에 의한 증상 을 보이는 환자의 경우 항암화학요법을 시행한다. 단독 요 법에 비해 복합 항암화학요법이 객관적 반응률에서 양호한 것으로 보인다. 또한 항암화학요법을 단기간 하는 것보다 는 지속적으로 시행하는 것이 무병생존 기간을 늘린다고 보고된 바 있다.43,44
A B
Fig. 4. Wide local excision for early stage breast cancer. (A) For non-palpable lesions, a wire is inserted under the guidance of mammogram or ultrasonography. (B) After excison of the breast tissue alongside the wire, intraoperative specimen mammogram should be taken to ensure that the lesion is placed in the center of the specimen (Note the cluster of microcalcification around the wire).
5. 유방암의 수술적 치료
1) 종괴 절제술 (Wide local excision)
촉진되는 작은 종괴가 있거나 촉진되지 않더라도 영상 검사에서 암으로 의심되는 미세석회화 군집이나 국소적 병 변이 있을 경우 종괴 절제술을 시행한다. 피부절개는 가능 한 한 유륜 둘레와 평행하게 내는 것이 좋지만. 종괴 위의 피부를 직접 절개할 수도 있다. 종괴 주위 정상 조직을 1 cm 이상 포함시켜 종괴를 절제한다. 종괴가 촉진되지 않 고 영상검사에서만 병변이 있는 경우에는 수술 전에 초음 파 유도하에 유도강선을 삽입하여 위치를 지정한다 (Fig.
4A). 강선 주위 조직을 1~2 cm 제거하고 X-ray를 시행하 여 병변이 포함되었는지를 확인한다 (Fig. 4B).
2) 변형근치적 유방절제술
변형근치적유방절제술은 유방, 액와 조직과 유방을 덮 고 있는 피부 등을 한 덩어리로 절제하는 수술방법이다.
변형근치적유방절제술의 절개는 종괴와 유두-유륜 복합체 를 포함하여 타원형으로 만든다. 변형근치적 유방절제술을 위한 피판의 범위는 위로는 쇄골의 하연 아래로는 복직 근 초 (rectus sheath)까지를 경계로 잡는다. 안쪽으로의 박 리는 흉골의 외측 모서리까지 바깥쪽으로는 광배근 (latissimus dorsi muscle)의 앞 모서리까지를 경계로 잡
는다. 흉벽으로부터 유방조직의 분리가 끝나며 액와 림프 조직을 유방조직과 함께 제거하는데, 이 때 흉배 신경 (thoracodorsal) 장흉 신경 (long thoracic nerve)이 보존 될 수 있도록 한다 (Fig. 5).
3) 감시림프절 생검
임상적으로 액와림프절전이가 없을 때는 액와림프절절 제술보다는 감시림프절 생검을 시행한다. 방사선 동위원소 와 생체염료를 같이 사용함으로써 감시림프절 발견율을 높 일 수 있다. 조기 유방암에서 고식적인 액와림프절 곽청술 과 감시림프절 생검을 비교했을 때 림프절 제거 효과 면에 서는 차이가 없으며 합병증에서는 감시림프절 생검이 더 우수한 것으로 나타났다.45,46 최종 병리소견에서 감시 림 프절전이가 확인되면 고식적인 액와림프절절제술을 시행 하거나 액와 방사선요법을 시행한다.
6. 수술 후 호르몬 요법
호르몬 수용체 양성인 환자에서 tamoxifen은 환자의 나 이, 폐경 여부, 항암화학요법 여부, 그리고 액와 림프절전 이 유무에 상관 없이 재발의 확률을 매년 39% 줄이는 것으 로 확인되었다.35 따라서 호르몬 수용체 양성인 환자는 보 조적 호르몬 요법의 대상이 되어야 한다. tamoxifen의 적
Fig. 5. Modified radical mastectomy: 1 pecotralis major muscle, 2 pectoralis minor muscle, 3 axillary vein, 4 thoracodorsal nerve, 5 long thoracic nerve.
정 치료기간은 5년을 원칙으로 한다. 폐경 전 여성에서는 tamoxifen의 사용 중 GnRH agonist의 투여나 ovarian ablation 치료를 병합하여 사용할 수 있다.
