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Changes of the clinical and serum biomarkers after anti-IL-5 antibody treatment in patients with severe eosinophilic asthma

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의학 석사학위 논문

중증 호산구성 천식 환자에서 IL-5

항체 치료에 따른 임상 및 혈청 생체

지표들의 변화

아 주 대 학 교 대 학 원

의 학 과

장 재 혁

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중증 호산구성 천식 환자에서 IL-5

항체 치료에 따른 임상 및 혈청 생체

지표들의 변화

지도교수 박 해 심

이 논문을 의학 석사학위 논문으로 제출함.

2020년 2월

아 주 대 학 교 대 학 원

의 학 과

장 재 혁

(4)

장재혁의 의학 석사학위 논문을 인준함.

심사위원장 박 해 심 인

심 사 위 원 예 영 민 인

심 사 위 원 신 유 섭 인

아 주 대 학 교 대 학 원

2020년 1 월 9 일

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초록

배경: 중증 천식 환자에서 발생하는 천식의 급성 악화가 호산구와 연관되어 있고 이러한 호산구를 조절하는 interleukin-5(5)의 역할이 알려지면서 IL-5 항체를 이용한 천식 치료제들이 개발되어 사용 중이다. 본 연구자들은 중증 호산구 천식 환자에서 IL-5 항체 치료 전후 임상지표 및 제2형 면역 반응 생 체지표를 분석하여, 치료 반응 예측을 위한 생체지표를 발굴하고자 하였다. 방법: 아주대학교병원 알레르기내과 외래 진료를 받는 천식 환자들 중 중증 호산구 천식 환자로 진단받은 13명의 환자들을 대상으로 한 달에 한번 IL-5 항체 (reslizumab, 100mg, 피하 주사)를 6개월이상 유지하며, 임상 및 실험실 적 지표들의 변화를 분석하였다. 관찰한 주요 임상지표는 혈중 호산구수 (TEC), 1초간 강제 호기량 (FEV1) 예측치, 호기산화질소 (FeNO)의 변화를, 실험실적 생체지표로는 혈청 periostin, eosinophil-derived neurotoxin (EDN), transforming growth factor-β1(TGF-β1)치를 ELISA 법으로 측정하여 다양 한 지표간의 관련성을 분석하였다.

결과: 연구에 참여한 환자들의 천식 유병 기간은 11.85 ± 9.46년이며, 발병

나이는 40.62 ± 15.96세였다. 만성 부비동염이 동반된 환자는 12명 (92.30%) 이었다. Reslizumab 투여 2개월 이후 FEV1 % 예측치의 유의한 호전이 관찰되 었으나 (P<0.05), 호기산화질소 (FeNO) 측정치는 유의한 변화를 보이지 않았 다. 치료 전 혈중 총 호산구 수(TEC)와 FEV1% 예측치, TEC와 FeNO측정치

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(PON), TEC와 TGF-β1 간에는 유의한 연관성이 관찰되지 않았다(각 P>0.05). 환자의 나이와 TEC, 혈청 EDN 치간에 유의한 음의 상관관계가 관 찰되었으나(r=-0.62, P=0.02; r=-0.59, P=0.03) 나이와 다른 생체지표간에는 유의한 상관성이 없었다. 투약 첫 1개월후 EDN치가 30% 이상 감소한 경우를 반응군(n=6), 그 이하의 변화를 보인 군을 비 반응군(n=6)으로 구분하였을 때, 치료 전 TEC는 반응군에서 비 반응군에 비해 유의하게 높았다 (1,017 ± 495.6 /µL vs. 500.7 ± 252.0/µL, P=0.039). EDN의 감소 정도는 치료 전 TEC 와 FeNO치와 유의한 양의 상관관계를 보였다 (r=0.58, P=0.04; r=0.65, P=0.02). FeNO치가 연구기간 동안 30% 이상 감소한 반응군(n=6)과 비 반응 군(n=5) 간을 비교하였을 때, 환자 나이와 체질량지수는 유의한 차이를 보이지 않았고, 비 반응군의 천식 유병기간은 반응군에 비하여 유의하게 길었다(21.40 ± 7.79 년 vs. 5.16 ± 3.92년, P=0.043). 또한 투약 전후 FEV1% 예측치가 15% 이상 증가한 군을 반응군(n=5), 그 이하로 증가한 군을 비 반응군(n=7) 으로 구분하였을 때, 발병 연령은 비 반응군이 반응군에 비해 유의하게 높았고 (53.0 ± 16.32 세 vs. 30.0 ± 6.83세, P=0.008), 유병 기간도 비 반응군이 반 응군에 비해 유의하게 길었다(16.57 ± 10.23 vs. 6.0 ± 5.99년, P=0.07). 결론: 혈청 EDN 치의 변화는 혈중 호산구 수와 함께 중증 천식 환자에서 IL-5 항체 치료 후 기도 호산구 염증을 평가하는 잠재적 생체지표가 될 수 있 으며, IL-5 항체 치료 반응 예측에 환자의 연령, 발병 연령, 유병기간 등이 영 향을 미칠 수 있다.

