Journal of Korean Society of Health-System Pharmacists

(1)

류마티스 관절염은 지속적인 활막의 염증으로 연 골과 골의 파괴가 발생하고 그 결과 관절의 손상과 영구적인 기능의 장애를 초래하는 전신적인 염증성 질환이다. 치료에는 환자교육, 물리치료, 직업치료 등도 중요하지만 관절염의 증상을 완화하고 관절의 파괴를 예방하여 관절의 기능을 유지하기 위해서는 약물치료가 매우 중요하다. 특히 근래에는 전통적인 항류마티스약제(disease modifying anti-rheu- matic drugs, DMARDs) 외에도 다양한 생물학적 제제들이 개발됨으로써 치료에 많은 진전이 있었으 며 관해를 목표로 하는 치료에 보다 근접할 수 있게 되어, 조기에 환자를 진단하여 치료를 시작하는 것 이 더욱 중요하게 되었다. 본 논문은 류마티스 관절 염의 진단에 대한 내용을 간단히 다루고, 전통적인 항류마티스약제와 생물학적 제제들을 중심으로 한 약물치료에 대해 초점을 두었다.

류마티스 관절염의 진단

류마티스 관절염의 진단은 2010년 개정된 미국 류 마티스 학회/유럽 류마티스 학회 [American col- lege of rheumatology(ACR)/European league

against rheumatism(EULAR)] 분류기준

¹⁾

을 사용 하고 있다. 하나 이상의 관절에서 임상적으로 분명한 활막염(관절 종창)을 보이면서, 전신홍반루푸스, 건 선 관절염 또는 통풍 등의 다른 질병으로 활막염을 설명할 수 없을 경우 다음의 분류기준을 적용해 볼 수 있다. A. 관절 침범, B. 혈청검사, C. 급성기 반응 물질, D. 증상의 지속기간 네 가지의 범주에서 매겨 진 최고점을 더하여 점수의 합이 6점 이상이면 류마 티스 관절염으로 분류가 가능하며, 6점 미만의 환자 의 경우에도 이러한 기준은 누적되어 적용되므로 시 간이 지난 후 다시 적용해 볼 수 있다(Table 1).

류마티스 관절염의 치료

류마티스 관절염 치료에 대한 2010년 유럽 류마티 스 학회의 권고안

²⁾

을 살펴보면 중요한 몇 가지 원칙 이 있다. 첫째는 류마티스 의사가 류마티스 관절염 환자를 주로 돌보는 전문가로 염증성 관절염이 있는 환자, 특히 류마티스 관절염이 의심되는 경우 최대 한 일찍 류마티스 의사에게 의뢰되어야 한다는 것이 다. 둘째로 류마티스 관절염 환자의 치료는 최적의 치료를 목표로 환자와 류마티스 의사가 의사결정을

류마티스 관절염의 진단과 치료의 최신지견

서울대학교 의과대학 내과학교실

특집

(2)

공유하여 이루어져야 한다. 셋째, 류마티스 관절염은 의료 비용이 높으면서도 치료가 잘 이루어질 경우 생 산성 증가 등의 기회비용이 크므로 치료하는 류마티 스 의사는 두 가지를 모두 고려해야 한다. 새로운 약 제, 특히 생물학적 제제의 경우 가격이 비싸지만 질 병의 단기/장기적인 간접비용을 줄일 수 있다는 사 실을 개개인의 치료 접근시 고려해야 한다.

항류마티스약제는 류마티스 관절염의 진단이 이루

어지는 대로 가능한 일찍 시작하는 것을 원칙으로 하 나 류마티스 관절염을 조기에 진단한다는 것은 쉽지 않다. 치료의 일차 목표는 임상적 관해가 되며 이를 이룰 수 없는 경우 낮은 질병 활성도가 목표가 된다.

