한약처방을 사용한 치매에 대한 실험연구 동향분석
－국내 학위논문을 중심으로－
조희근*⋅강휘중†⋅고용준⋅박진우⋅박수곤⋅정필선⋅이상영⋅설재욱⋅정민영‡⋅문영호‡
청연한방병원, 순창군 의료원*, 대전대학교 둔산한방병원†, 동신대학교 목포한방병원‡
Tendency of Korean Herbal Medicine Prescriptions Used for Dementia in Korean Experimental Researches
−Mainly about Domestic Dissertations for a Degree−
Hee-Geun Jo, K.M.D.*, Hwi-Joong Kang, K.M.D.
†, Yong-Jun Go, K.M.D., Jin-Woo Park, K.M.D., Soo-Gon Park, K.M.D., Pil-Sun Jung, K.M.D., Sang-Young Lee, K.M.D., Jae-Uk Sul, K.M.D., Min-Young Jung, K.M.D.
‡, Young-Ho Moon, K.M.D.
‡Chung-Yeon Oriental Hospital, Sunchang Health Center and County Hospital*, Dunsan Korean Medicine Hospital, Daejeon University
†, Mok-Po Korean Medicine Hospital, Dongshin University
‡RECEIVED September 16, 2014 REVISED October 13, 2014 ACCEPTED October 14, 2014
CORRESPONDING TO
Young-Ho Moon, Mok-Po Korean Medicine Hospital, Dongshin University, 1218-1, Sang-dong, Mokpo 530-822, Korea
TEL (061) 280-7700 FAX (061) 280-7788 E-mail [email protected]
Copyright © 2014 The Society of Korean Medicine Rehabilitation
Objectives This study was designed to collect basic information about the herbal medi- cine used for dementia through analysis on Korean medicine prescriptions used in dis- sertations for a degree of Korean medicine related dementia (experimental study).
Methods We searched dissertations in the National Assembly Library and oriental medi- cine advanced searching integrated system web DB by using keyword ‘치매’ and ‘de- mentia’. We reviewed and analyzed dissertations for the degree of Korean medicine, pub- lished from 2000 to 2013.
Results As a result, We found 36 dissertations about Korean herbal medicines used for Dementia Yukmijihwang-tang , Chenwangbosim-dan were used much more than other pre- scriptions and Panax ginseng , Glycyrrhiza uralensis , Acorus gramineus , Polygala tenuifolia , Pachyma hoelen were used more than 10 times in these dissertations.
Conclusions In relieving symptoms and the treatment of dementia, it is difficult to find tendency. Because the purpose and perspective of using each Korean medicine pre- scriptions and their herbs are various. However, as referred to outcome of preceding re- searches, Yukmijihwang-tang is considered as a potential dementia medicine. (J Korean Med Rehab 2014;24(4):29-40)
Key words Dementia, Herbal Medicine, Experimental Study
서론»»»
치매는 중추신경계의 다양한 신경퇴행 기전에 의하여 발생하는 후천적인 인지결손 증후(Acquired cognitive de- fects syndrome)들이 사회생활 및 직업 활동에 심각한 영 향을 미치는 질환이다1). 치매의 가장 중요한 위험인자
(risk factor)는 연령으로, 치매의 대표적인 유형인 알츠하 이머병의 경우 발병율(incidence rate)이 65세 이후 매 5 년마다 2배씩 증가하는 것으로 알려져 있다2). 최근 이루 어진 치매의 유병율 연구에서는 2005년을 기준으로 전세 계의 치매 환자가 2430만 명에 이르는 것으로 추정하고 2040년에는 매 20년마다 2배의 비율로 증가하여 8110만
명의 환자에 이를 것으로 예상하였으며, 특히 서태평양 연안 국가의 경우에는 향후 300% 이상 증가할 것3)이라는 예측이 이루어졌다. 국내에서도 보건복지부에서 시행한 치매 역학 조사에서 2008년을 기준으로 치매 노인 인구 가 40만명을 상회하고, 2020년에는 그 숫자가 2배에 이를 것이라는 결론을 보고한 바 있다4). 이러한 추세들은 인구 의 고령화가 이루어지고 있는 현대 사회에서 치매가 이전 보다 더욱 중요한 건강 문제로 떠오르고 있음을 보여준 다.
환자의 삶에 다양한 신체적, 정신적 장애를 유발시킨다 는 점에서 치매는 개인적인 건강 문제의 영역을 넘어선 다. 실제로 60세 이상 연령의 장애 환자와 관련된 국제적 역학 연구에서는 생활에 영향을 미치는 기반 질환의 비율 이 치매가 11.2%로 보고되어 뇌졸중(9.5%), 근골격계 장 애(8.9%), 심장 질환(5%) 및 암(2.4%)에 비해서도 더 큰 문제의 원인으로 확인되기도 하였다3). 국내를 기준으로 볼 때 치매 환자 1인당 소요되는 사회경제적 비용은 직접 소요되는 의료비용 507만원과 사회적 손실을 계산한 간 접비용 291만원을 합하여 798만원에 이른다는 조사도 있 다5). 따라서, 과거와 같이 치매를 단지 고령화 과정에서 나타나는 자연적 변화로 여겨 개인과 가족들의 사적인 관 리로 해결해나가는 것은 더 이상 적절한 해결책이 될 수 없다. 다만, 현 시점에서 치매의 완전한 회복을 이끌어내 는 치료법에 관련된 근거는 아직 확립되지 않았다. 현재 의 표준 약물 처치는 치매의 경과 지연과 증상 회복을 중 요한 목표로 설정1)하고 있으므로, 치매의 경과에 항구적 영향을 미칠 수 있는 새로운 치료 약물에 대한 연구의 필 요성이 점차 증대되는 추세이다.
최근 전통적 한의학의 치료법들이 현대 과학적 방법론 에 의한 검증을 바탕으로 그 효용을 증명해나가고 있다.