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차 례

초록...i 차례...ⅲ 표차례...iv I. 서론...1 II. 연구대상 및 방법...3 III. 결과...5 IV. 고찰...13 V. 결론...16 참고문헌...16 영문요약...20

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표목차

표1. 연구에 등록된 환자들의 임상적인 특징들

각각의 값은 평균 ± 표준편차 또는 % 로 나타내었다.

BMI, body mass index; CRS, chronic rhinosinusitis; FEV1, forced expiratory volume in 1 sec; BD, bronchodilator response; FVC, forced vital capacity; FeNO, fractional exhaled nitric oxide; TEC, total eosinophil count; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; TGF-β1, transforming growth factor β1………6 그림1. 중증 호산구성 천식 환자에서 IL-5 항체 치료하는 동안 FEV1(%) 예측 치와 FeNO의 변화. FEV1, forced exploratory volume in 1 sec; FeNO, fractional exhaled nitric oxide………7 그림2. 중증 호산구성 천식 환자에서 IL-5 항체 치료 기간 동안 말초 호산구 수 (A), EDN(B), periostin(C), 그리고 TGF-β1(D)의 농도 변화. TEC, total eosinophil count; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; PON, periostin; TGF-β1, transforming growth factor β-1………7 그림3. 아토피 군과 비 아토피 군 간의 혈청 EDN(A), periostin(B), β1(C)의 비교. EDN, eosinophil-derived neurotoxin; PON, periostin; TGF-β1, transforming growth factor β-1………8 그림4. 말초 호산구 수와 FEV1(%), FeNO, EDN, periostin 그리고 TGF-β1 간의 상관 관계. TEC, total eosinophil count; FEV1, forced exploratory volume in 1 sec; FeNO, fractional exhaled nitric oxide; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; PON, periostin; TGF-β1, transforming growth factor β-1………9 그림 5. 나이와 TEC(A), EDN(B), periostin(C), 그리고 TGF-β1(D)의 상관 관계. TEC, total eosinophil count; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; PON,

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periostin; TGF-β1, transforming growth factor β-1………10 그림 6. Reslizumab 투여 이후 혈청 EDN이 30% 이상 감소한 반응군과 감소 하지 않은 비 반응군 간의 말초 호산구 수 비교. TEC, total eosinophil count………11 그림 7. Reslizumab 투여 이후 혈청 EDN 감소량과 TEC(A), FeNO(B), 그리 고 나이와의 상관 관계. TEC, total eosinophil count; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; FeNO, fractional exhaled nitric oxide; TGF-β1, transforming growth factor β-1………11 그림8. Reslizumab 투여 이후 FeNO 가 30% 이상 감소한 반응군과 그렇지 않 은 비 반응군 간의 나이, 유병기간, 그리고 BMI의 비교. BMI, body mass index………12 그림 9. Reslizumab 투여 이후 FEV1(%)이 15% 이상 증가한 반응군과 그렇지 않은 비 반응군 간의 나이, 발병 나이, 그리고 유병 기간의 비교

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중증 호산구 천식 환자에서 IL-5 항체 치료에 따른 임상 및 혈청

생체지표들의 변화

Changes of the clinical and serum biomarkers after anti-IL5 antibody treatment in patients with severe eosinophilic asthma