여러 연구에서 엄격한 모니터와 함께 치료를 매 1~3 개월마다 조정하는 것이 임상적으로나 방사선학적, 기능적 결과가 좋다는 결과를 보여주었다. 따라서 치 료 목표는 첫 3~6개월 안에 도달하거나 거의 도달하 점수기준의 알고리즘: A-D 항목의 최고점들을 합산; ‘명백한 류마티스 관절염’으로 분류하기 해서는 6점 이상이 필요함

A. 관절 침범*

1개의 큰 관절 2-10개의 큰 관절

1-3개의 작은 관절 (큰 관절 침범과 상관없이) 4-10개의 작은 관절 (큰 관절 침범과 상관없이) 10개를 초과한 관절 (적어도 1개의 작은 관절을 포함)

B. 혈청검사(분류를 위하여 적어도 1개의 검사결과가 필요) 류마티스 인자 음성이면서 ACPA 음성

류마티스 인자 낮은 양성 또는 ACPA 낮은 양성 류마티스 인자 높은 양성 또는 ACPA 높은 양성**

C. 급성 반응기 물질(적어도 1개의 검사결과가 필요) 정상 CRP 그리고 정상 ESR

비정상 CRP 또는 비정상 ESR

D. 증상 지속기간 6주 미만 6주 이상

점수

0 1 2 3 5

0 2 3

0 1

Table 1. 2010 ACR/EULAR 류마티스 관절염 분류기준

¹⁾

* 이 기준은 새로 발견된 환자를 분류하기 위한 것으로 류마티스 관절염의 전형적인 골미란을 보이면서 2010년 기준에 합당한 과 거력이 있는 환자는 류마티스 관절염으로 분류되어야 한다. 오랜 기간 병을 앓은 환자는 현재 질병이 활성화 되지 않았더라도 후향 적으로 검토 가능한 자료를 토대로 류마티스 관절염으로 분류해야 한다.

** 높은 양성은 정상 상한치의 3배를 초과한 경우를 말한다.

(3)

는 것이 좋다. 목표에 도달할 때까지 환자를 추적 관 찰하면서 현재의 치료를 강화하거나 궁극적으로 변 경해야 한다. 그동안 복합요법이 단독요법보다 효과 적이라는 연구 결과들이 나왔으며 2008년 미국 류 마티스 학회의 권고안

³⁾

에서도 환자의 예후에 따른 항류마티스약제의 복합요법을 권고하고 있다.

독립적인 나쁜 예후인자로 생각되는 요소에는 a) 류 마티스 인자나 항CCP 항체와 같은 자가항체의 존재, 특히 고역가의 경우; b) 복합지수[Disease Activity Score (DAS), DAS28, Simplified Disease Activity Index와 Clinical Disease Activity Index], 종창관절 수, 급성기 반응 물질(CRP, ESR) 등으로 측정된 높은 질병 활성도; c) 골미란의 조기 발생 등이 있다. 전통적인 항류마티스약제로 치료 목 표를 이루지 못하였을 때 위에 언급한 나쁜 예후인자 가 없는 경우 3-6개월 동안 다른 2차적인 항류마티 스약제를 단독이나 복합요법으로 사용해 볼 수 있다.

이 경우에도 치료목표를 이루지 못하면 생물학적 제 제가 권고된다.

1. 비스테로이드성 항염제

(NSAIDs ; nonsteroidal anti-inflammatory drugs)

NSAIDs는 aspirin, fenoprofen, ibuprofen, naproxen, piroxicam, diclofenac, meloxicam 등 다수가 있으며 관절의 통증과 종창을 완화시켜 기 능을 향상시키기 위하여 사용된다. 그러나 NSAIDs 가 질병과정을 변화시키거나 관절파괴를 예방하지는 못한다. 약제 종류에 따른 효과의 차이는 크게 없으 며, 약제의 선택은 투여횟수와 작용시간, 가격이나 환자의 선호도에 따라 결정된다. 부작용으로는 소화 불량, 위장관 출혈 또는 궤양, 심근 경색 및 뇌경색, 신부전, 간독성, 피부발진 등이 있으며, 특히 고령의 환자나 이전에 소화성 궤양이나 위장관 출혈 등의 병 력이 있는 환자에서는 위장관 보호제(misoprostol, proton pump inhibitor 등)를 같이 투여하거나 선 택적 COX-2 억제제(celecoxib)를 사용하여야 한 다. 또한 심혈관계 질환의 위험이 높은 환자에서 NSAID 사용을 주의하여야 한다

⁴⁾

.