한약을 투여하여 진행성 위암의 기대 여명을 개선시켰던 코호트 연구6)나 한약이 파킨슨병의 증상에 유효하다는 결론이 도출된 체계적 고찰 연구7) 등과 같은 근래의 연구 들은 기존의 표준 요법에 좋은 반응을 보이지 않는 악성 질환들에 대하여 한의약 요법이 적절한 대안이 될 수 있 음을 보여준다. 근래에는 치매에 대한 한약의 응용 가능 성에 대해서도 연구의 지평이 현저히 넓어지고 있다.
1000권 이상의 한의학 고전에 대하여 기억 장애(memory disorder)와 관련된 내용을 체계적으로 검색하여 치매에 대한 한약 사용의 역사를 분석한 고찰8)이나 침과 약침 및
한약 병용 침 시술 등을 포함한 치매에 대한 모든 종류의 침 치료에 대한 분석을 시도한 연구9) 및 알츠하이머에 대 하여 한약의 주요 성분들이 효과를 발휘하는 기전들을 검 토한 연구10) 등은 한의약에 의한 치매 치료의 가능성에 대한 연구자들의 관심이 커지고 있음을 보여준다. 국내에 서도 여러 임상 연구에 대한 경향성 분석을 바탕으로 국 내의 치매 관련 한의약 연구의 현황에 대한 고찰 문헌들 이 발표된 바 있다11,12). 본 연구는 이러한 선행 연구들의 지견을 바탕으로 국내의 대학 실험실에서 수행된 실험 연 구를 중심으로 검토하여, 치매 치료에 적용될 수 있는 새 로운 한약물에 대한 실험 연구를 기획하기 위한 기반 자 료를 얻을 목적으로 수행되었다.
대상 및 방법»»»
1. 논문 검색
자료 검색은 2000년부터 2013년까지의 국내의 학위 논 문을 대상으로 국회도서관(http://www.nanet.go.kr/main.
jsp), 학술연구정보서비스(http://www.riss.kr/index.do) 및 오아시스 전통의학정보포털(http://oasis.kiom.re.kr/main.jsp) 등 DB를 이용하여 2013년 12월 현재까지의 모든 문헌을 검색하였다. 검색어는 “치매”와 “Dementia”로 하였으며, 혈관성 치매(Vascular dementia)가 알츠하이머 치매(Alzh- eimer dementia)에 이어 중요한 치매의 병인임을 감안하 여 “중풍”에 대한 검색을 추가로 시행하여 검색된 모든 학위 실험 논문들을 1차 분석 대상으로 삼았다. 또한, 논 문의 검색 과정에서 국내의 대학에서 실험 논문이 생산되 었음에도 불구하고, 해당 논문이 국내 학술지에 투고되지 않은 경우가 있음을 확인하였다. 따라서 국내 학술지 관 련 DB에서 검색이 되지 않는 논문까지도 최대한 연구 대 상에 포함하기 위하여 학위 논문을 일차문헌 수집의 주된 목표로 정하여 연구를 진행하였다.
2. 연구대상 선정 및 분석
최종 수합된 논문 중 중복되는 논문을 배제한 뒤, 각각 의 논문들에 대해 제목, 초록을 검토하여 사회학, 보건학, 문화업학 및 임상연구 등 본 연구의 목적에 부합되지 않
Paper identified from search (n=2047)
Excluded after screening of titles and abstracts (n=2007) ㆍother fields or clinical trial (n=1942)
ㆍstudies related to single herbal medicine (n=65) ㆍstudies not related to dementia (n=4)
Paper retrieved for further evaluation (n=36)
Fig. 1. Flow chart of the trial selection process.
는 연구를 제외하는 1차 선별작업을 수행하였다. 1차 선 별작업 후 단일 한약재와 관련된 연구나 화학적 조성이 미치는 영향에 대한 연구를 배제하는 2차 선별작업을 수 행하였다. 최종 선별된 논문들에 대해 연도별 분포, 연구 설계별 구성비, 사용 처방 및 구성 약물 분포 등을 대상 으로 분석을 진행하였다. 해당 기간 동안 각 검색엔진에 서 검색된 문헌은 “치매”로 검색된 논문이 1608편,
“Dementia”로 검색된 논문이 200편, “중풍”으로 검색된 논문이 239편으로 총 2047편이었다. 이중 사회학, 보건 학, 문화산업학 및 임상연구에 관한 논문이 2007편으로 이들 논문을 제외한 105편이 2차 선별되었다. 이후, 일반 적으로 치매에 대한 한약을 투여하는 실험 연구로써, 한 약 처방이 사용된 연구의 경향성을 확인하고자 하는 본 연구의 주제에 부합하는 일차 문헌을 검토하기 위하여 단 일 한약재를 이용한 논문 65편 및 치매와 직접적인 관련 성이 부족하다고 판단되는 논문 4편을 제외한 후 총 36편 의 논문이 최종 선별되었다(Fig. 1).
결과»»»
1. 대상 연구의 특성 및 서지사항
본 연구에서 분석의 대상이 된 논문 36편의 출판연도, 논제, 사용된 한약 처방의 구성 및 투약 기간 등 기본적 정보는 다음과 같다(Table I).
2. 연도별 분포
총 36편의 연구 대상 문헌들은 각각 2001년에 5편, 2002년에 1편, 3004년에 6편, 2004년에 2편, 2005년에 11
편, 2006년에 1편, 2009년에 1편, 2010년에 2편, 2011년 에 7편이 발표되었다. 연도의 경과에 따른 학위 논문수에 서 특별한 추세는 관찰되지 않았다.