I. 서 론

천식은 제 2 형 면역 반응과 호산구 침윤을 특징으로 하는 만성 기도 염증과 기도 폐쇄로 구성되는 질환으로, 전형적인 임상 증상은 기침, 천명, 호흡 곤란, 가슴 답답함 등이다. 증상의 중증도는 환경적 요인뿐 아니라 약제 사용 정도와 기도 염증 조절 상태에 따라 변할 수 있으며, 기도 염증과 호산구 침윤 정도는 스테로이드를 포함한 고식적인 항 염증제에 의해 호전될 수 있어, 환자의 임상 지표와 검사 소견 또한 가변적이다. 대부분의 성인 천식 환자들은 증상의 중증도에 따른 진료 지침에 따라 천식의 유지 약물을 증감하면 증상 조절이 가능하나, 중증 천식 환자들은 증등-고용량의 흡입 스테로이드-베타 2 항진제 복합제와 추가적인 류코트리엔 조절제 등 규칙적인 유지 약물치료에도 증상이 조절되지 않고, 잦은 천식 악화를 반복한다. 이러한 중증 천식은 전체 천식의 5-10%정도로 일부분을 차지하나 전체 천식에서 사용되는 의료 비용의 50% 이상을 차지하는 심각한 질환이다.1 중증 천식의 급성 악화 시 증상 호전과 호산구 기도 염증을 조절하기 위해, 전신 스테로이드를 사용하지만, 심한 중증 천식 환자는 증상 조절을 위하여 전신 스테로이드를 매일 유지하거나, 잦은 천식 악화로 인해 전신 스테로이드 사용량이 높아 스테로이드 감량을 위한 새로운 치료제 개발이 절실하였다.

(11)

최근 천식의 병인기전에 대한 연구가 활발해지면서, 천식 악화와 관련된 제 2 형 사이토카인 (IL-4, IL-5, IL-13)의 역할이 규명되고, 이들 중 호산구의 분화, 증식,

활성화에 관여하는 IL-5 를 억제하는 단일클론 항체 치료제들이 개발되어 사용되고 있다.2,3 특히 중증 호산구 천식 환자에서 IL-5 항체 치료제의 효능을 입증하기 위하여, 다양한 임상시험이 진행되었고, 대부분의 환자에서 치료 전후, 혈중 호산구 수(TEC)의 현저한 감소와 유의한 천식 악화 방지 효과가 입증되어, 현재 국내에도 승인되어 사용 중이다.4 이들 항체 치료제의 적절한 사용을 위해서는 다양한 생체지표를 이용한 평가가 필수적인데, 현재는 TEC, FeNO 및 폐기능 지표 등을 이용한 다면적 평가 지표들을 적용하고 있으나, 아직 완벽하지 못한 현실이다. 또한 IL-5 항체 치료제 사용 권고의 기준이 되는 TEC 도 치료제마다 150-400/µL 까지 기준이 다양할 뿐 아니라, 치료제 시작 후 그 반응도를 예측하거나 평가를 위한 생체지표도 개발되어 있지 않다.5 이러한 필요성에 따라 진행된 연구들에서 일부 생체지표들이 보고되었고, 이들 중 호산구 활성화를 대변하는 eosinophil-derived neurotoxin (EDN)이 보고되었다.6,7 EDN 은 호산구에서 유리되는 단백질로 소아 천식과 아토피피부염에서 혈중 호산구의 활성도를 반영하며, 또한 성인 천식 환자의 혈중 EDN 농도는 그 중증도를 반영하는 것으로 보고되었다.8 Periostin(PON)은 제 2 형 사이토카인인 IL-13 에 의해 기도 상피세포에서 주로 유리되나, 호산구의 활성화에도 관여하며, PON 의 증가는 제 2 형 기도 염증의 증가를 반영한다.9,10 이는 FeNO 와 유사하게 호산구 만성 부비동염을 반영하거나,11 흡입 스테로이드제 용량 감량의 실패 예측과 연관성이 있다.12,13 또한 IgE 항체인 omalizumab 투여 후 그 반응도를 예측한 연구에서도, PON 이 높을수록 좋은 치료 성적을 보여, 제 2 형 생물학적 제재 사용 후, 좋은 예후와의 관련성이 제시되었다.14,15 TGF-β1 은 섬유모세포, 기도 평활근 세포, 상피 세포와 같은 기도의 구조를 이루는 세포들의 기능에 작용하는 주요 사이토카인으로 중증

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이에 연구자들은 중증 호산구 천식 환자들을 대상으로 IL-5 항체 치료에 따른 치료 반응 및 예후 평가를 위한 생체 지표 개발을 목표로, 제 2 형 기도 염증 반응을 대표하는 임상 지표 및 혈중 생체지표의 변화를 관찰하였다.

