경희대학교 의과대학·의학전문대학원

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중점 학습 사항

• Pentose phosphate pathway 에 의해 만들어지는 중요한 두

물질에 대해 알기

• NADPH 의 용도에 대해 알기

• ROS ( 활성산소 ) 에 대해 알기

• ROS 가 만들어지는 기전 에 대해 알기

• ROS 가 제거되는 기전 에 대해 알기

• Uronic acid pathway 가 독성물질 제거에 어떻게 관여하는지에

대해 알기

• Bilirubin 이 우리 몸에서 배설되는 경로 에 대해 알기

• 과량의 fructose 를 단시간 내에 섭취할 경우 나타나는 부작용에

대해 알기

• Galactose 와 glucose 의 상호 전환에 대해 알기

• Amino sugar 에 대해 알기

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21年 5月 10日 7장 탄수화물개론 3

생의학적 중요성

 포도당 대사의 대체 경로

 ATP 생성 없음

 NADPH 생성 : 지방산 , 스테로이드 합성

 Ribose 생성 : nucleotide, nucleic acid 합성

 G-6-P dehydrogenase 결핍 : hemolytic anemia 유발

 Uronic acid pathway

-. Glucose 를 glucuronic acid 전환

-. Glucuronide 형태로 대사산물 , xenobiotics( 생체이물질 ) 배설에 이용

-. 경로 결핍 시 essential pentosuria ( 본태오탄당뇨증 )

 Ascobic acid 합성에 이용됨

-. 영장류 : 음식물을 통해 공급

 과당 , 갈락토스 대사 효소 결핍 :

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PPP pathway

Cytoplasm 에서 진행

반응경로

1. oxidative nonreversible phase

: 3 G-6-P- 3 CO₂+ 3 Ribulose-P -. G-6-P dehydrogenase

-. 6-P-gluconate dehydrogenase

2. Nonoxidative reversible phase

: ribulose-5-P G-6-P

-. Transaldolase -. Transketolase: Mg2+, TPP cofactors 전체반응 : 3 G-6-P- 3 CO₂+ 3 Ribulose-P - 2 G-6-P + Glyceraldehyde-3-P

-. NADPH

생성

-. Ribose

생성

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비산화 단계에서 ribose 의 전

구체 생성

-. Epimerase 및 isomerase 작용

-. Transketolase, transaldolase 작

용 (Mg

2+

_{, TPP cofactors)}

-. Glyceraldehyde-3-P 는 fructose

1,6-bisphosphatase 작용으로

G-6-P 로 전환

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NADPH

의 용도

1. _{환원적 생합성 :FA & steroid synthesis}

2. 과산화수소 (H

2 O

2 ) & glutathione

의 환원

3. Cytochrome p450 monooxygenase system:

---drug metabolism

4. ROS production by NOX:

--- Phagocytosis and intracellular killing

5. NO synthesis

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Applied Extrcellular

H

₂₂

O

₂₂

Concentration

(

μ

M)

Intracellular H

₂₂

O

₂₂

Concentration

(

μ

M)

0.01

0.1

1

10

100

100 1000

1000

100

10

1

0.1

0.01

0.001

0.001 ROS

ROS

Intensity

0

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Reactive oxygen species (ROS) and key cellular antioxidant enzymatic pathways.



NO

SOD

Trx

R

O

₂

H

₂

O

OH

-

Trx

_red

Trx

_ox

NADPH

NADP

+

2GSSG

4GSH

_NADPH

NADP

+ •NADH/NADPH oxidase •Xanthine oxidase •Lipoxygenase •Cycloxygenase •P-450 monooxygenase •Mitochondrial oxidative Phosphorylation Fenton reaction

O

₂-

H

2

O

2

ONOO

-H

₂

O

2

+

Pr

x

Catalas

e

GPx

GR

H

₂

O

+

O

₂

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NADPH

의 용도 :

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Cytochrome p450 monooxygenase system:

--- drug metabolism

NADPH → FAD → FMN → P450 → O

₂

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ROS production by NOX:

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(15)

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포도당 대사 경로 비교 : 당분해 vs. PPP

 공통기질 이용 : Glucose-6-phosphate

 경로는 다름

 NAD

+

_{VS. NADP}

+

 CO

₂

생성 여부의 차이

 ATP 생성 여부의 차이

 두 경로는 서로 연결되어 영향을 미침

-. 5-P-xylulose: kinase

활성화 /phosphatase 불활성화 유도 --- PFK-1 활성

증가 유도 --- 당분해 촉진

-. 5-P-xylulose:

고탄수화물 음식 섭취 시 carbohydrate response element

binding element protein

의 핵으로 이동 촉진 및 DNA binding 개시하는

protein phosphatase

활성화 유도

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환원성 합성을 특이적으로 담당하는 조직에서 환원 당량이 만들어 진다

거의 모든 조직에서 ribose 는 합성된다

-. 간 , 지방조직 , 부신피질 , 갑상선 , 적혈구 , 고환 , 수유중인 유방 등 : PPP 활성

높은 조직

: 지방산 , steroid, 아미노산 합성 및 환원형 glutathione 합성에 NADPH 이용

-. 음식물 섭취 후 지방산 합성 증가 시 : 인슐린에 의해 G-6-P dehydrogenase,

6-P-gluconate dehydrogenase 합성 증가

-. 골격근 , 젖을 만들지 않는 유방 : PPP 활성 낮음

-. 모든 조직에서 핵산 및 뉴클레오타이드 합성을 위해 PPP 활용

-. PPP 활성 낮은 조직 ( 골격근 등 ): G-6-P dehydrogenase, 6-P-gluconate

dehydrogenase 의 효소 활성 낮지만 , PPP 경로의 비산화적 단계를 거꾸로 돌려 F-6-P

를 ribose-5-P 로 전환

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PPP pathway 와 GPx 가 적혈구의 용혈을 막는

다

-. H

₂

O

₂

: 적혈구 세포막의 oxidative damage --- 적혈구 수명 감소

및 hemolysis

-. G-6-P dehydrogenase 결핍 : hemolytic anemia

-. Malic enzyme 에 의한 NADPH 공급 ?