2. 스테로이드

스테로이드 치료는 관절 내 국소주사와 저용량 경 구 복용으로 나누어 볼 수 있다. 국소주사는 증상이 심한 한 개 또는 수개의 관절의 증상완화를 위하여 사용하며, 관절감염을 배제한 이후 사용하여야 한다.

프레드니솔론 하루 10mg 이하의 저용량 경구치료는 1) DMARDs의 치료효과를 기다릴 때까지 질병의 활 성도를 최소화하기 위하여, 2) 일시적으로 질병이 악 화되는 기간 동안의 질병 활성도를 감소시키기 위하 여, 3) 적절한 NSAIDs와 DMARDs 사용에도 불구 하고 활동적인 질환의 조절을 위하여 시행한다.

최근 연구들을 통하여 스테로이드가 염증의 완화뿐 아니라 관절의 파괴도 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그 렇지만 장기간의 스테로이드 사용에 따르는 부작용 을 고려할 때 가능한 한 최소한의 용량을 사용하고 골다공증을 예방하기 위한 대책을 병용하도록 하는 것이 일반적으로 추천되고 있는 치료 지침이다.

3. 전통적인 항류마티스약제(DMARDs)

류마티스 관절염으로 진단받은 경우 바로 항류마티 스약제 치료를 시작하여야 한다. 전통적인 항류마티 스약제로는 methotrexate (MTX), leflunomide, hydroxychloroquine (HCQ), sulfasalazine (SSZ), D-penicillamine (DP), 금(경구 또는 주 사), azathioprine (AZA), cyclosporin A (CSA) 등이 있다. 전통적인 항류마티스약제는 작용이 비교 적 서서히 나타나서 대개 1-6개월 후에 임상적인 반 응이 있으며 환자의 약 3분의 2에서 반응을 보인다.

또한 각각의 항류마티스약제는 특유의 독성을 지니 고 있어서 조심스러운 관찰을 요한다.

특정 환자에서 어떠한 항류마티스약제를 사용할지

를 결정하는 데에는 여러 가지 요소를 고려하여야 한

다. 항류마티스약제의 효과, 투여 횟수, 효과가 기대

될 때까지 걸리는 시간, 부작용의 빈도나 심각성, 약

물의 가격 및 부작용 감시를 위한 검사의 비용, 건강

보험 적용 가능 여부 등이 고려되어야 한다. 의사는

또한 환자 측의 요소, 즉 관절염의 심한 정도, 치료

에의 순응도, 동반질환, 임신이나 수유 계획 등도 고

(4)

려하여야 하여 치료 약제를 결정하게 된다.

초기의 전통적인 항류마티스약제로는 경증인 경우 HCQ이나 SSZ을 선택한다. 그러나 처음부터 관절염 이 심하거나 나쁜 예후가 예상되는 경우, 특히 방사 선 검사상 골미란이 있는 경우에는 금기가 없는 한 MTX를 단독 또는 병합 요법으로 사용하여야 한다.

만일 초기 전통적인 항류마티스약제 사용 후 수개월 이 지나도 관절염의 호전이 없으면 류마티스 전문의 의 자문을 구하는 것이 바람직하다.

4. 생물학적 제제(Biologic agents)

류마티스 관절염에서 중요한 역할을 하는 세포들은 활막세포, 대식세포, B 세포, T 세포 등이며, 염증을 촉진하는 대표적인 사이토카인은 TNFα , IL-1β , IL-6 등이다. 과거 류마티스 관절염의 치료는 주로 광범위한 면역조절 약제에 의한 비특이적인 치료에 의존하였으나 근래에는 이와 같이 질병의 병태생리 에 대한 많은 연구에 의하여 병인에 관여하는 중요한 세포 또는 염증매개 인자를 타겟으로 하는 치료제인 생물학적 제제들이 개발되어 왔고 최근 10년간 이러 한 약제들이 실제 임상에서 아주 효과적으로 사용되 고 있다. 생물학적 제제 중 가장 대표적인 약제가 TNFα억제제로서, 이 약물이 류마티스 관절염의 치 료에 도입됨으로써 치료의 목표가 단지 증상을 조절 하고 질병 진행을 늦추는 것에서 질병의 관해를 유도 하는 것으로 바뀌는 것과 같이 치료 개념의 획기적인 변화를 가져오게 되었다. 현재 국내에서는 TNFα억 제제로 etanercept, infliximab, adalimumab이 승인되어 있고, B 세포를 억제하는 rituximab도 류 마티스 관절염의 치료제로 승인되어 있다. 또한 2011년 T세포 활성화를 억제하는 abatacept가 국 내에서 승인되면서 약제 선택의 폭이 더욱 넓어졌다.