II. 연구대상 및 방법

대상 환자

아주대학교병원 알레르기내과 외래에서 Global Initiative for Asthma 와 European Respiratory Society / American Thoracic Society 진료 지침에 따라5,17 중증 호산구 천식으로 진단받고 치료 중인 환자로, 규칙적인 유지 약물(중등 혹은 고용량 흡입 스테로이드-베타 2 항진제 복합제 및 류코트리엔 조절제)을 사용해도 증상이 조절되지 않고, 잦은 천식 악화(하루 15mg 이상의 prednisolone 을 3 일 이상 사용할 정도의 천식 악화를 연 2 회 이상 반복)를 반복하는 환자 13 명을 등록하였다. 연구에 참여한 환자들의 나이, 성별, 흡연력, 천식의 유병 기간과 같은 인구학적 특성들을 분석하였다. 아토피의 여부는 55 종 흡입 알레르기 항원을 이용한 피부 단자 시험(Bencard Co., Brentford, UK)에서 하나 이상의 흡입 항원과 히스타민의 평균 직경의 비율이 1 이상인 양성 반응으로 확인된 경우로 정의하였다. 총 면역글로불린 E(IgE)와 혈청 특이 면역글로불린 E 는

UniCAP® system (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 이용하여 측정하였다.

만성 부비동염의 여부는 환자의 병력과 부비동 단순방사선 검사 또는

컴퓨터단층촬영(computed tomography), 비 내시경 등으로 확인하였다. 본 연구는 아주대학교병원 윤리심의위원회의 승인 후 진행하였고, 연구에 참여한 모든 환자들은 본 연구 계획과 진행에 대한 설명 취득한 동의서를 제출하였다. (AJIRB-Med-SMP-18-415).

(13)

연구 방법

중증 호산구 천식으로 진단 후 치료 중인 13명의 환자에서 6개월간 IL-5 항체인

reslizumab (Cinqair®, TEVA, USA)를 100mg 고정 용량으로 매달 피하주사 하였다. 기존의 흡입 스테로이드-베타2 항진제 복합제와 류코트리엔 조절제 등 중증 천식의 증상을 조절하기 위한 약제는 모두 유지하였다. 치료 전후 매 방문 시마다, 정기적으로 부작용 여부를 확인하고 환자 천식 조절 정도에 따라 유지 약제를 조절하고, 또한 지표 변화를 관찰하기 위하여 TEC 측정과 FEV1 % 예측치를 포함한 폐기능 검사 및 FeNO 치 등을 측정하였다. 폐기능 검사는 spirometry (Jaeger, Wü rzburg, Germany )으로 측정하였고, 기도과민증 검사는 메타콜린 유발 검사로 진행하였다. 검사는 관련 천식 약제를 48시간 이상 중단한 후 시행하였고, provocholine® (methacholine chloride USP, Methapharm Inc., Brantford, Canada) 용액을 1mg/mL에서 16mg/mL까지 2배씩 증량하면서 흡입한 후 폐기능 변화(FEV1 % 예측치)를 측정하여, 기저치에 비해 20% 이상 감소하는 농도로 PC20 치를 산출하여 진단에 적용하였다. FeNO치는 Niox® (Circassia, Sollentuna, Sweden)로 측정하였다. 혈청 생체지표 측정을 위하여 혈청 검체는 치료 전/후 매 방문 시마다 정기적인 검사와 함께 채혈하여, 영하 70°C에서 보관 후 측정 직전에 해동하여 사용하였다. 대상 지표는 제 2형 기도 염증을 반영한다고 알려진, 3가지 혈청 지표 (EDN, PON, TGF-β1) 치의 변화를 연속적으로 측정하였고, 그 결과는 매번 측정한 다양한 임상지표간의 연관성과 함께, 치료에 따른 변화들을 비교 분석하였다. 각 혈청 생체지표 측정을 위해서 enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA) 법을 이용하였는데, EDN치는 K-EDN® (SKIMS-BIO, Seoul, Korea), PON 측정에는 ELISA kit® (SHINO-Test

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통계분석

통계 결과값은 평균과 분산으로 나타내었다. Reslizumab 사용 전후 그룹간의 비교에는 Wilcoxon 부호 순위 검정 방법을, 치료 결과에 따른 반응군과 비 반응군 간의 비교에는 Mann-Whitney U 검정을 사용하였다. 상관 분석은 비모수 검정법인 Spearman

correlation 을 이용하였다. 통계 프로그램은 IBM SPSS Statistics ver. 25.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 이용하였다. P 값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.

III. 결과

1.

환자의 임상적 특성 연구에 등록된 환자들의 임상적 특성을 표 1에 정리하였다. 전체 등록된 환자 수는 13명이 었으나, 이들중 1명의 환자가 탈락하여 종료 시점에는 12명의 환자들을 추적 관찰하였다. 13명의 등록 환자 중 남자는 5명(38.46%), 여자는 8명(61.54%)이었다. 환자들의 평균 나이 는 52.38 ± 14.73세, 평균 천식 유병 기간은 11.85 ± 9.46년이며, 발병 나이는 40.62 ± 15.96세였다. 만성 부비동염은 1명을 제외한 나머지 12명(92.30%)에서 확인되었다. 치료 전 FeNO기저치는 평균 89.46 ± 65.84ppb였고, TEC는 723.38 ± 459.97μL로 확인되었 다.