3. 연구 사용 처방의 및 약재의 종류와 빈도
분석 대상이 된 실험 연구에 사용된 처방은 총 31종류 였다. 개별 처방의 빈도와 종류를 기본방의 구성을 고려 하여 분석하였을 때 육미지황탕 가감방이 사용된 연구가 4편으로 가장 높은 빈도를 나타내었으며, 천왕보심단 가 감방이 3편, 소합향원 가감방, 총명탕 가감방, 인삼고본환 가감방, 인삼목과복합방이 각 2편의 논문에서 사용되었 다. 이외의 처방들은 모두 1회 사용된 것을 확인할 수 있 었다(Table II). 처방별로 사용된 개별 한약은 총 118종류 였다. 이들 중 인삼이 19회로 가장 높은 빈도를 나타내었 으며, 석창포와 감초가 13회, 원지 12회, 백복신 11회 등 개별 한약이 뒤를 이었다(Table III).
4. 각 연구별 설계 및 효과 기전
본 연구에서 분석한 일차 문헌 총 36편 중 In vivo 설 계는 18편이었고 In vitro 설계는 12편이었고, In vivo 및 In vitro 설계를 모두 차용한 논문이 6편이었다. 연구에 사용된 치매 병태 모델과 확인된 한약의 효과를 각 설계 별로 분류하여 다음과 같이 정리하였다(Table IV).
고찰 및 결론»»»
본 연구는 치매에 대한 한의학적 신약 개발을 위한 기 초 자료 조사로써, 한약 처방으로 실험을 진행한 국내의
Table I. List of Dissertations about Korean Medicine for Dementia No. First Author
(Year) Title Contents of Herbal Prescription Administration
1 강정준 (2001)
13)보양환오탕의 치매 억제 효과에 대한 연구 황기, 당귀미, 적작약, 지룡, 천궁, 도인,
홍화 15일간 경구투여
2 하수영 (2001)
14)가감고본환이 치매 병태모델에 미치는 영향 단삼, 숙지황, 천문동, 백복신, 백복령, 맥
문동, 감초, 인삼, 원지, 석창포, 주사 14일간 경구투여 3 고태준 (2001)
15)보익청뇌탕이 치매 병태모델에 미치는 영향 인삼, 황기, 백복령, 하수오, 반하, 진피,
적복령, 창출, 백출, 원지, 석창포, 신곡, 맥아, 택사, 천마, 건강, 산사육, 구판
14일간 경구투여
4 최병만 (2001)
16)익정지황탕이 치매 병태모델에 미치는 영향 숙지황, 산약, 산수유, 목단피, 백복령, 택 사, 녹용, 인삼, 구기자, 오미자, 복분자, 토사자, 차전자
14일간 경구투여
5 이준영 (2001)
17)천왕보심단이 치매 병태모델에
미치는 영향 생지황, 건지황, 황련, 석창포, 인삼, 당귀,
오미자, 천문동, 맥문동, 백자인, 산조인, 현삼, 백복신, 단삼, 원지, 길경
14일간 경구투여
6 정윤관 (2002)
18)혈부축어탕이 CT 105로 유도된 신경아세포 암 세포주의 신경보호 및 재생효과에 관한 연구
도인, 홍화, 당귀, 생지황, 우슬, 지각, 적
작약, 길경, 천궁, 시호, 감초 세포배양
7 노상용 (2003)
19)건뇌음이 해마손상 백서의 기억 및 학습 기
능의 회복에 미치는 영향 녹용, 구판, 용골 28일간 경구투여
8 권형수 (2003)
20)CT 105로 유도된 신경아세포종 세포주에서
세심탕의 항치매 효과 인삼, 복신, 산조인, 반하, 진피, 신곡, 감
초, 부자, 석창포 세포배양
9 송호상 (2003)
21)CT105로 유도된 신경아세포종 세포주에서
전매단의 항치매 효과 백작약, 인삼, 당귀, 반하, 산조인, 석창포,
백복신, 시호, 신곡, 백자인, 천화분, 부자 세포배양 10 강승준 (2003)
22)CT105로 유도된 신경아세포종 세포주에서
지미탕의 항치매 효과
인삼, 백출, 반하, 신곡, 남성, 감초, 진피, 석창포, 부자, 육두구
세포배양 11 황홍일 (2003)
23)도담탕이 Amyloid-β 펩티드에 의한 혈관
내피세포 손상에 미치는 영향
반하, 남성, 진피, 지각, 복령, 감초, 생강 세포배양 12 김보영 (2003)
24)소합향원(소음인)이 치매 생쥐모델의 학습
과 기억감퇴 및 항콜린성 작용에 미치는 영향
백출, 목향, 침향, 정향, 안식향, 백단향, 가자육, 향부자, 필발, 곽향, 회향, 계지, 오령지, 현호색
10일간 경구투여
13 임재국 (2004)
25)치매 유발 흰쥐의 육미지황탕 가미방 투여 효과 및 발현 유전자 profie 분석
숙지황, 구기자, 산약, 산수유, 백복령, 목 단피, 택사
5일간 경구투여 14 박지운 (2004)
26)총명탕과 목근피총명탕이 CT105와 βA로
유도된 Alzheimer's Disease 병태 모델에 미치는 영향
원지, 석창포, 백복신 / 원지, 석창포, 백복
신, 목근피 세포배양
15 안대광 (2005)
27)CT99발현 PC 12 세포주에서 가감고본환의
신경보호 및 항치매 효과 단삼, 숙지황, 천문동, 백복령, 맥문동, 감
초, 인삼, 원지, 석창포, 주사 세포배양