폐경 후 여성에서 에스트로겐 생성은 지방조직에서 안 드로겐이 aromatase에 의해 에스트로겐으로 전환되는 과 정에 의한다. 따라서 aromatase inhibitor는 폐경 후 여성 에서 에스트로겐 생성을 억제함으로써 유방암 재발을 낮출 수 있다. 다기관 임상시험에서 3세대 AI (anastozole, letrozole, exemestane)는 tamoxifen에 비해 ER 양성인 폐경 여성에서 더 효과적인 것으로 나타났다.47-49 AI의 투 여방법은 tamoxifen과 마찬가지로 처음부터 AI를 5년간 사용하거나 또는 tamoxifen을 2~3년간 사용 후 사용할 수 있다. AI는 난소의 기능이 남아 있는 환자에서는 별 효 능이 없으므로 폐경 전 여성이라면 tamoxifen 요법이 더 선호되는 방법이다.
7. 항암화학요법
단일 약제로서 유방암에 효능이 있는 대표적 항암제는 anthracycline, taxance, cyclphosphamide이다. 다약제 복합요법으로는 fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide (FAC/CAF), cyclophosphamide, epirubicin, fluorouracil (CEF), doxorubicin, cyclophophomide/epirubicin, cyclopho- sphamide (AC/EC), docetaxel, doxorubicin, cyclopho-
sphamide (TAC), doxorubicin 또는 epirubicin 후 cyclo- phosphamide, methotrexate and fluorouracil (CMF, CMF), dose-dense A–T–C (doxorubicin, paclitaxel, cyclophos- phamide 각각을 단독으로 2주 간격으로 4주기 투여), 5-FU, Epirubicin, Cyclophosphamide (FEC) 후 docetaxel; docetaxel, cyclophosphamide (TC) 등이 있다.
액와림프절 양성인 폐경 전 환자에서 CEF 요법은 고식 적인 CMF 항암화학요법에 비해 무병 생존율과 전체 생존 율에서 우수한 것으로 보고되었다.50,51 AC 4주기 요법도 치료효과가 무병 생존율과 전체 생존율 면에서 CMF보다 우수한 것으로 나타났다.52 근래의 연구에서는 조기 유방 암에서 anthracycline 기반의 항암화학요법에 taxance을 추가하는 것이 무병 생존율과 장기 생존율을 향상시키는 것으로 나타났다.53,54 Taxane은 또한 전이 유방암의 항암 화학요법의 일차 약제로서 사용된다.55,56
인간 상피성장수용체 (human epithelial growth receptor 2, HER2)에 대한 항체인 trastuzumab은 HER-2 양성인 환자에서 항암화학요법과 함께 사용되었을 때 생존율을 유 의하게 증가시킨다.57 아직까지 trastuzumab의 투여방법 에 대한 일치된 의견은 없으나 일반적으로 항암요법 시작 에 맞춰 1년 주는 것을 권고하고 있다.
유럽의 유방암 진료 현황
1. 유럽의 유방암 발병 양상
유럽 내에서도 유방암 빈도는 지역에 따라 큰 편차를 보 인다. 서부와 북부 유럽에서는 유방암 발병률이 높은 반면 남부와 동부 유럽은 낮은 발병률을 보이는 것으로 보고되 고 있다. Hamajima 등58의 보고에 따르면 2000년 유럽국 가별 여성 10만명당 유방암 발생 건수는 네델란드 (91.6 명), 덴마크 (86.2 명), 프랑스 (83.2 명), 벨기에 (82.2 명), 스웨덴 (81.0 명) 순으로 나타났다. 이러한 지역별 유방암 발병률의 차이는 유방암 발병에 영향을 주는 산과력의 차 이와 유전적인 요인이 중요한 역할을 하는 것으로 추정된 다. 또한 유방암이 주로 선진국에 흔하고 유럽 내에서도 서유럽 지역이 동유럽에 비해 발병 빈도가 높고 아시아권 에서도 발병률이 증가함을 봤을 때 생활 습관이나 환경과
Table 2. Number of breast units in European countries registered with SenoNetwork (year 2005)
Countries Number of breast units
The Netherlands 3
Germany 21
Luxembourg 1
Bulgaria 1
Belgium 17
Switzerland 4
Spain 5
Slovenia 1
UK 3
Austria 1
Italia 11
Turkey 2
Portugal 3
France 2
Czech Republic 1
Hungary 1
도 상관 관계가 있는 것으로 보인다.59,60
2. 유럽의 유방암 진료 시스템
유방암 환자군의 증가와 새로운 치료방법들의 등장하자 유방암 진단과 치료에 관여하는 다양한 배경의 전문가들을 하나의 팀으로 묶을 필요성이 점차로 대두되었다.61,62 1990년을 전후로 유럽의 많은 대학병원에서 유방암만을 전문적으로 진료하는 특화된 유방센터가 등장하기 시작했 다. 그러나 인적 구성이나 그 구성원의 경험의 차이로 인 해 실제 각 센터별로 유방센터라는 이름에 걸맞는 수준의 진료가 제공되는지는 의문이었다.63,64 이와 관련하여 2000 년 유럽유방학학회 (European Society of Mastology, EUSOMA)는 유방센터의 구성 요소와 구성원의 자격을 명 시하였다.65 이에 따르면, 유방센터는 유방암 수술 전문의, 혈액 종양 전문의, 병리과 전문의, 치료방사선과 전문의, 진단방사선과 전문의를 반드시 포함하도록 되어 있다.