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2. 항 IL-5 치료에 따른 임상 및 혈청 지표의 변화 IL-5 항체 치료 전후 임상 지표와 혈청 생체지표들의 변화를 관찰하였다. FEV1(%)치는 증가 추세를 보였고 치료 전에 비해 투약 2 개월 후에 유의한 호전을 보였다(P = 0.0488, 그림 1. A). FeNO 치는 유의한 변화가 관찰되지 않았고, 환자마다 반응도에 차이가 있어 일관된 경향을 보이지 않았다(그림 1B). TEC 및 연속적인 생체지표 측정값을 방문 시기별로 분석하였을 때, 치료제 투여 한달 후 TEC 는 뚜렷한 감소가 표 1. 연구에 등록된 환자들의 임상적인 특징들 각각의 값은 평균 ± 표준편차 또는 % 로 나타내었다.

BMI, body mass index; CRS, chronic rhinosinusitis; FEV1, forced expiratory volume in 1 sec; BD, bronchodilator response; FVC, forced vital capacity; FeNO, fractional exhaled nitric oxide; TEC, total eosinophil count; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; TGF-β1, transforming growth factor β1

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보이지 않았다(그림 2B). 치료 전후 혈청 PON 과 TGF-β1 치는 유의한 변화가 관찰되지 않았다(각 P>0.05, 그림 2 C, D).

그림 1. 중증 호산구 천식 환자에서 IL-5 항체 치료하는 동안 FEV1(%) 예측치와 FeNO 의 변화.

FEV1, forced exploratory volume in 1 sec; FeNO, fractional exhaled nitric oxide

그림 2. 중증 호산구 천식 환자에서 IL-5 항체 치료 기간 동안 말초 호산구 수(A), EDN(B), periostin(C), 그리고 TGF-β1(D)의 농도 변화

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3. 혈중 생체 지표와 임상지표간의 연관성 치료 전 TEC 와 다양한 임상/생체지표간의 관련성을 분석한 결과, 성별이나 아토피 유무는 TEC, EDN, TGF-β1 치와 유의한 관련성이 없었다(P>0.05, 그림 3). 또한 주요 임상 지표인 FEV1(%) 예측치와 FeNO 측정치와는 유의한 관련성이 관찰되지 않았지만(각 P>0.05, 그림 4. A, B), 혈청 EDN 치와는 양의 상관관계가 관찰되었다(r=0.49, P=0.1, 그림 4C). 반면 PON 치와 TGF-β1 치간에는 유의한 관련성이 관찰되지 않았다(각 P>0.05, 그림 4. D, E). 그림 3. 아토피 군과 비 아토피 군 간의 혈청 EDN(A), periostin(B), TGF-β1(C)의 비교 EDN, eosinophil-derived neurotoxin; PON, periostin; TGF-β1, transforming growth factor β-1

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그림 4. 말초 호산구 수와 FEV1(%), FeNO, EDN, periostin 그리고 TGF-β1 간의 상관 관계. TEC,

total eosinophil count; FEV1, forced exploratory volume in 1 sec; FeNO, fractional exhaled nitric oxide; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; PON, periostin; TGF-β1, transforming growth factor β-1

그러나 환자의 나이가 많을 수록, TEC 와 EDN 치는 유의하게 감소하였으나 (r=-0.62, P=0.02, 그림 5. A, B), PON 와 TGF-β1 치는 나이와 유의한 관련성은 관찰되지 않았다(각 P>0.05, 그림 5. C,D).

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그림 5. 나이와 TEC(A), EDN(B), periostin(C), 그리고 TGF-β1(D)의 상관 관계

TEC, total eosinophil count; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; PON, periostin; TGF-β1, transforming growth factor β-1

4. 치료 반응 예측을 위한 지표 분석

항 IL-5 치료제에 대한 반응군을 예측하기 위한 인자를 관찰하고자, 본 연구에서 측정한 3 가지 지표 (EDN, FeNO, FEV1% 예측치)의 변화 크기에 따라 임의로 치료 반응군(responder)과 비반응군(non-responder)으로 정하고, 두 군간의 임상 소견 및 다양한 실험적 결과를 비교하였다. 첫 투약 이후 1 개월간 EDN 의 로그 변환값의 변화량을 계산하여 30% 이상 감소한 경우를 반응군, 그 이하를 비 반응군으로 구분하여 비교하였다. 반응군의 TEC 는 비 반응군에 비해 유의하게 높았다(1017 ± 495.6 /μL vs. 500.7 ± 252.0/μL, P=0.039, 그림 6).