16 황연규 (2005)
28)CT99 발현 신경세포주에서 익기안신탕의
신경보호 및 항치매 효과 당귀, 복신, 생지황, 맥문동, 상조인, 원지, 인삼, 황기, 천남성, 죽엽, 감초, 황련, 생 강, 대조
세포배양
17 김수연 (2005)
29)반하백출천마탕이 국소 뇌허혈로 인한 치매
병태 백서에 미치는 영향 반하, 진피, 맥아초, 백출, 신국초, 창출, 인삼, 황기, 백복령, 천마, 택사, 건강, 황 백주세, 대조
21일간 경구투여
18 하수영 (2005)
30)총명탕과 산사총명탕이 Alzheheimer's
Disease 병태 모델에 미치는 영향 원지, 석창포, 백복신 / 원지, 석창포, 백복
신, 산사 8주간 경구투여
19 김경화 (2005)
31)육미지황탕이 국소 뇌허혈로 유발된 기억력
손상 백서에 미치는 영향 숙지황, 산약, 산수유, 목단피, 택사, 백복
령 21일간 경구투여
20 이광연 (2005)
32)구기지황탕의 기억력 증진 및 항치매효과와 대뇌 중격-해마계의 ChAT와 AchE 활성에 미치는 영향
숙지황, 구기자, 산약, 산수유, 백복령, 목
단피, 택사 3주간 복강투여
21 방재선 (2005)
33)가미영신환이 CT105로 유도된 Neuro2A 세
포주에서의 항치매 효과 생건지황, 당귀, 백작약, 백복신, 맥문동,
진피, 패모, 원지, 천궁, 산조인, 황련, 감 초
세포배양
22 한신희 (2005)
34)인삼산사복합방이 Alzheimer성 치매에 미치
는 영향 인삼, 산사 세포배양
23 황대선 (2005)
35)인삼목과복합방이 Alzheimer성 치매의 치료
효과에 대한 연구 인삼, 목과 세포배양
Table I. Continued No. First Author
(Year) Title Contents of Herbal Prescription Administration
24 이수동 (2005)
36)인삼목과복합방이 알츠하이머성 치매와 관
련된 유전자 발현에 미치는 영향 인삼, 목과 세포배양
25 오영진 (2005)
37)총명탕과 향부자총명탕의 추출물, 나노분말 제형을 이용한 치매에 관한 연구
원지, 석창포, 백복신 / 원지, 석창포, 백복 신, 향부자
세포배양 26 황광호 (2006)
38)Effects of woo-gui-um on β-amyloid tox-
icity and memory dysfunction in mice(β -amyloid주입에 의해 유발된 알츠하이머양 치매에 대한 우귀음의 효과 연구)
숙지황, 구기자, 부자, 산수유, 산약, 두충, 감초, 육계
14일간 구강투여
27 김현주 (2009)
39)고진음자가 Alzheimer's Disease 병태모델의 신경세포 손상에 미치는 영향
감초, 당귀, 두충, 백복령, 백출, 산수유, 산약, 숙지황, 오미자, 인삼, 진피, 택사, 파고지, 황기, 황백
세포배양
28 변순임 (2010)
40)천왕보심단 가 강황 추출물이 amyloid-β로 유도된 알츠하이머형 치매 동물모델의 인 지기능과 항산화기능에 미치는 영향
건지황, 황련, 석창포, 인삼, 당귀, 오미자, 천문동, 맥문동, 백자인, 산조인, 현삼, 백 복신, 단삼, 원지, 길경, 강황
2주간 경구투여
29 곡경내 (2010)
41)뇌해마배양조직을 이용한 치매 뇌손상 모델 에 대한 소풍순기원과 황련해독탕 처방약 재의 보호효과 연구
강활, 대황, 마자인, 방풍, 빈랑, 산수유, 산약, 우슬, 욱리인, 지각, 차전자, 토사자 / 황련, 황금, 황백, 산치자
세포배양
30 박세환 (2011)
42)가감소합향원 투여가 Alzheimerqud 흰쥐 model(Tg-APPswe/PSidE9)에 대한 치매 억제 효과
단삼, 필발, 천궁, 육두구, 포황, 정향, 백 단향, 소합향
세포배양
31 정영수 (2011)
43)도인승기탕 투여가 Alzheimer disease mod- el 쥐(Tg-APPswe/PSidE9 mouse)에 대한 기억회복 및 신경세포 보호 효과
도인, 대황, 계지, 감초, 망초 세포배양
32 이우경 (2011)
44)고지방식이 투여 동물 모델에서 우황청심원
의 치매 위험인자 개선 효과 처방명(우황청심원)만 기재 8주간 경구투여
33 권용주 (2011)
45)천왕보심단 및 천왕보심단 가 강황의 분화 된 PC12 세포에서의 항산화 효소 유도 및 세포 보호효과
숙지황, 황련, 석창포, 인삼, 당귀, 오미자, 맥문동, 천문동, 백자인, 산조인, 현삼, 백 복신, 당삼, 원지, 길경 / 숙지황, 황련, 석창포, 인삼, 당귀, 오미자, 맥문동, 천문 동, 백자인, 산조인, 현삼, 백복신, 당삼, 원지, 길경, 강황
세포배양
34 박장호 (2011)
46)치매치료를 위한 장원환 가감방의 안전성에 관한 동물실험적 연구
홍삼, 석창포, 백복신, 백자인, 당귀, 맥문 동, 현삼
13주간 경구투여 35 김정원 (2011)
47)Scopolamine으로 유발된 치매 백서 모델에