EUSOMA는 적정 수준의 유방암 진료를 위해서는 EUSOMA의 자격요건을 충족하는 유방 센터가 여성 30만 명당 하나 이상 필요한 것으로 계산하였다.65 EUSOMA와 Europen School of Oncology의 주도하에 조직된 Seno- Network에는 2009년 기준으로 77개의 유방센터가 등재 되어 있다 (Table 2).66 벨기에에는 모두 17개의 유방 센터 가 SenoNetwork에 등재되어 있으며 이 중 EUSOMA의 자 격 기준을 충족하는 센터는 필자가 연수를 하였던 루벤대 학병원을 포함하여 브뤼셀과 리에쥬에 한 곳씩 모두 3곳의 유방센터가 있다.67 루벤대학병원 유방센터의 인적 구성을 살펴보면 외과 교수 2명, 산부인과 교수 2명, 내과 종양학 교수 1명, 진단방사선과 교수 1명, 치료방사선과 교수 1명, 해부병리과 교수 1명을 중심으로 이루졌으며 그 외에, 우 리의 전임의 개념과 비슷한, 전문의 취득 후에 유방암만을 전공하는 의사들이 포함되어있다.
실제로 루벤대학병원 유방센터의 환자 진료는 이러한 여러 과의 전문의들이 철저히 하나의 팀으로서 한 명 한 명의 환자에 접근하는 방식이다. 우선 외과 의사나 산부인 과 의사가 새로운 환자의 임상적 병기설정을 시행하고 조 직학적 확진이나 영상학적 병기 설정은 유방암을 담당하는 해부병리 의사와 진단방사선과에서 각각 의뢰한다. 조직학 적 소견이 얻어지고 병기가 설정이 되면 수술 전 외래에서
수술을 담당할 의사, 혈액종양 전문의, 치료방사선과 의사 가 각각 환자에게 치료방침에 대해 설명을 한다. 수술 후 최종 조직학적 소견이 나오고 수술적 병기가 결정되면 유 방 센터 소속의 모든 의사들이 모이는 스태프 회의에서 수 술 후 보조요법에 대한 방침이 결정된다. 재발하였거나 일 차 수술의 적응증에 해당하지 않는 환자들은 마찬가지로 스태프 회의에서 그 치료방침이 결정된다.
3. 유럽 산부인과의 부인종양 세부전문 수련과정
유럽의 산부인과 수련과정의 전반적인 관리는 European Board of College of Obstetrics and Gynecology (EBCOG) 와 European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) 의 지침을 따르고 있다. ESGO가 정의하는 바에 따르면 부 인종양 전문의사는 여성의 생식기와 유방에 발생하는 악성 종양의 내과적, 외과적 치료에 대한 지식과 기술을 모두 갖추어야 한다. 수련과정은 최소 2년이 요구되며 유방을 포함한 여성 생식기에 발생 가능한 다양한 질병에 대한 임 상적 경험과 연구 성과를 얻는데 수련의 목적을 두고 있다 (Table 3). 유방학 부분에서는 유방암의 발생원인, 진단, 병기 설정, 치료를 망라하는 포괄적인 지식을 갖추도록 하 고 있다.
실제로 현재 유럽연합에 소속된 많은 국가들에서 산부 인과 의사들이 유방암 진료를 활발히 하고 있다.68 특히 독
Table 3. Requirements for gynecologic oncology specialist (ESGO)
General surgical training
Training in surgery of the breast Urology
Radiotherapy Medical Oncology Pathology Tumor biology
일에서는 산부인과 의사가 유방암 진료에 주도적 역할을 하고 있다. 독일 산부인과학회는 세부전공 과정을 산과, 부인과, 부인종양 세 분야로 나누고 있으며 부인종양학 전 문의로서 자격요건을 갖추기 위해서는 반드시 일정 수의 유방암 수술을 집도하여야 한다.69 다른 유럽국가 중에는 체코가 전통적으로 유방암을 부인종양학의 영역으로 다루 고 있다.70 벨기에에서는 유방암 진료 영역에서 아직까지 는 외과 의사가 대세를 이루고 있지만 최근 들어 유방암을 전공하는 산부인과 의사의 수가 늘어가고 있는 실정이다.