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URONIC ACID PATHWAY

-. In liver, the uronic acid pathway catalyzes the

conversion of glucose to :

• Glucuronic acid 생성

• Ascorbic acid

(except inhuman beings and other

species for which ascorbate is a vitamin)

• Pentoses

• HMP Shunt pathway

• Oxalate can be the end product

• _{포도당 산화 경로로서 ATP}

_{생성 없음}

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Glucuronide: Steroid, bilirubin, 아닐린 ,

benzoic acid 등은 간에서 glucuronide 로 배

설 : 해독작용

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★ 생리적 조건에서 적혈구 : 시간당 1-2 x 10

8

cells

파괴됨

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대량의 과당 섭취는 대사상 심각한 결과를 초래한다

-. 설탕 , 음료 등의 high-fructose syrups -. 간으로 들어오면 포도당보다 빨리 분해됨 (bypass of PFK-1) -. Fructokinase, aldolase B 작용 -. Fructokinase: 과당 특이적 효소 ( 간 , 콩팥 , 장 ), 인슐린 영향 받지 않음 -. 지방산 합성 증가 -. 지방산 esterification 증가 -. VLDL 분비 증가

-. TAG level increase

-. LDL-cholesterol increase

-. Glyceraldehyde/dihydroxyacetone-P

: 당분해 and/or 포도당 신생성

: 간에서는 포도당 신생성 경향

-. Hereditary fructose intolerance:

severe hypoglycemia 유발

-. Essential fructosuria

-. F1,6-bisphosphatase 결핍 시 과당 섭

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Galactose 는 lactose, glycolipid, proteoglycan, 및 glycoprotein 합성에 사

용된다

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포도당은 아미노당 (hexosamine) 의 전구체

-. Aminosugar:

Glycoprotein,

glycosphingolid,

glycosaminoglycan

등의

구성성분임

-. Hexosamine:

glucosamine,

galactosamine,

mannosamine

-. 9

탄소화합물인 sialic

acid: N-acetylneuraminic

acid

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임상적 측면

1 인산오탄당 경로 장애는 용혈빈혈을 일으킨다

-. G-6-P dehydrogenase 의 유전적 결손 (favism) : x-chromosome 에 유전자 존재 : 가장 흔한 유전질환 중 하나 : 지중해 / 아프리카 카리브해 연안 사람들에게서 많이 나타남 -. 특히 유전적 결손 있는 사람이 산화 스트레스 받을때 , 또는 항말라리아 약물 , 프리마퀸 , 설 폰아마이드 , 잠두 (fava bean) 섭취 시 : 용혈성 빈혈

-. 적혈구 : NADPH 요구성 --- H₂O₂ 제거 /lipid peroxidation 억제

임상적 측면

2 효소 결손이나 약물에 의해 유론산 경로 장애 발생

-. Essential pentosuria : L-xylulose --- xylitol -. Barbital, chlorobutanol: 포도당의 유론산 경로로의 유입 촉진 약물

흰쥐 투여 시 L-glucuronic acid, ascorbic acid 로 바뀌는 속도 빨라 짐

-. Pentosuria 환자에게 aminopyrine, antipyrine 투여 시 L-xylulose 배설 증가 -. Alimentary pentosuria( 식이성 오탄당뇨증 ): 오탄당 함유 과일 섭취 시

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임상적 측면 3

간에 과당 과공급 : 고트라이아실글리세롤혈증 , 고콜레스테롤혈증 및 고뇨산

혈증이 악화됨

-. 과당 높으면 : 지방산 , TAG, VLDL 증가 --- 고트라이아실글리세롤혈증 , 고콜레스테롤혈증 , 무기인산이 F-1-P 형태로 잡히게 되어 hyperuricemia ---- gout( 통풍 ) 야기

과당의 대사 장애도 병을 일으킨다

임상적 측면 4

-. Fructokinase 결핍 --- essential fructosuria

-. Aldolase B 결핍 --- hereditary fructose intolerance

수정체의 과당 / 소비톨 : 당뇨성 백내장과 연관

임상적 측면

5

 당뇨병 시 눈의 수정체는 과당 , 소비톨 농도 높음 --- diabetic cataract 유발 -. 수정체 , 말초신경 , 콩팥 사구체등 인슐린 작용이 없는 조직에서 포도당 농도가 올라가면 sorbitol(polyol) pathway 활성화 됨 -. Sorbitol 은 세포막을 통해 투과 못함으로 삼투성 손상 초래  간에는 sorbitol pathway 없음

갈락토스 대사경로 효소 결핍 : 갈락토스혈증 유발

임상적 측면 6

-. Galactokinase, uridyltransferase, 4-epimerase ---uridyltransferase 결핍 -. Galactose-1-P 축적으로 간에서의 무기인산 고갈 --- 간 기능부전

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