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EDN 감소량의 로그 변환값은 치료 전 혈중 TEC(r=0.58, P=0.04)와 FeNO 치와 유의한 양의 상관관계가 관찰되었고 (r=0.65, P=0.02, 그림 7), 환자 나이와는 음의 상관관계가 확인되었다 (r=-0.65, P=0.02).

그림 7. Reslizumab 투여 이후 혈청 EDN 감소량과 TEC(A), FeNO(B), 그리고 나이와의 상관 관계.

TEC, total eosinophil count; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; FeNO, fractional exhaled nitric oxide; TGF-β1, transforming growth factor β-1

FeNO 치의 변화량을 기준으로 치료전과 치료 후 총 연구 기간 동안 30% 이상 감소 군 (반응군)과 그 이하로 변화한 군(비 반응군)으로 나누어 분석한 결과, 두 군간에 환자의

그림 6. Reslizumab 투여 이후 혈청 EDN 이 30% 이상 감소한 반응군과 감소하지 않은 비 반응군 간의 말초 호산구 수 비교. TEC, total eosinophil count

responder nonresponder 0 500 1000 1500 2000 2500

T

E

C

(

L

)

(n=6) (n=6) EDN

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나이 체질량지수는 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나 비 반응군의 천식 유병 기간이 반응군에 비하여 유의하게 길었다(5.16 ± 3.92 년 vs. 21.40 ± 7.79 년, P=0.043, 그림 8).

그림 8. Reslizumab 투여 이후 FeNO 가 30% 이상 감소한 반응군과 그렇지 않은 비 반응군 간의 나이, 유병기간, 그리고 BMI 의 비교. BMI, body mass index

폐기능 호전에 대한 평가를 위하여 FEV1(%)가 15% 이상 증가한 반응군과 그 이하인 비 반응군으로 나누어 분석하였다. 반응군의 평균 발병 연령이 비 반응군에 비해 유의하게 높았고(53.0 ± 16.32 세 vs. 30.0 ± 6.83 세, P=0.008), 유병 기간은 비 반응군이 반응군에 비해 길었다(16.57 ± 10.23 vs. 6.0 ± 5.99 년, P=0.07, 그림 9).

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IV. 고찰

중증 천식 환자는 스테로이드를 포함한 고식적인 항 염증 유지 치료제 사용에도 증상 조절 이 되지 않고 잦은 천식 악화를 반복한다.5 이들 환자들은 현존하는 치료에도 제2 형 기도 염증이 효과적으로 조절되지 않고, 혈중 TEC가 상승하고 기도 점막내 지속적인 호산구 침 윤이 관찰되면서 빠른 시간 안에 기도 개형이 진행되고, 궁극적으로 비가역적 기도폐쇄 소 견과 호기성 기도 제한이 진행된다.18,19 또한 중증 천식 환자들은 지속적인 증상을 호소하므 로, 기도 염증을 조절하기 위해 흡입 스테로이드 용량 증량과 전신 스테로이드 사용량이 높 아, 총 스테로이드 사용량을 줄일 수 있는 새로운 치료법이 필요하였다. 이에 따라 난치성 천식의 병인기전에 중요한 염증 세포인 호산구와, 이의 활성화와 생존기간을 조절하는 주요 사이토카인인 IL-5가 밝혀졌으며, 이를 조절하기 위한 다양한 치료제들이 개발되었다.20,21 Reslizumab은 IL-5 항체 치료제 중의 하나로, 중증 호산구 천식 환자의 치료에 효과적인 그림 9. Reslizumab 투여 이후 FEV1(%)이 15% 이상 증가한 반응군과 그렇지 않은 비 반응군 간의 나이, 발병 나이 그리고 유병 기간의 비교. FEV1, forced expiratory volume in 1 sec