1) TNFα억제제

TNFα억제제로는 국내에서 사용중인 etaner- cept, infliximab, adalimumab 외에 미국 FDA 에서 최근 승인된 certolizumab pegol과 goli- mumab이 있다. Etanercept (Enbrel

^�

)은 수용성 p75 TNFα수용체와 IgG1 Fc의 융합 단백으로서

TNFα 와 결합하여 이의 작용을 길항하며 inflix- imab (Remicade

^�

)은 키메라의 쥐/인간 항TNFα 단클론성 항체 (chimeric mouse/human anti- TNFαmonoclonal antibody)로 TNFα 와 결합하 여 이의 작용을 억제한다. Adalimumab (Humira

^�

) 은 infliximab과 마찬가지로 TNFα 에 대한 단클론 성 항체이지만 모두 인간 단백질로 구성되어 있다는 차이가 있다.

이들 3가지 약제들은 많은 임상시험을 통하여 진 행된 류마티스 관절염과 질병 초기 모두에서 효과 적임이 밝혀졌으며 3가지 약제의 효과는 서로 비슷 한 것으로 보인다. 3가지 약제 모두 MTX와 병용투 여할 경우 효과가 더 증가하는 것으로 알려져 있다.

Etanercept의 경우 환자의 특성에 따라 단독투여 도 가능하나 infliximab의 경우 항-키메라 항체의 출현으로 인한 효과의 감소를 줄이기 위해 MTX의 병용투여가 반드시 요구되며 adalimumab의 경우 도 MTX의 병용투여가 권장된다. 특히 최근의 연구 들은 이들 TNFα억제제를 질병 발생 초기부터 사 용하는 것이 질병활성도의 조절뿐만 아니라 관절파 괴를 예방하기 위해 매우 중요하다는 결과들을 보 고하고 있다

⁵⁾

.

임상시험에서 나타난 TNFα억제제의 부작용들은 감염, 악성종양, 말이집탈락성 질환 (demyelinat- ing disease), 울혈성 심부전, 자가면역질환, 주사부 위의 발적 및 주입 반응 등이 있다. 가장 문제가 되는 부작용 중에 하나는 잠복결핵의 활성화이다. 따라서 TNFα억제제를 사용하고자 하는 모든 환자들은 흉 부 X선 검사와, 투베르쿨린 피부반응 검사 또는 interferon-gamma release assay (IGRA)로 잠 복결핵 존재 여부에 대한 평가를 받고 잠복결핵이 진 단되는 경우 이를 치료하면서 TNFα억제제를 사용 하도록 되어 있다

^6,7)

.

2) TNFα억제제 외의 다른 약제들

⁸⁾

IL-6 수용체에 대한 인간화 단클론성 항체인

tocilizumab (Actemra

^�

)은 IL-6수용체와 결합하

여 이의 생물학적 효과를 차단하는 역할을 하는데,

한달에 한번씩 정맥 주사로 투여한다. Tocilizumab

역시 3상 임상시험을 통해 MTX에 효과가 충분하지

(5)

않은 류마티스 관절염에서의 치료효과가 입증되었 다. 국내에서는 2011년 허가임상시험이 완료되었다.