서 귀비탕의 인지기능 및 기억력 향상에 미치는 효과
당귀, 용안육, 산조인, 원지, 인삼, 황기, 백출, 백복신, 목향, 감초, 생강, 대조
14일간 경구투여
36 신범영 (2011)
48)Scopolamine 및 전뇌허혈에 의한 기억력 감 퇴에 미치는 경옥고 가미방의 항치매 효과
인삼, 침향, 구기자, 꿀, 복령, 생지황 7일간 경구투여
Table II. Use Frequency of Herbal Formulae
Frequency Herbal formulae
4 육미지황탕
3 천왕보심단
2 소합향원, 총명탕, 인삼고본환, 인삼목과복합방, 우황청심원
1 우황청심원, 경옥고가미방, 귀비탕, 장원환가감방, 도인승기탕, 소풍순기원, 황련해독탕, 고진음자, 인삼산사복합방, 우귀음, 가미영신환, 반하백출천마탕, 익기안신탕, 도담탕, 지미탕, 전매단, 세심탕, 혈부축어탕, 건뇌음, 보익청뇌 탕, 보양환오탕
실험 학위 논문에서 사용된 처방의 빈도 및 구성 약물의 경향성을 분석하는 것을 목표로 하였다. 이러한 기준에 따라 수집한 국내 실험 연구 36편을 분석하였을 때, 처방
의 형태로는 육미지황탕이 비교적 높은 사용 빈도를 보였 으며, 개별 한약재의 형태로 10회를 초과하는 사용 빈도 를 나타낸 한약은 인삼, 석창포, 감초, 원지, 백복신 등이
Table III. Use Frequency of Single Medicinal Herbs that Constitute the Formulae
Frequency Single medicinal herb
19 인삼
13 석창포, 감초
12 원지
11 백복신
10 당귀, 맥문동, 백복령
9 숙지황
8 산약, 산조인
7 백출, 진피, 택사, 산수유 6 황련, 황기, 반하, 단삼
5 신곡, 길경, 천궁, 천문동, 오미자, 백자인, 구기자 4 건강, 지각, 현삼, 부자, 목단피, 대조
3 주사, 시호, 생강, 백작약, 황백, 생지황, 도인
2 대황, 천마, 포황, 방풍, 홍화, 향부자, 필발, 토사자, 침향, 창출, 차전자, 정향, 적작약, 육두구, 우슬, 산사, 백단향, 목향, 목과, 맥아, 두충, 녹용, 남성, 구판, 계지, 건지황, 강황,
1 회향, 홍삼, 현호색, 하수오, 패모, 파고지, 천화분, 천남성, 지룡, 죽엽, 적복령, 육계, 욱리인, 용안육, 용골, 오령지, 안식향, 신국, 소합향, 생건지황, 산치자, 산사육, 빈랑, 복분자, 목근피, 망초, 마자인, 당귀주세, 당귀미, 봉밀, 곽 향, 가자육, 행인, 우황, 용뇌, 영양각, 아교, 석웅황, 사향, 백렴, 대두황권, 관계, 강활
었다. 최근 May 등은 한의약 고전 전반에 대하여 기억장 애(memory disorder)와 치매(dementia)를 주제로 관련 한약의 기록 빈도에 대한 체계적 분석8,49)을 진행하였는 데, 일개 또는 소수의 한의약 고전 서적이 아닌 한약과 관련된 거의 모든 고전에 대한 총괄적 검토라는 점에서 본 연구의 결과물과 비교해볼 가치가 있다. 2012년의 고 전 고찰 연구49)에서는 역사적으로 치매 관련 증상에 원 지, 지황, 복령, 인삼, 석창포, 맥문동, 산조인, 당귀, 복 신, 감초, 백출 등 한약이 비교적 높은 빈도로 사용되어 왔음을 보였으며, 53개의 각기 다른 한약이 실질적으로 19가지 한약 처방 조합에 사용되었는데 이들 중 창포, 복 령, 원지, 인삼의 4개 약물 조합이 가장 높은 빈도를 나타 내었다고 결론지었다. 2013년의 연구에서는 본초 관련 고 전으로 범위를 좁혀 기억 장애와 관련된 약물 기술들을 검토하였는데, 이 연구에서는 원지, 복신을 필두로 하여 포황, 지주, 황련, 용안육, 산약, 인삼, 석창포 등의 언급 빈도가 높음을 보고하고 있다8). 상기 연구의 내용 및 본 연구의 결과를 놓고 볼 때, 거의 모든 한약 처방에 포함 되는 약물인 감초를 제외하더라도 인삼, 석창포, 원지 백 복신 등의 한약은 과거 전통적 한의약 임상으로부터 현재 의 현대 한의약 신약 연구에 이르기까지 치매 관련 증상 의 호전에 널리 적용되어왔음을 추정할 수 있다. 국내 한 의약 임상에서의 치매에 대한 한약 사용 경향성을 검토한 연구50)에서도, 각종 임상 보고에서 감초, 당귀, 백출, 인
삼, 복령, 석창포, 대황, 진피, 백작약, 원지 등이 높은 빈 도로 처방되고 있어, 상기의 고전 연구 및 본 연구에서의 결과를 크게 벗어나지 않는다. 그러나 현 시점에서 치매 에 대한 한약 투여의 유효성 여부에 대해서는 해당 주제 에 대한 무작위 대조 임상 시험이 많지 않아 분명한 임상 적 근거가 확립되었다고 보기 어려운 상황이다. 이와 관 련하여 May 등49)은 특정 한약이 고전 문헌에 다빈도로 기재되어 있다고 하더라도 이를 효능의 근거로 해석할 수 는 없고, 해당 질환에 대한 전통적인 적응증을 확인하는 정도로만 받아들여야 한다고 지적한 바 있다.