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약제로 사용되고 있다. 본 연구에서도, 중증 호산구 천식 환자(약제 사용에도 지속적으로 TEC>400/uL인 환자)들을 대상으로 reslizumab을 투여한 결과, TEC와 EDN치의 유의한 감소와 FEV1%의 증가를 관찰할 수 있었다. 이러한 결과로 국내 중증 호산구 천식 환자에 서 IL-5 항체 치료를 통하여 호산구 기도 염증의 효과적인 조절과 폐기능 호전을 기대할 수 있음을 확인하였다. 천식 환자의 중증도 및 치료에 대한 반응 평가는 환자가 호소하는 임상 증상과 폐기능 검 사, TEC, 객담 호산구 등 검사실 소견을 고려한 다면적 평가가 필요하다.5 이러한 평가 도 구로서 제 2형 기도 염증 반응 및 호산구 기도 염증을 반영하기 위한 제 2형 생체지표인 TEC, FeNO, PON 등이 여러 연구에서 제시되었다. 미세한 호산구 기도 염증을 평가하기 위해서는 기관지내시경과 같은 침습적 검사를 통한 기도의 호산구 염증 측정이 가장 정확 하지만, 실제 진료에 적응하기는 힘들고, 대신 TEC 혹은 객담 호산구 수 측정은 간접적으 로 호산구 염증을 반영하지만, 실제 적용 가능한 방법이다. 하지만 객담 호산구 수는 환자 증상이 호전되면 객담 검체를 얻거나 객담 호산구를 측정하는 것이 어렵고, 측정을 위해선 검사실 구비가 필요하여 1차 진료 현장에서 적용하는 것이 쉽지 않다. TEC는 현재까지 유 용한 지표로 알려져 있으나 본 연구에서 관찰되듯이 단 1회의 치료 후 대부분 검출되지 않 는 수준인 0으로 감소하여, 증상과 기도 염증 정도에 따른 유의한 변화를 반영하기에는 미 흡하다. 이러한 한계, 즉 TEC가 기도 조직내 호산구 침윤 정도를 반영하지 못하는 결과는 다른 연구에서도 확인할 수 있었다.22,23 이러한 단점을 극복하기 위한 제 2형/호산구 염증과 관련된 지표들에 대한 연구가 이뤄지면서 제2형 기도 염증 반응에서 PON의 역할과 TGF-β1이 천식 환자의 기도 염증 및 기도 개형에 주요 역할을 하는 것이 밝혀졌다. PON은 대표적인 제2형 사이토카인인 IL-4/IL-13에 의해 기도 상피 세포에서 주로 유리되며, 이는

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염증 및 개형 지표의 변화를 유도하지 못하므로, 이들은 치료 반응을 예측하기 위한 지표로 서 활용될 가능성은 낮다고 판단된다.

제 2 염증 반응을 반영하는 지표 중, 호산구의 활성도를 반영하는 혈청 EDN 치의 상승은 소아 천식에서 호산구 기도염증 유무와 천식 발생과의 관련성이 입증되었고,27 성인 천식에서는 중증 천식 및 천식 악화와의 관련성이 보고되었다.8 본 연구에서도 등록된 중증 호산구 천식 환자들에서 치료 전 TEC 와 혈청 EDN 치 간에(TEC 와 PON, TGF-β1 간에 상관관계는 관찰되지 않고), 유의한 양의 상관관계가 관찰되어, 혈중 EDN 치는 중증 호산구 천식 환자의 호산구 염증 반응 정도를 반영하는 지표가 될 가능성을 제시한다. 또한 reslizumab 투여에 따른 EDN 의 변화량은 TEC 와 FeNO 치가 높을 수록 증가하였고 나이가 증가할수록 감소하는 음의 상관성이 관찰되었다. 이러한 결과는, 중증 호산구 천식에서 나이가 젊고 TEC 와 FENO 치가 증가된 제 2 형 기도염증 지표를 지닌 환자일수록, reslizumab 투여 이후 EDN 감소가 증폭되고, 호산구 염증 반응의 호전을 예측할 수 있음을 알려준다.

이번 연구에서 IL-5 항체 치료후 반응 평가로 사용한 임상 지표는 FeNO 와 FEV1% 예측치였다. FeNO 치는 기도의 호산구 염증 정도를 반영하며, 제 2 형 호산구 천식의 진단에 도움이 되는 검사법이다.28 주로 기도 상피 세포, 대식세포 등 제 2 형 염증에 반응하는 염증 세포내 유도형 산화질소합성효소(iNOS)에 의해 생산되며,29 FeNO 가 증가한 천식 환자일수록 흡입 스테로이드의 반응도 증가하는 것으로 알려졌다.30 본 연구에서 reslizumab 투여 이후 FeNO 치가 감소한 환자군에 비해 비 감소군의 천식 유병기간이 길었다. 제 2 형/호산구 천식 환자에서 스테로이드 치료에도 불구하고 지속적으로 FeNO 치가 높이 측정된 경우 스테로이드제에 저항성이 있거나 추후 잦은 천식 악화를 보인 연구 결과들을 고려할 때,28,31 천식의 유병기간이 길수록 기도내 제 2 형 염증 반응의 비중이 낮아 제 2 형 반응/호산구 염증 반응을 제어하기 위한 항체 치료제에 대한 반응도