B세포는 T세포를 활성화시키고 류마티스 인자나 항 CCP 항체와 같은 자가항체를 생산하며 각종 사 이토카인을 분비함으로써 질병의 활성화에 중요한 역할을 한다. B 세포를 제거함으로써 류마티스 관절 염의 치료제로 유용성이 입증된 약제로 이미 임파종 에서 널리 사용되고 있는 rituximab (Mabthera)이 있다. Rituximab은 CD20에 대한 단클론성 항체로 서 2주 간격으로 2차례 정맥 투여를 하며 통상 6개 월 이상의 간격으로 코스를 반복한다. MTX에 불응 하는 환자 및 TNFα억제제에 효과가 충분하지 않은 환자 모두에서 효과적인 것으로 나타났다. 또한 최근 에는 반복적인 투여로 효과가 지속됨이 보고되었다.

현재 국내에서는 TNFα억제제에 불응하는 류마티스 관절염 환자들에게 보험이 인정된다.

Abatacept는 인간 CTLA-4와 IgG1의 Fc 부위가 결합 된 형태로 T세포 활성화에 필요한 CD80/CD86:CD28 costimulatory pathway를 억제하는 약제이다. 최근의 연구결과 MTX 치료에 반응이 없었던 환자들이나 TNFα 억제제에 반응이 없던 환자들에서도 좋은 효과를 보여주 었다. Abatacept는 2011년 국내에서 시판이 시작되었으 며 TNFα억제제에 효과가 불충분한 환자에 대하여 보험 이 인정된다.

근래에 많은 연구들이 세포 내 신호전달과정에 집 중되고 있다. 병인에 중요한 역할을 하는 세포 내 신 호전달 과정에서 염증을 악화시키는 활성효소를 찾 고 이를 억제함으로써 치료효과를 얻고자 함이 목적 이다. 이들 활성효소 억제제의 큰 장점은 분자량이 작아서 경구제제로 만들 수 있다는 점이다. Janus kinase 3 (JAK3) 억제제인 tofacitinib과 spleen tyrosine kinase (SYK) 억제제인 fostamatinib 등이 임상시험 중에 있다.

결론

최근 미국 및 유럽의 류마티스 학회 (ACR, EULAR)에서의 치료 권고안

^2,3)

들을 살펴보면 초기에 MTX를 주축으로 하는 적극적인 항류마티스약제 치

료가 강조될 뿐만 아니라 3-6개월간의 전통적인 항 류마티스약제 치료에 반응이 불충분하거나 높은 류 마티스 인자, 항CCP 항체, 높은 질병 활성도, 조기 관절손상 등의 나쁜 예후 인자가 있을 때 TNFα억제 제와 같은 생물학적 제제들을 보다 빨리 사용하도록 권장하는 추세이다. 또한 당뇨병이나 고혈압처럼 류 마티스 관절염에서도 질병활성도 지표를 이용하여 치료목표인 임상적 관해 혹은 낮은 질병활성도를 달 성할 때까지 1-3개월에 한 번씩 환자를 평가하면서 약제를 조절하여 치료하도록 하고 있다. 따라서 류마 티스 관절염으로 진단된 환자가 전통적인 항류마티 스약제 치료에 최소 3-6개월 이내에 반응하지 않을 경우, 류마티스 전문의에게 빨리 의뢰하는 것이 치료 결과에 매우 중요하다.

본 논문은 보건복지부 보건의료 연구개발사업의 지 원에 의하여 이루어진 것임(A102065).

참고문헌

1) Daniel A., Tuhina N., Alan J.S. et al. : 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria. Arthritis & Rheumatism, 62(9), 2569-2581 (2010)

2) Smolen J.S., Landewe R., Breedveld F.C., et al. : EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modify- ing antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, 69, 964-975 (2010)

3) Saag K.G., Teng G.G., Patkar N.M., et al.

: American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbio- logic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Care & Research, 59, 762-84 (2008)

4) Jones R., Rubin G., Berenbaum F. et al. :

Gastrointestinal and cardiovascular risks

(6)

of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

Am J Med, 121, 464-474 (2008)

5) Smolen J.S., Aletaha D., Bijlsma J.W.J., et al. : Treating rheumatoid arthritis to target, recommendations of an interna- tional task force. Ann Rheum Dis, 69, 631-637 (2010)

6) Yun J.W., Lim S.Y., Suh G.Y. et al. : Diagnosis and treatment of latent tuber- culosis infection in arthritis patients treated with tumor necrosis factor antag- onists in Korea. J Korean Med Sci, 22, 779-83 (2007)