본 연구에서 검토한 한약 처방들 중 비교적 가장 높은 사용 빈도를 보였던 육미지황탕은 인지 장애, 기억력 감 퇴, 시력장애 등 연령 상관성 증후의 개선을 목적으로 널 리 사용되어 왔는데51), 최근의 체계적 문헌 고찰52)에서 고혈압의 치료에 기존 약제와 육미지황탕을 병용하는 것 이 유효하다는 사실이 밝혀지기도 하는 등 넓은 범위의 노인성 질환에 대한 효과 검토가 기대되는 처방이다. 본 연구에서 치매 병태 모델에 육미지황탕을 사용한 실험 연 구들은 모두 치매가 유도된 흰쥐의 기억력 개선 효과가 있음을 보고하였다. 또한, 이들 중 3개의 연구에서는 육 미지황탕이 AchE 활성을 억제하는 작용을 바탕으로 치매의 증후 개선에 기여하는 기전을 검토하기도 하였다16,21,31,32)
. 해외의 관련 연구들을 살펴보면 육미지황탕이 cyclo- heximide, scopolamine, p-choloramphetamine 등으로
Table IV. Summary on Anti-dementia Effects of Herbal Compound
Test design Test model Effects Reference
In vivo lead acetate 처치 흰쥐 투여 기간, 투여 용량 의존적 과산화지질 함량 감소
AChE, monoamine oxidase, xanthine oxidase 활성 억제 13) Scopolamine 처치 흰쥐 AChE 활성 억제
NOsⅡ, APP, PS-1, PS-2 발현 억제 Morris 미로 테스트상 기억력 개선
14)
Scopolamine 처치 흰쥐 AChE 발현 및 활성 억제
mRNA, NOsⅡ, APP, PS-1, PS-2 발현 억제 Morris 미로 테스트상 기억력 개선
15)
Scopolamine 처치 흰쥐 AChE 발현 및 활성 억제
mRNA, NOsⅡ, APP, PS-1, PS-2 발현 억제 Morris 미로 테스트상 기억력 개선
16)
Scopolamine 처치 흰쥐 AChE 발현 및 활성 억제
mRNA, NOsⅡ, APP, PS-1, PS-2 발현 억제 Morris 미로 테스트상 기억력 개선
17)
ibotenic acid 처치 흰쥐 Morris 미로 테스트상 학습 및 기억 능력 향상
ChAT CA3의 증가를 통한 cholinergic system의 활성 향상 AChE 증가를 통한 cholinergic system의 분해활성 향상
19)
Scopolamine 처치 흰쥐 수동회피 실험상 기억능력저하 억제 치매 관련 유전자 발현 조절
25) 국소 뇌허혈 유발 처치
흰쥐
방사형 미로 학습 시험 상 기억력 증가
Hippocampal CA1 부위 신경세포손상 방어 효과 증가
29) 국소 뇌허혈 유발 처치
흰쥐 방사형 미로 학습 시험 상 기억력 증가
Hippocampal CA1 부위 신경세포손상 방어 효과 증가 31)
ibotenic acid 처치 흰쥐 Morris 미로 테스트상 기억력 개선 효과
내측 중격 ChAT 면역반응성 신경세포 유의하게 증가 CA1 부위 AchE 발현 감소
32)
amyloid-β 처치 흰쥐 Morris 미로 테스트상 기억력 및 학습능력 개선 효과
해마 조직에서의 amyloid-β 독성에 대한 방어효과 38)
amyloid-β 처치 흰쥐 수동회피실험 상 인지기능개선
뇌조직의 MDA 수치 감소로 지질과산화가 억제 AChE의 활성 억제
40)
amyloid-β 처치 흰쥐 Aβ로 유도된 세포 독성 억제
수동 회피 테스트 및 Morris 미로 테스트상 기억력 및 학습 능력 증가 Aβ에 의해 발생되는 NO의 생성 감소
뇌조직 내 Aβ1-40과 Aβ1-42 감소
42)
amyloid-β 처치 흰쥐 Aβ로 유도된 세포 독성 억제 Aβ에 의해 생성되는 ROS의 양 감소
수동 회피 테스트 및 Morris 미로 테스트상 기억력 및 학습 능력 증가 뇌조직 내 Aβ1-40과 Aβ1-42 감소
43)
고지방식이 투여 흰쥐 치매를 예방할 수 있는 효소 중 하나인 Sirt1발현 증가
우황청심원의 지속 투여시 aspirin에 비하여 LDL을 증가시키지 않음 44)
정상 흰쥐 독성 평가 연구
사망 동물이 관찰되지 않음
안검사, 요검사, 혈액관련 검사, 장기중량, 부검 및 조직병리학적 검사 결과 이상 없음 46)
Scopolamine 처치 흰쥐 수동회피테스트 및 공간지각 학습능력 검사상 기억력 및 학습능력 호전 뇌조직과 해마 조직내 Ach합성량 증가
뇌조직과 해마 조직내 AchE 활성도 감소
47)
Scopolamine 처치 흰쥐 수동 회피 테스트, Y미로 테스트, Morris 미로 테스트상 기억력 개선 효과 해마에서의 세포사멸 억제
microglia 및 astrocyte의 활성화 및 IL-1β의 발현 증가 억제
48)
In vitro,
In vivo amyloid-β 처치 PC 12세포주, Scopolamine 처치 흰쥐
PC 12 세포주에서 AchE 활성 감소, APP, AChE, GFAP mRNA 발현 억제 24)
CT105발현 PC 12 세포주, amyloid-β 처치 흰쥐
AChE, APP의 유전자 및 활성도 억제 Morris 미로 테스트상 기억력 개선 효과 microglial 세포에서의 IL-1β, TNF-α 발현 억제 뇌조직 허혈 상태 개선
26)
Table IV. Continued
Test design Test model Effects Reference
CT105발현 PC 12 세포주, amyloid-β 처치 흰쥐
AChE, APP의 유전자 및 활성도 억제 Morris 미로 테스트상 기억력 개선 효과 microglial 세포에서의 IL-1β, TNF-α 발현 억제 뇌조직 허혈 상태 개선
30)
amyloid-β 처치 BV2 세포주, amyloid-β 처치 흰쥐
