1.
환자의 임상적 특성연구에 등록된 환자들의 임상적 특성을 표 1에 정리하였다. 전체 등록된 환자 수는 13명이 었으나, 이들중 1명의 환자가 탈락하여 종료 시점에는 12명의 환자들을 추적 관찰하였다.
13명의 등록 환자 중 남자는 5명(38.46%), 여자는 8명(61.54%)이었다. 환자들의 평균 나이 는 52.38 ± 14.73세, 평균 천식 유병 기간은 11.85 ± 9.46년이며, 발병 나이는 40.62 ± 15.96세였다. 만성 부비동염은 1명을 제외한 나머지 12명(92.30%)에서 확인되었다. 치료 전 FeNO기저치는 평균 89.46 ± 65.84ppb였고, TEC는 723.38 ± 459.97μL로 확인되었 다.
2. 항 IL-5 치료에 따른 임상 및 혈청 지표의 변화
IL-5 항체 치료 전후 임상 지표와 혈청 생체지표들의 변화를 관찰하였다. FEV1(%)치는 증가 추세를 보였고 치료 전에 비해 투약 2 개월 후에 유의한 호전을 보였다(P = 0.0488, 그림 1. A). FeNO 치는 유의한 변화가 관찰되지 않았고, 환자마다 반응도에 차이가 있어 일관된 경향을 보이지 않았다(그림 1B). TEC 및 연속적인 생체지표 측정값을 방문 시기별로 분석하였을 때, 치료제 투여 한달 후 TEC 는 뚜렷한 감소가
표 1. 연구에 등록된 환자들의 임상적인 특징들
각각의 값은 평균 ± 표준편차 또는 % 로 나타내었다.
BMI, body mass index; CRS, chronic rhinosinusitis; FEV1, forced expiratory volume in 1 sec; BD, bronchodilator response; FVC, forced vital capacity; FeNO, fractional exhaled nitric oxide; TEC, total eosinophil count; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; TGF-β1, transforming growth factor β1
보이지 않았다(그림 2B). 치료 전후 혈청 PON 과 TGF-β1 치는 유의한 변화가 관찰되지 않았다(각 P>0.05, 그림 2 C, D).
그림 1. 중증 호산구 천식 환자에서 IL-5 항체 치료하는 동안 FEV1(%) 예측치와 FeNO 의 변화.
FEV1, forced exploratory volume in 1 sec; FeNO, fractional exhaled nitric oxide
그림 2. 중증 호산구 천식 환자에서 IL-5 항체 치료 기간 동안 말초 호산구 수(A), EDN(B), periostin(C), 그리고 TGF-β1(D)의 농도 변화
TEC, total eosinophil count; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; PON, periostin;
3. 혈중 생체 지표와 임상지표간의 연관성
치료 전 TEC 와 다양한 임상/생체지표간의 관련성을 분석한 결과, 성별이나 아토피 유무는 TEC, EDN, TGF-β1 치와 유의한 관련성이 없었다(P>0.05, 그림 3). 또한 주요 임상 지표인 FEV1(%) 예측치와 FeNO 측정치와는 유의한 관련성이 관찰되지 않았지만(각 P>0.05, 그림 4. A, B), 혈청 EDN 치와는 양의 상관관계가 관찰되었다(r=0.49, P=0.1, 그림 4C). 반면 PON 치와 TGF-β1 치간에는 유의한 관련성이 관찰되지 않았다(각 P>0.05, 그림 4. D, E).
그림 3. 아토피 군과 비 아토피 군 간의 혈청 EDN(A), periostin(B), TGF-β1(C)의 비교 EDN, eosinophil-derived neurotoxin; PON, periostin; TGF-β1, transforming growth factor β-1
그림 4. 말초 호산구 수와 FEV1(%), FeNO, EDN, periostin 그리고 TGF-β1 간의 상관 관계. TEC, total eosinophil count; FEV1, forced exploratory volume in 1 sec; FeNO, fractional exhaled nitric oxide; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; PON, periostin; TGF-β1, transforming growth factor β-1
그러나 환자의 나이가 많을 수록, TEC 와 EDN 치는 유의하게 감소하였으나 (r=-0.62, P=0.02, 그림 5. A, B), PON 와 TGF-β1 치는 나이와 유의한 관련성은 관찰되지 않았다(각 P>0.05, 그림 5. C,D).
그림 5. 나이와 TEC(A), EDN(B), periostin(C), 그리고 TGF-β1(D)의 상관 관계
TEC, total eosinophil count; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; PON, periostin; TGF-β1, transforming growth factor β-1
4. 치료 반응 예측을 위한 지표 분석
항 IL-5 치료제에 대한 반응군을 예측하기 위한 인자를 관찰하고자, 본 연구에서 측정한 3 가지 지표 (EDN, FeNO, FEV1% 예측치)의 변화 크기에 따라 임의로 치료 반응군(responder)과 비반응군(non-responder)으로 정하고, 두 군간의 임상 소견 및 다양한 실험적 결과를 비교하였다. 첫 투약 이후 1 개월간 EDN 의 로그 변환값의 변화량을 계산하여 30% 이상 감소한 경우를 반응군, 그 이하를 비 반응군으로 구분하여 비교하였다.
반응군의 TEC 는 비 반응군에 비해 유의하게 높았다(1017 ± 495.6 /μL vs. 500.7 ± 252.0/μL, P=0.039, 그림 6).
EDN 감소량의 로그 변환값은 치료 전 혈중 TEC(r=0.58, P=0.04)와 FeNO 치와 유의한 양의 상관관계가 관찰되었고 (r=0.65, P=0.02, 그림 7), 환자 나이와는 음의 상관관계가 확인되었다 (r=-0.65, P=0.02).
그림 7. Reslizumab 투여 이후 혈청 EDN 감소량과 TEC(A), FeNO(B), 그리고 나이와의 상관 관계.
TEC, total eosinophil count; EDN, eosinophil-derived neurotoxin; FeNO, fractional exhaled nitric oxide; TGF-β1, transforming growth factor β-1
나이 체질량지수는 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나 비 반응군의 천식 유병 기간이 반응군에 비하여 유의하게 길었다(5.16 ± 3.92 년 vs. 21.40 ± 7.79 년, P=0.043, 그림 8).
그림 8. Reslizumab 투여 이후 FeNO 가 30% 이상 감소한 반응군과 그렇지 않은 비 반응군 간의 나이, 유병기간, 그리고 BMI 의 비교. BMI, body mass index
폐기능 호전에 대한 평가를 위하여 FEV1(%)가 15% 이상 증가한 반응군과 그 이하인 비 반응군으로 나누어 분석하였다. 반응군의 평균 발병 연령이 비 반응군에 비해 유의하게 높았고(53.0 ± 16.32 세 vs. 30.0 ± 6.83 세, P=0.008), 유병 기간은 비 반응군이 반응군에 비해 길었다(16.57 ± 10.23 vs. 6.0 ± 5.99 년, P=0.07, 그림 9).