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감소할 가능성을 시사한다. FEV1% 예측치의 측정은 천식의 기도 폐쇄 정도, 중증도, 악화 빈도와 관련된 지표로, 현재 진료 현장에서 광범위하게 사용되고 있다.32 본 연구에서도 reslizumab 사용 2 개월 후부터 유의한 증가소견이 관찰되고, 호전군일수록 유병기간이 짧았다. 이는 FeNO 반응군의 결과와 일치하지만 추가 연구가 필요하다. 본 연구의 한계점으로는 첫째, 등록 환자 수가 부족하여, 관찰된 임상지표들의 통계적 유의성을 검정하는데 제한점이 있다. 둘째로, EDN 치의 비 반응군의 체질량지수가 반응군에 비해 높아, 이는 고정 용량의 reslizumab 을 투여하고, 체중에 따른 용량 조절을 하지 않은 점이 반응도에 영향을 미칠 가능성을 시사한다. 또한 주관적인 환자의 증상과 삶의 질 평가를 포함하지 못하여, 환자의 실제적인 증상의 변화와 이들간의 관련성을 반영하지 못하였다.

V. 결론

중증 호산구 천식에서, IL-5 항체치료는 TEC 와 혈청 EDN 치의 감소와 FEV1 예측치를 증가시키며, 혈청 EDN 치는 TEC 와 함께 치료 후 호산구 기도 염증을 평가하는 잠재적인 지표가 될 수 있다. IL-5 항체 치료제의 반응 예측에 연령, 유병기간과 발병 나이를 고려해야 한다.

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ABSTRACT

Purpose and methods: Patients with severe asthma have been suffering from frequent

asthma exacerbations, where eosinophil is a major effector cell in airway inflammation, and anti-IL5 treatment is an effective treatment modality. Thirteen patients with severe eosinophilic asthma who had been treated with anti-IL5 antibody treatment (reslizumab, 100mg monthly IV) for 6 months, were enrolled at Ajou University Hospital (Suwon, South Korea). Clinical parameters such as total blood eosinophil count (TEC), FEV1% and fractional exhaled nitric oxide (FeNO) levels were compared before/after anti-IL5 treatment. In addition, to identify potential serum biomarkers for predicting treatment response, changes in serum levels of eosinophil derived neutoxin (EDN), periostin (PON), TGF-β1 were analyzed by ELISA.

Results: Serum EDN levels as well as TEC decreased significantly after 1 month of the treatment; FEV1% increased after 2 months of treatment (P<0.05, respectively), while no

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P=0.03), but no significant correlations were noted with other biomarkers. When the EDN-responder group was defined if serum EDN level decreased (more than 30%) after the first month of treatment (compared to the baseline level), TEC was significantly higher in the responder group than in the non-responder group (1,017 ± 495.6 / µL vs. 500.7 ± 252.0 / µL, P=0.039). Reduction of serum EDN levels was significantly correlated with baseline TEC and FeNO levels (r=0.58, P=0.04; r=0.65, P=0.02). When the FeNO-responder group was defined if FeNO level decreased (more than 30%) after the treatment, asthma duration was significantly shorter in the responder group than in non-responder group (5.16 ± 3.92 years vs. 21.40 ± 7.79 years, P=0.043). When the FEV1-responder group was defined if FEV1% increased (more than 15%) after the treatment, onset age was significantly lower in the responder group than in the non-responder group (30.0 ± 6.83 years vs. 53.0 ± 16.32 years, P=0.008); asthma duration was shorter in the responder group than in the non-responder group. (6.0 ± 5.99 years vs. 16.57 ± 10.23, P=0.07).

Conclusion: Changes in serum EDN levels may be a potential biomarker for predicting

eosinophilic inflammation after anti-IL5 treatment in patients with severe eosinophilic asthma, which was affected by patient’ age, onset age and asthma duration.

수치

그림  1.  중증  호산구  천식  환자에서  IL-5  항체  치료하는  동안  FEV1(%)  예측치와  FeNO 의  변화.
그림  4.  말초  호산구  수와  FEV1(%),  FeNO,  EDN,  periostin  그리고  TGF-β1  간의  상관  관계.  TEC,
그림  5.  나이와  TEC(A), EDN(B), periostin(C),  그리고  TGF-β1(D)의  상관  관계
그림  7.  Reslizumab  투여  이후  혈청  EDN  감소량과  TEC(A),  FeNO(B),  그리고  나이와의  상관  관계.
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참조

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