BV2 세포주의 IL-1β, IL-6, TNF-α, COX-2, NOS-Ⅱ유전자 발현 억제 Morris 미로 테스트상 기억력 개선 효과
뇌조직의 Tau 단백질 및 GFAP 단백질 발현 억제
34)
LPS 처치 BV2 세포주, amyloid-β 처치 PC12 세포주 Scopolamine 처치 흰쥐
BV2세포주의 IL-1β,
IL-6, TNF-α, COX-2, NOS-Ⅱ의 mRNA 발현 억제 및 IL-10,TGF-β1의 mRNA의 발현 증가
BV2 세포주의 IL-1β, IL-6, TNF-α, NO, ROS의 감소 PC12 세포주의 AChE 활성을 억제
Morris 미로 테스트상 기억력 개선 효과
37)
amyloid-β 처치 배양 아교세포, Scopolamine 처치 흰쥐
배양 아교세포 상 GFAP 양성반응 성상교세포, caspase 3 양성 세포의 활성 수준 감소
해마조직 상 GFAP 양성반응 성상교세포, caspase 3 양성 세포 감소
39)
In vitro CT105발현 신경아세포암 세포주
CT-105에 의한 세포사 감소, 세포 생존율 증가 신경세포 NO 생성 억제
GSK 3β발현 촉진, caspase 3와 APP, mRNA 발현 감소
18)
CT105발현 신경아세포암 세포주
CT105에 의한 세포사 감소, 세포 생존율 증가 세포자멸사로 인한 LDH 활성 감소
DNA fragmentation 억제 의한 세포생존 촉진 MMP-2 발현 감소, Caspase-3 및 APP 발현 억제
20)
CT105발현 신경아세포암 세포주
CT105에 의한 세포사 감소, 세포 생존율 증가 세포자멸사로 인한 LDH 활성 감소
DNA fragmentation 억제 의한 세포생존 촉진 MMP-2 발현 감소, Caspase-3 및 APP 발현 억제
21)
CT105발현 신경아세포암
세포주 CT105에 의한 세포사 감소, 세포 생존율 증가
세포자멸사로 인한 LDH 활성 감소
DNA fragmentation 억제 의한 세포생존 촉진 MMP-2 발현 감소, Caspase-3 및 APP 발현 억제
22)
amyloid-β 처치 혈관 내피 세포
amyloid-β 의한 세포손상 억제, apoptosis 사망률 감소
amyloid-β 의한 NO생성능 감소 방지, 세포내 ATP 농도 및 MTT 환원능 감소 억제, 세포내 활성산소기 형성 감소
23)
CT99 발현 PC12 세포주 CT-99에 의한 신경세포 세포사 감소, 세포 생존율 증가 세포사 유도 peroxynitrate의 생성 억제
mitochondria 및 세포소기관 손상 감소
27)
CT99 발현 PC12 세포주 CT-99에 의한 신경세포 세포사 감소, 세포 생존율 증가 세포사 유도 peroxynitrate의 생성 억제
mitochondria 및 세포소기관 손상 감소
ROI 및 ROS 생성억제를 통한 신경세포에 대한 항산화 효과 Bcl-X, AKT, tubulin 발현 촉진
28)
CT105 발현 Neuro 2A 세포주
CT105에 의한 세포사 감소, 세포 생존율 증가 신경세포로부터의 NO생성 감소, ATP 생성 증가 세포사 유도 APP 및 Bax의 발현 억제
33)
LPS 처치 BV2 세포주 BV2 세포주의 IL-1β, IL-6, TNF-α, Nitrine oxide 생성 억제 35) LPS 처치 BV2 세포주 BV2 세포주의 IL-1β, IL-6 mRNA 발현, mTNF-α mRNA 발현, COX-2 mRNA 발현,
NOS-Ⅱ mRNA 발현 억제
36) amyloid-β 처치 해마
배양 조직
amyloid-β 처치 세포의 사멸 감소 41)
amyloid-β 처치 PC12
세포주 PC12 세포에 대한 세포보호효과, 세포 생존율 증가
항산화효소 GSH-Px, GST, CAT 증가 45)
학습능력 장애등을 유발시킨 쥐에 대하여 무스카린성 길 항제(scopolamine), 말초 콜린성 길항제(scopolamine meth-
ylbromide), 세로토닌 전구체(5-hydroxytryptamine), GABA 수용체 길항제 등을 차단하는 기전을 바탕으로 중추신경
계를 제어하고, 말초 콜린성 신경계를 활성화시키는 효과 를 보고하여 본 연구에서의 결과를 뒷받침 하고 있다53,54). 이에 더하여, 최근의 실험연구에서는 육미지황탕이 치매 의 주된 원인 요소인 amyloid-β독성의 완화효과가 있다 는 보고55)가 이루어지기도 하여, 기존의 선행 연구들과 함께 육미지황탕이 치매 병태의 개선에 다양한 경로로 영 향을 미침을 확인할 수 있었다. 본 연구 및 다양한 관련 연구들의 결과를 종합해볼 때, 육미지황탕은 전통적 한약 처방 형태로써 치매 치료 신약 개발에 유의한 후보가 될 수 있는 가능성을 보여주고 있다.
본 연구에서 분석한 실험 연구들은 육미지황탕 이외의 매우 다양한 분포의 한약 처방들을 사용하고 있어, 육미 지황탕 이외의 특별한 경향성을 발견하기는 어려웠다. 국 내와 해외의 여러 치매 관련 실험연구들을 살펴보면 한약 처방을 시료로 한 실험 연구는 개별 한약을 사용한 연구 에 비해서 그 수가 적은 편인데, 이는 의료진에 의해 처 방이 이루어진 한약을 바탕으로 증례보고 및 대조시험을 시행하는 임상연구와 개별 한약의 기전을 검토하려는 실 험연구의 목표가 상이하기 때문으로 여겨진다. 본 연구를 진행하는 과정에서는 당초 계획하였던 처방 형태의 한약 및 관련 선행 근거에 대한 검토 이외에도 다빈도 한약에 대한 선행 연구들에 대한 약간의 검토를 추가적으로 진행 하였다. 다만, 본 연구에서 분석한 일차 문헌들에서는 한 약 단미의 효과를 직접적으로 검토하고 있지 않으므로, 관련 선행연구의 내용을 중심으로 기술하여, 처방 내에서 의 효과 기전을 유추하고자 하였다.