4. 루벤대학병원 산부인과의 유방학 교육
벨기에의 산부인과 전문의 수련 과정은 4년으로 구성된 다. 이 중 유방학을 배우는 기간은 짧게는 3개월부터 길게 는 6개월로, 이 기간 동안 유방암 수술, 외래 진료, 항암화 학요법에 참여하게 된다. 유방학 이수에 관한 구체적인 가 이드라인이 존재하지는 않지만 수련기간 동안 적어도 10건 이상의 수술을 혼자 집도하도록 요구된다. 특기할 만한 점 은 유방초음파나 초음파 유도하 조직검사가 유방학 수련 프로그램에 포함되지 않는다는 점이다. 산부인과 전문의 과정을 수료 후에 유방암을 진료할 수 있는 대학병원에 근 무하게 되더라도 유방암의 진단과 관련된 시술은 진단방사 선과에서 이루어지고 반대로 개원가에서 활동할 경우 대부 분 유방암 진단장비를 갖추지 않은 소규모 사무실에서 진 료를 하기 때문이다.
3~6개월 동안의 수련이 유방학에 대한 개요를 얻는 데
도움이 되긴 하지만 실제로 이 정도의 단기간의 수련만으 로 유방암 환자를 전문적으로 진료하는 데는 한계가 있다.
유럽 유방학학회의 임상 지침에 따르면 유방암 수술 전문 가는 수술 술기뿐만 아니라 진단, 항암치료, 호르몬 치료, 방사선 치료, 유전학에 대해 총괄적이고도 심도 있는 지식 을 갖추고 있어야 한다.71 따라서 산부인과 전문의 취득 후 에 유방암 전문가로서 진료하기를 희망하는 의사들은 유방 센터에서 우리나라의 전임의와 같은 역할을 하면 1~2년을 더 보낸다. 이 기간 동안은 지도교수로 선정된 외과 또는 산부인과 교수와 함께 공동 작업을 하며 한편으론 자율적 으로 직접 환자를 진료하고 수술을 하면서 경험을 쌓는다.
결 론
유방 질환의 병인과 치료는 여성의 생식 기능과 밀접한 관계를 갖는다. 유방질환의 생물학적 배경에 대한 전문적 인 지식과 경험을 축적하고 있다는 점에서 산부인과 의사 는 유방 질환을 다루는 데 이점을 안고 있다. 이러한 배경 하에 유럽의 유방학 분야에서는 산부인과 의사들이 고유의 위치를 확보해 나가고 있다. 유럽의 사례를 비추어볼 때 국내 산부인과에서도 현재와 같이 유방학을 하려는 노력을 이어간다면 유방학에서 고유 영역을 확보하리라 본다. 당 장은 산부인과 의사의 유방 진료의 전통이 없는 상황이라 유방암 진단이 내려진 환자를 의뢰받아 수술을 하는 것이 쉽지 않은 일임이 분명하다. 우선은 현재의 진입 장벽을 우회하기 위해서 유방초음파나 조직 생검과 같은 일차적으 로 환자를 접할 수 있는 진단과정에 초점을 맞춤으로써 자 체적인 환자군을 형성하는 것도 하나의 전략적 접근방법이 될 수 있을 것이다. 그러나 종힙적이고 전문화된 유방 진 료를 제공하기 위해서는 유방 센터의 일원으로 포함되는 것을 궁극적 목표로 삼아야 한다. 앞으로 체계적인 유방학 수련과정이 산부인과 수련과정에 도입이 되고 그 산물로서 유방 진료를 하는 산부인과 의사의 저변이 넓어질 때 그 목표는 실현 가능할 것으로 본다.
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= 국문초록 =
유방은 여성의 생식기관의 하나로서 유방에 발생하는 질환은 여성 생식 기능과 밀접한 연관성을 갖는다. 최근에 한국 여성에서 도 유방암은 발생률 1위의 암이 되었고 여성 건강을 위협하는 주요질환으로 대두되고 있다. 여성의 건강을 다루는 산부인과 의사로서 유방질환에 대한 기본 지식을 습득하는 것은 필수불가결한 요구라 할 수 있다. 이 글을 통해 양성 유방질환과 유방 암의 진단 및 치료에 관한 간략한 개요를 제공하고자 한다. 또한 현재 유럽의 유방학 수련 체계에 대해서도 소개하고자 한다.
유럽의 유방질환 진료 현황에 대한 고찰은 향후 유방 진료를 활성화 하고자 하는 국내 산부인과의 노력에 많은 도움이 될 것이다.
중심단어: 유방암, 양성유방질환, 유럽