개별 한약들 중 가장 높은 사용 빈도를 보인 인삼은 과 거로부터 다양한 신체 기능의 감퇴를 표적으로 사용되어 온 약물이다. 치매의 원인 질환 중 가장 넓은 영역을 차 지하는 알츠하이머 병의 주요 병인은 amyloid-β plaque 가 뇌의 해마 영역에 침착되어 발생하는 독성 효과로 알 려져 있는데56), 근래의 연구에서 인삼의 주성분인 ginse- noside가 amyloid-β plaque 관련 병태를 호전시킬 수 있다는 보고가 이루어져 주목을 받고 있다57,58). Qian 등 의 연구59)에서는 ginsenoside가 해마에서의 Aβ1-42 단 백질의 발현을 용량 의존적으로 감소시켰으며, amyloid- β에 대항한 신경보호작용을 통하여 뉴런의 생존능력 (neuronal viability)을 증가시킴이 확인되기도 하였다. 다 른 연구에서는 인삼의 주성분들이 신경세포의 사멸 및 시 냅스 손실(loss of synapse)과 같은 신경퇴행성 과정에 대
해서는 시냅스 가소성(synapse plasticity)의 발현을 촉진 시켜 뇌 기능을 보호하며, 산화스트레스(oxidative stress) 기전에 대하여 산화경로(oxidative stress)를 억제하고 미 토콘드리아 손상(mitochondrial decay)을 방지하여 신경 보호 효과를 발휘하는 등 다양한 경로에 의한 인삼의 항 치매 효과를 확인하기도 하였다59).
원지와 석창포는 과거부터 오랜 기간 건망(健忘), 선망 (善忘) 등으로 표현되는 인지결손에 자주 응용되어 왔던 약물로, 여러 현대적 실험 연구를 바탕으로 치매에 대한 효과의 검토가 이루어지고 있다. 원지의 경우 중추신경계 의 콜린성 시스템(cholinergic system)에 대한 작용을 바 탕으로 쥐의 인지기능을 개선시켰다는 연구60)가 본 연구 에서의 결과들을 뒷받침하고 있으며, 세부 기전과 관련해 서도 해마의 신경생성(neurogenesis)에 관여하고, 해마 영역 뉴런 줄기 세포의 증식과 분화를 촉진시켜 신경 보 호 작용을 수행하거나, 고령의 쥐에 투여한 결과 해마 영 역에서 노르에피네프린과 도파민이 뚜렷하게 증가하고 AchE가 유의하게 감소하였다는 연구 등을 확인할 수 있
다61,62). 한편, 석창포 또한 이보텐산(ibotenic acid)으로
해마의 아세틸콜린성 뉴런을 줄인 쥐에 투여하였을 때, 원지의 작용기전과 유사하게 콜린성 신경계에 대한 신경 보호작용이 작용 기전으로 확인된 바 있다62). 이외에도 석창포의 주요 활성물질인 α-asarone과 β-asarone과 관 련하여 asarone의 투여가 amyloid-β신경독성을 감소시 키고 공간 기억력을 증가시키는 작용과 함께 amyloid-β 에 의한 일산화질소(NO)의 생성 악제 작용을 바탕으로 산화스트레스로부터 뉴런 세포를 보호하는 효과 등이 관 찰되었고64), Cho 등65)은 MCA 폐색으로 발생한 뇌허혈에 의한 뉴런 손상에 대한 신경 보호 작용을 보고하기도 하 였다.
복신은 전통적으로 인지 증상 및 정신과적 장애등을 주요 목표로 사용되어온 약물로써, 최근의 연구에 따르면 한약 처방의 구성 약물로써 치매와 관련된 효과를 이끌어 낼 수 있으리라 여겨지는 다양한 보고가 잇따라 이루어지 고 있다. 복신과 기원이 동일한 식물인 복령을 사용한 실 험 연구를 살펴보면, 쥐의 기억력을 증가시키고 해마의 장기 상승 작용(long-term potentiation)을 촉진하는 등의 효과가 관찰되었으며66), 인지 기능에 대한 작용 기전으로 는 ChE의 억제나 cytosolic free calcium에 대한 양방향성 억제 등이 제시되고 있다67,68).
이상과 같이 국내 실험 연구들의 치매 병태에 대한 한 약 처방의 효과들과 아울러, 다빈도 개별 한약들에 대한 실험 연구 결과들을 종합하면 한약이 치매의 회복에 대하 여 콜린성 경로, 항염증 경로, 항세포자멸사 및 항 Aβ 활동 등 다양한 표적에 대하여 효과를 발휘함을 확인할 수 있다. 치매의 복잡한 발병원인 및 병리 특성으로 인하 여 단일 성분으로 이루어진 현재의 표준약물이 괄목할만 한 효능을 나타내지 못하는 상황에서, 한약 처방 형태의 약물이 치매 치료의 대체 약물로써 발전할 가능성을 본 연구에서의 조사를 바탕으로 유추해볼 수 있다.
본 연구에는 몇가지 한계점이 존재한다. 먼저, 후속 연 구에서 조사의 범위를 확장해나가는 것을 염두에 두고 설 계한 본 연구에서는 정보 분석의 범위가 국내의 실험 연 구에 국한되었다. 이에 따라 분석의 대상이 되는 일차 문 헌의 수가 비교적 소규모이기 때문에, 치매 실험 연구에 서의 한약 처방 사용의 경향성에 대하여 넓은 범위의 정 보를 얻지 못하였다. 두 번째 한계점으로는 정보 분석 방 식에 있어서의 결점을 들 수 있다. 본 연구에서는 일차 문헌들에 사용된 시료와 정보에 대한 기계적인 빈도를 중 심으로 분석이 이루어졌기 때문에, 특정 개별 한약의 사 용 빈도까지는 확인하였으나 각각의 처방들에 사용된 약 물 조합의 경향성 등의 정보를 도출하지는 못하였다.
이상의 내용을 토대로 2000년부터 2013년까지 국내의 학위 실험 논문을 위주로 치매에 대한 한약의 사용 경향 을 분석한 결과 한약 처방으로는 육미지황탕이, 개별 한 약으로는 인삼, 석창포, 감초, 원지, 백복신이 비교적 다 빈도로 사용되고 있음을 확인하였다. 육미지황탕은 향후 치매 관련 한약 기반 신약의 바탕이 되는 처방으로써 향 후 지속적으로 작용 기전 및 임상적 효능을 검토해나갈 가치가 있을 것으로 사료된다.
참고문헌»»»
